Месалазин

Mesalazine

Аналоги (дженерики, синоніми)

Діюча речовина

Фармакологічна група

З тієї ж фармакологічної групи

Рецепт

Фармакологічні властивості

Противовоспалительное.

Фармакодинаміка

Противовоспалительное средство с преимущественной локализацией действия в кишечнике. Месалазин (5-аминосалициловая кислота) ингибирует активность нейтрофильной липооксигеназы и синтез метаболитов арахидоновой кислоты (простагландинов и лейкотриенов), которые являются медиаторами воспаления. Тормозит миграцию, дегрануляцию, фагоцитоз нейтрофилов, а также секрецию иммуноглобулинов лимфоцитами. Месалазин обладает антиоксидантными свойствами, связываясь со свободными кислородными радикалами.

Фармакокінетика

Абсорбция

После перорального приема в форме с модифицированным высвобождением абсорбируется приблизительно 28% месалазина. После повторного перорального приема однократной дозы 400 мг натощак у здоровых добровольцев (n=146) средние значения Cmax, AUC8–48 и AUC0–last составляли (150±235) нг/мл, (640±521) и (909±777) нг·ч/мл соответственно. Медиана (диапазон) Tmax для месалазина после приема капсулы 400 мг, содержащей четыре таблетки по 100 мг, составляла приблизительно 10 (5,5–48) ч, что отражает характеристики замедленного высвобождения из этой лекарственной формы.

Еда с высоким содержанием жиров увеличивала системное воздействие месалазина (увеличение среднего геометрического Cmax на 32%; AUC8–48 на 46% и AUC0–last на 29%) и задерживала медианное значение Tmax примерно на 4 ч по сравнению с приемом натощак. Наблюдаемые различия в воздействии месалазина из-за сопутствующего приема пищи не считаются клинически значимыми при общей суточной дозе 2,4 г.

После ректального применения абсорбция месалазина вариабельна. У пациентов с язвенным колитом, получавших ректальные суппозитории по 500 мг месалазина, вводимые каждые 8 ч в течение 6 дней, средняя Cmax в плазме крови составляла 353 нг/мл (коэффициент вариации 55%) после начальной дозы и 361 нг/мл (коэффициент вариации 67%) в состоянии равновесия. Средняя Css составляла 89 нг/мл (коэффициент вариации 89%). Абсорбированный месалазин не накапливается в плазме. Месалазин, вводимый в ректально, до некоторой степени распределяется в тканях прямой кишки.

Метаболизм

Абсорбированный месалазин быстро ацетилируется в стенке слизистой оболочки кишечника и печенью до N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты.

У пациентов с язвенным колитом, получавших ректально месалазин в дозе 500 мг каждые 8 ч в течение 6 дней, Cmax N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты составляла от 467 до 1399 нг/мл после начальной дозы и от 193 до 1304 нг/мл в равновесном состоянии.

Экскреция

Абсорбированный месалазин выводится в основном почками в виде N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты. Неабсорбированный месалазин выводится с калом.

После в/в введения T1/2 месалазина составляет приблизительно 40 мин, после перорального приема средние конечные значения T1/2 для месалазина обычно составляют около 25 ч, но варьируют в пределах от 1,5 до 296 ч. Существует большая меж- и интраиндивидуальная вариабельность концентрации месалазина и N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты в плазме крови и конечного T1/2 после его применения.

У пациентов с язвенным проктитом, получавших месалазин в дозе 500 мг в виде ректальных суппозиториев каждые 8 ч в течение 6 дней, средний T1/2 составил 5 ч (коэффициент вариации 73%) для месалазина и 5 ч (коэффициент вариации 63%) для его активного метаболита после начальной дозы. В состоянии равновесия средний T1/2 составлял для обоих соединений 7 ч (коэффициент вариации 102 и 82% соответственно).

Особые группы пациентов

Дети. В фармакокинетическом исследовании по подбору доз, оценивающем дозы месалазина 30, 60 и 90 мг/кг/сут, при применении месалазина в форме с модифицированным высвобождением 2 раза в день в течение 4 нед, средние значения Cavg (средняя концентрация) у детей с язвенным колитом варьировали в диапазоне примерно от 400 до 2100 нг/мл с учетом данных для всех уровней доз.

В исследовании по оценке применения месалазина у детей с язвенным колитом (исследование 3) средние концентрации в плазме (выборочное взятие образцов) составляли от 820 до 988 нг/мл при низких дозах (т.е. 1,2; 2 или 2,4 г/сут в зависимости от массы тела в пределах 17–<33 кг, 33–<54 кг и 54–90 кг соответственно).

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Месалазин не проявлял канцерогенности при дозах до 480 мг/кг/сут у крыс и 2000 мг/кг/сут у мышей, которые примерно в 2,9 и 6,1 раза выше максимальной рекомендуемой поддерживающей дозы 1,6 г/сут или 26,7 мг/кг/сут, исходя из массы тела 60 кг, соответственно, в пересчете на площадь поверхности тела.

Месалазин показал отрицательные результаты на мутагенность в тестах Эймса, на сестринские хроматидные обмены и хромосомные аберрации в клетках яичников китайского хомячка in vitro и микроядерном тесте в полихроматических эритроцитах костного мозга мышей.

Месалазин в пероральных дозах до 480 мг/кг/сут (примерно 1,9 МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела) не влиял на фертильность или репродуктивную способность самцов и самок крыс.

Клинические исследования перорального применения месалазина

Безопасность и эффективность применения месалазина в пероральной форме с модифицированным высвобождением были установлены на основании адекватных и хорошо контролируемых исследований. Ниже приводится описание результатов этих исследований при лечении взрослых и детей от 5 до 17 лет с активным язвенным колитом легкой и умеренной степени и для поддержания ремиссии язвенного колита у взрослых.

Лечение активного язвенного колита легкой и средней степени

Взрослые. Два плацебо-контролируемых исследования (исследования 1 и 2) продемонстрировали эффективность применения месалазина у пациентов с активным язвенным колитом легкой и средней степени. В одном рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 6 нед 158 пациентов (исследование 1) получали месалазин в дозах 1,6 г/сут (800 мг 2 раза в день, n=53) и 2,4 г/сут (800 мг 3 раза в день, n=53) в сравнении с плацебо (n=52). Шкала определения эффективности лечения включала оценку частоты стула, наличие ректального кровотечения, результаты сигмоидоскопии, функциональную оценку пациента и глобальную оценку врача. При дозировке 2,4 г/сут 21 из 43 (49%) пациентов показали улучшение при сигмоидоскопическом осмотре кишечника по сравнению с 12 из 44 (27%) пациентов, принимавших плацебо (p=0,048). Кроме того, значительно больше пациентов, получавших месалазин в дозе 2,4 г/сут, показали улучшение в отношении ректального кровотечения и частоты стула. Режим дозирования 1,6 г/сут не был рекомендован, потому что он не показал убедительных доказательств эффективности.

Во втором рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 6 нед с участием 87 пациентов (исследование 2) пациенты получали месалазин в дозе по 1,6 г/сут (400 мг 4 раза в день, n=11) и 4,8 г/сут (1,2 г 4 раза в день, n=38) в сравнении с плацебо 4 раза день (n=38). Применение месалазина в дозе 4,8 г/сут в течение 6 нед привело к улучшению при сигмоидоскопическом осмотре кишечника у 28 из 38 (74%) пациентов по сравнению с 10 из 38 (26%) пациентов, получавших плацебо (p<0,001). Кроме того, улучшение общих симптомов наблюдалось у большего числа пациентов в группе получавших месалазина в дозе 4,8 г/сут, чем в группе плацебо. Режим дозировки 4,8 г в день не рекомендуется, потому что эта дозировка не продемонстрировала большей эффективности по сравнению с 2,4 г в день.

Дети. Безопасность и эффективность применения месалазина у педиатрических пациентов от 5 до 17 лет для лечения активного язвенного колита легкой и средней степени тяжести подтверждены данными адекватных и хорошо контролируемых исследований у взрослых и одного исследования с участием детей.

Рандомизированное двойное слепое 6-недельное исследование с двумя уровнями режима дозирования месалазина в форме с модифицированным высвобождением (исследование 3) было проведено с участием 82 детей от 5 до 17 лет с активным язвенным колитом легкой или умеренной степени, определенным по индексу активности детского язвенного колита (PUCAI) в баллах от 10 до 55 и по шкале Мейо (TM-Mayo) (от 1 до 3). PUCAI включает оценку боли в животе, ректального кровотечения, консистенции стула, количества стула за 24 ч, наличие ночного опорожнения кишечника и имеет максимальный общий балл 85. Каждая подшкала оценивается от 0 до 10, за исключением ректального кровотечения, которое оценивается в баллах от 0 до 30, и количества стула за 24 ч, которое оценивается в баллах от 0 до 15.

Все пациенты были разделены по массе тела (17–<33, 33–<54 и 54–90 кг) и рандомизированы для приема низких (1,2; 2 и 2,4 г/сут для соответствующих весовых категорий) или высоких (2; 3,6 и 4,8 г/сут) доз. Дозы вводили каждые 12 ч.

Доля пациентов с положительным результатом по данным модифицированной шкалы Мейо (TM-Mayo) (на основе оценки частоты стула и ректальных кровотечений) и по данным PUCAI измерялась через 6 нед лечения. Ответ по шкале TM-Mayo определялся как частичный (улучшение в баллах по сравнению с исходным уровнем частоты стула или ректального кровотечения без ухудшения в другом) или полный (индекс частоты стула и ректального кровотечения равен 0). Ответ по PUCAI определялся как частичный (снижение на ≥20 баллов от исходного уровня к 6-й нед с оценкой на 6-й нед ≥10) или полный (индекс менее 10 на 6-й нед).

В группах с низкими и высокими дозами было по 41 пациенту, завершили исследование по 36 пациентов в каждой группе. Пациенты исключались из исследования, если лечение не давало положительного результата, или из-за побочной реакции или недостаточной эффективности.

На 6-й нед 73% пациентов в группе с низкими дозами и 70% пациентов в группе с высокими дозами добились успеха в лечении при оценке по TM-Mayo; 34% пациентов в первой и 43% пациентов во второй группе достигли полного ответа. На 6-й нед у 56% пациентов в группе с низкими дозами и 55% пациентов в группе с высокими дозами наблюдался успех в лечении при оценке по PUCAI; 46% пациентов в первой и 43% пациентов во второй группе достигли полного ответа.

Режим высоких доз не был рекомендован, потому что он не показал большей эффективности, чем режим низких доз.

Поддержание ремиссии язвенного колита

Взрослые. В рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 6 мес с участием 264 человек (исследование 4) пациенты получали месалазин в дозе по 0,8 г/сут (400 мг 2 раза в день, n=90) и 1,6 г/сут (400 мг 4 раза в день, n=87) в сравнении с плацебо 4 раза в сутки (n=87). Доля пациентов, получавших 0,8 г/сут, с эндоскопически подтвержденной ремиссией не была статистически значимой по сравнению с плацебо и режим дозирования 0,8 г/сут не рекомендуется. Число пациентов, получавших месалазин в дозе 1,6 г/сут, у которых наблюдалась эндоскопически подтвержденная ремиссия язвенного колита, составило 61 из 87 (70%) по сравнению с 42 из 87 (48%) в группе плацебо (p=0,005).

Объединенный анализ эффективности четырех исследований по поддерживающему лечению сравнивал применение месалазина в разделенных дозах от 0,8 до 2,8 г/сут от 2 до 4 раз в день, с применением сульфасалазина в дозах от 2 до 4 г/сут. Успех лечения отмечен у 59 из 98 (59%) пациентов, получавших месалазин, и у 70 из 102 (69%) пациентов, принимавших сульфасалазин; различие было незначительным.

Клинические исследования ректального применения месалазина

Два двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследования ректального применения месалазина были проведены в Северной Америке с участием взрослых пациентов с активным язвенным проктитом легкой и средней степени тяжести. В исследовании 1 месалазин в форме суппозиториев с дозой 500 мг вводили ректально 3 раза в день, а в исследовании 2 — 2 раза в день. В обоих исследованиях средняя протяженность поражения (верхняя граница) составляла примерно 10 см, и примерно у 80% пациентов ранее наблюдались несколько эпизодов проктита. Всего было обследовано 173 пациента (исследование 1, n=79; исследование 2, n=94), из которых 89 пациентов получали месалазин, а 84 — плацебо. Средний возраст пациентов составлял 39 лет (от 17 до 73 лет), 60% составляли женщины и 97% были представителями европеоидной расы.

Первичными показателями эффективности в обоих исследованиях были индекс активности заболевания (DAI) и гистологические оценки в обоих исследованиях. DAI представляет собой совокупную оценку ректального кровотечения, частоты стула, внешнего вида слизистой оболочки при эндоскопии и общую оценку заболевания врачом. Пациенты были обследованы клинически и с применением сигмоидоскопии через 3 и 6 нед лечения.

Суппозитории месалазина статистически (p<0,01) превосходили плацебо в обоих исследованиях в отношении улучшения таких показателей, как частота стула, ректальное кровотечение, внешний вид слизистой оболочки, тяжесть заболевания и общая активность заболевания через 3 и 6 нед лечения. Эффективность применения суппозиториев была статистически значимой независимо от пола, степени тяжести проктита, продолжительности текущего эпизода или заболевания.

В дополнительном многоцентровом открытом рандомизированном исследовании с параллельными группами с участием 99 пациентов с диагнозом язвенный проктит легкой и средней степени тяжести сравнивали применение суппозиториев месалазина 1000 мг, вводимых 1 раз в день перед сном (n=35), и 500 мг, вводимых 2 раза в день, утром и перед сном (n=46), в течение 6 нед.

Первичные критерии эффективности включали оценку по DAI и гистологические оценки. Пациенты были обследованы клинически и с применением сигмоидоскопии через 3 и 6 нед лечения. Эффективность применения через 6 нед не различалась между группами лечения. В обоих исследованиях месалазин показал эффективность при лечении язвенного проктита и его применение привело к значительному снижению DAI через 6 нед: в группе месалазина 500 мг 2 раза в день среднее значение DAI снизилось с 6,6 до 1,6, а в группе получавших месалазин в дозе 1000 мг перед сном — с 6,2 до 1,3, что представляет собой снижение более чем на 75% в обеих группах. После 6 нед лечения показатель DAI менее 3 был достигнут у 78% пациентов в группе получавших месалазин 500 мг 2 раза в день и у 86% пациентов в группе получавших 1000 мг 1 раз в день перед сном.

Спосіб застосування

Показання

Язвенный колит, болезнь Крона (профилактика и лечение обострений).

Протипоказання

Гиперчувствительность (при применении клизм, в т.ч. к метил- и пропилпарабену), язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, геморрагический диатез, тяжелая почечная/печеночная недостаточность, период лактации, последние 2-4 нед беременности, детский возраст (до 2 лет).

Особливі вказівки

До начала лечения, а затем ежемесячно в течение первых 3 месяцев лечения следует проводить контроль картины периферической крови, функции печени, а также определение концентрации мочевины и креатинина в крови. У больных, являющихся "медленными ацетиляторами", повышен риск развития побочных эффектов.

Органическая или функциональная обструкция верхних отделов ЖКТ может способствовать замедлению действия месалазина при приеме внутрь.

Побічні ефекти

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, изжога, диарея, снижение аппетита, боль в животе, повышение активности "печеночных" трансаминаз, гепатит, панкреатит.
Со стороны ССС: сердцебиение, тахикардия, повышение или понижение АД, боли за грудиной, одышка.
Со стороны нервной системы: головная боль, шум в ушах, головокружение, полиневропатия, тремор, депрессия.
Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, гематурия, олигурия, анурия, кристаллурия, нефротический синдром.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, дерматоз, бронхоспазм. Со стороны органов кроветворения: анемия (гемолитическая, мегалобластная, апластическая), лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гипопротромбинемия. Прочие: слабость, паротит, фотосенсибилизация, волчаночноподобный синдром, олигоспермия, алопеция, уменьшение продукции слезной жидкости.

Передозування

Лечение: не существует специфического антидота при передозировке месалазина, и при подозрении на острую тяжелую токсичность лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Оно может включать предотвращение дальнейшего всасывания в ЖКТ, коррекцию нарушений электролитного равновесия и поддержание адекватной почечной функции.

Лікарняна взаємодія

При одновременном применении месалазина с азатиоприном, меркаптопурином повышается токсичность азатиоприна и меркаптопурина; с варфарином - описан случай уменьшения эффективности варфарина.

Лікарська форма

Таблетки кишечнорастворимые, покрытые оболочкой 250 мг и 500 мг.
По 10, 25, 30 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной, либо пленки поливинилхлоридной/поливинилиденхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

Суппозитории ректальные 500 мг; 1000 мг
По 7 суппозиториев в контурной ячейковой упаковке из ПВХ/ПЭ пленки.
По 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку.