Mesalazin
Mesalazine
АТХ код:
Аналоги (jeneriklar, sinonimlar)
Salofalk, Pentasa, Mesakol, Mezavant, Kansalazin
Ta'sir etuvchi modda
Farmakologik guruh
Shu farmakologik guruhga mansub
Lotin tilidagi retsept
Rp.: Mesalazini 0,5
D.t.d. №10 in tab.
S.: Ovqatdan keyin kuniga 3 marta 1 tabletka ichish, ko'p miqdorda suv bilan ichish.
Rp.: "Mesalazin" 0,5
D.t.d. №14 in supp.
S.: 1 suppozitoriy 500 mg kuniga 3 marta, rektal
D.t.d. №10 in tab.
S.: Ovqatdan keyin kuniga 3 marta 1 tabletka ichish, ko'p miqdorda suv bilan ichish.
Rp.: "Mesalazin" 0,5
D.t.d. №14 in supp.
S.: 1 suppozitoriy 500 mg kuniga 3 marta, rektal
Farmakologik xossalar
Yallig'lanishga qarshi.
Farmakodinamika
Ichakda asosan lokalizatsiyalangan yallig'lanishga qarshi vosita. Mesalazin (5-aminosalisil kislotasi) neyrofil lipoooksigenaza faoliyatini va araxidon kislotasi metabolitlari (prostaglandinlar va leyotrienlar) sintezini ingibitsiya qiladi, ular yallig'lanish mediatorlari hisoblanadi. Neytrofillarning migratsiyasi, deganulyatsiyasi, fagotsitozini va limfotsitlar tomonidan immunoglobulinlar sekretsiyasini to'xtatadi. Mesalazin antioksidant xususiyatlarga ega, erkin kislorod radikallari bilan bog'lanadi.
Farmakokinetika
Absorbsiya
Modifikatsiyalangan chiqarilish shaklida peroral qabul qilingandan so'ng mesalazinning taxminan 28% so'riladi. Sog'lom ko'ngillilarda (n=146) 400 mg bir martalik doza och qoringa qayta peroral qabul qilingandan so'ng o'rtacha Cmax, AUC8–48 va AUC0–last qiymatlari mos ravishda (150±235) ng/ml, (640±521) va (909±777) ng·soat/ml ni tashkil etdi. 400 mg kapsulani qabul qilgandan so'ng mesalazinning Tmax medianasi (oralig'i) taxminan 10 (5,5–48) soatni tashkil etdi, bu dori shaklidan sekin chiqarilish xususiyatlarini aks ettiradi.
Yog'li ovqatlar mesalazinning tizimli ta'sirini oshirdi (o'rtacha geometrik Cmax 32% ga oshdi; AUC8–48 46% ga va AUC0–last 29% ga oshdi) va Tmax medianasini och qoringa qabul qilishga nisbatan taxminan 4 soatga kechiktirdi. Ovqat bilan birga qabul qilinganda mesalazinning ta'siridagi farqlar umumiy sutkalik doza 2,4 g bo'lganida klinik ahamiyatga ega emas deb hisoblanadi.
Rektal qo'llashdan so'ng mesalazinning so'rilishi o'zgaruvchan. Yallig'lanishli kolit bilan og'rigan bemorlarda, 500 mg mesalazin rektal suppozitoriylarini har 8 soatda 6 kun davomida qabul qilganlarida, plazmadagi o'rtacha Cmax dastlabki dozadan so'ng 353 ng/ml (o'zgaruvchanlik koeffitsienti 55%) va muvozanat holatida 361 ng/ml (o'zgaruvchanlik koeffitsienti 67%) ni tashkil etdi. O'rtacha Css 89 ng/ml (o'zgaruvchanlik koeffitsienti 89%) ni tashkil etdi. So'rilgan mesalazin plazmada to'planmaydi. Rektal qo'llangan mesalazin to'g'ri ichak to'qimalarida ma'lum darajada taqsimlanadi.
Metabolizm
So'rilgan mesalazin ichak shilliq qavati devorida va jigarda tezda N-atsetil-5-aminosalisil kislotasiga atsetillanadi.
Yallig'lanishli kolit bilan og'rigan bemorlarda, 500 mg mesalazin rektal dozasini har 8 soatda 6 kun davomida qabul qilganlarida, N-atsetil-5-aminosalisil kislotasining Cmax dastlabki dozadan so'ng 467 dan 1399 ng/ml gacha va muvozanat holatida 193 dan 1304 ng/ml gacha bo'lgan.
Ekskretsiya
So'rilgan mesalazin asosan N-atsetil-5-aminosalisil kislotasi shaklida buyraklar orqali chiqariladi. So'rilmagan mesalazin najas bilan chiqariladi.
Vena ichiga yuborilgandan so'ng mesalazinning T1/2 taxminan 40 minutni tashkil etadi, peroral qabul qilingandan so'ng mesalazinning o'rtacha yakuniy T1/2 odatda taxminan 25 soatni tashkil etadi, lekin 1,5 dan 296 soatgacha o'zgaradi. Mesalazin va N-atsetil-5-aminosalisil kislotasining plazmadagi konsentratsiyasi va yakuniy T1/2 qo'llashdan so'ng katta o'zgaruvchanlikka ega.
Yallig'lanishli proktit bilan og'rigan bemorlarda, 500 mg mesalazin rektal suppozitoriylarini har 8 soatda 6 kun davomida qabul qilganlarida, mesalazin uchun o'rtacha T1/2 5 soatni (o'zgaruvchanlik koeffitsienti 73%) va uning faol metaboliti uchun 5 soatni (o'zgaruvchanlik koeffitsienti 63%) tashkil etdi. Muvozanat holatida ikkala birikma uchun o'rtacha T1/2 7 soatni (o'zgaruvchanlik koeffitsienti mos ravishda 102 va 82%) tashkil etdi.
Maxsus bemor guruhlari
Bolalar. Dozani tanlash bo'yicha farmakokinetik tadqiqotda, mesalazin 30, 60 va 90 mg/kg/sut dozalari baholanganida, modifikatsiyalangan chiqarilish shaklida mesalazin 2 marta kuniga 4 hafta davomida qo'llanganda, yallig'lanishli kolit bilan og'rigan bolalarda o'rtacha Cavg (o'rtacha konsentratsiya) qiymatlari barcha doza darajalari uchun taxminan 400 dan 2100 ng/ml gacha o'zgarib turdi.
Yallig'lanishli kolit bilan og'rigan bolalarda mesalazin qo'llanishini baholash bo'yicha tadqiqotda (tadqiqot 3) plazmadagi o'rtacha konsentratsiyalar (namuna olish) past dozalarda (ya'ni, 1,2; 2 yoki 2,4 g/sut tana vazniga qarab 17–<33 kg, 33–<54 kg va 54–90 kg mos ravishda) 820 dan 988 ng/ml gacha bo'lgan.
Kantsirogenlik, mutagenlik, fertilitetga ta'siri
Mesalazin kalamushlarda 480 mg/kg/sut va sichqonlarda 2000 mg/kg/sut dozalarda kantsirogenlik ko'rsatmagan, bu tana yuzasi maydoniga nisbatan 60 kg tana vazniga asoslangan maksimal tavsiya etilgan 1,6 g/sut yoki 26,7 mg/kg/sut dozasidan mos ravishda 2,9 va 6,1 marta yuqori.
Mesalazin Ames testi, xitoy xomaki tuxumdon hujayralarida in vitro singan xromatidlar almashinuvi va xromosoma aberratsiyalari va sichqonlarning suyak iligi polixromatik eritrotsitlarida mikronukleus testida mutagenlik bo'yicha salbiy natijalar ko'rsatdi.
Mesalazin peroral dozalarda 480 mg/kg/sut (tana yuzasi maydoniga nisbatan taxminan 1,9 MRDCh) kalamush erkaklari va urg'ochilarining fertiliteti yoki reproduktiv qobiliyatiga ta'sir qilmagan.
Mesalazinni peroral qo'llash bo'yicha klinik tadqiqotlar
Mesalazinni modifikatsiyalangan chiqarilish shaklida peroral qo'llashning xavfsizligi va samaradorligi yetarli va yaxshi nazorat qilingan tadqiqotlar asosida tasdiqlangan. Quyida yallig'lanishli kolitning yengil va o'rtacha darajadagi faol holatini davolash va kattalarda yallig'lanishli kolit remissiyasini saqlash bo'yicha kattalar va 5 dan 17 yoshgacha bo'lgan bolalar uchun ushbu tadqiqotlar natijalari keltirilgan.
Yallig'lanishli kolitning yengil va o'rtacha darajadagi faol holatini davolash
Kattalar. Ikki plasebo-nazoratli tadqiqotlar (tadqiqotlar 1 va 2) yallig'lanishli kolitning yengil va o'rtacha darajadagi faol holatida mesalazin qo'llanishining samaradorligini ko'rsatdi. 6 haftalik randomizatsiyalangan ikki tomonlama ko'r-ko'rona ko'p markazli plasebo-nazoratli klinik tadqiqotda 158 bemor (tadqiqot 1) mesalazin 1,6 g/sut (800 mg 2 marta kuniga, n=53) va 2,4 g/sut (800 mg 3 marta kuniga, n=53) dozalarda plasebo bilan solishtirildi (n=52). Davolash samaradorligini aniqlash uchun shkala ichakning sigmoidoskopik ko'rinishi, rektal qon ketishi, bemorning funktsional baholash va shifokorning umumiy baholashini o'z ichiga olgan. 2,4 g/sut dozasida 43 bemordan 21 tasi (49%) ichakning sigmoidoskopik ko'rinishida yaxshilanish ko'rsatdi, plasebo qabul qilgan 44 bemordan 12 tasi (27%) bilan solishtirganda (p=0,048). Bundan tashqari, 2,4 g/sut mesalazin qabul qilgan bemorlarning sezilarli darajada ko'proq qismi rektal qon ketishi va ichak harakatlarining chastotasi bo'yicha yaxshilanish ko'rsatdi. 1,6 g/sut dozalash rejimi tavsiya etilmadi, chunki u samaradorlikning ishonchli dalillarini ko'rsatmadi.
Ikkinchi randomizatsiyalangan ikki tomonlama ko'r-ko'rona plasebo-nazoratli klinik tadqiqotda 6 haftalik davomida 87 bemor (tadqiqot 2) mesalazin 1,6 g/sut (400 mg 4 marta kuniga, n=11) va 4,8 g/sut (1,2 g 4 marta kuniga, n=38) dozalarda plasebo bilan solishtirildi (n=38). 6 haftalik 4,8 g/sut mesalazin qo'llanishi 38 bemordan 28 tasida (74%) ichakning sigmoidoskopik ko'rinishida yaxshilanishga olib keldi, plasebo qabul qilgan 38 bemordan 10 tasi (26%) bilan solishtirganda (p<0,001). Bundan tashqari, umumiy simptomlar yaxshilanishi 4,8 g/sut mesalazin qabul qilgan bemorlar guruhida plasebo guruhiga qaraganda ko'proq kuzatildi. 4,8 g kunlik dozalash rejimi tavsiya etilmaydi, chunki bu doza 2,4 g kunlik doza bilan solishtirganda katta samaradorlik ko'rsatmagan.
Bolalar. 5 dan 17 yoshgacha bo'lgan pediatrik bemorlarda yallig'lanishli kolitning yengil va o'rtacha darajadagi faol holatini davolash uchun mesalazin qo'llanishining xavfsizligi va samaradorligi kattalarda yetarli va yaxshi nazorat qilingan tadqiqotlar va bolalar ishtirokidagi bir tadqiqot ma'lumotlari bilan tasdiqlangan.
Modifikatsiyalangan chiqarilish shaklida mesalazin dozalash rejimining ikki darajasi bilan 6 haftalik randomizatsiyalangan ikki tomonlama ko'r-ko'rona tadqiqot (tadqiqot 3) 5 dan 17 yoshgacha bo'lgan yallig'lanishli kolitning yengil yoki o'rtacha darajasiga ega 82 bola ishtirokida o'tkazildi, bu bolalar yallig'lanishli kolitning bolalar faoliyat indeksi (PUCAI) bo'yicha 10 dan 55 gacha va Mayo shkalasi (TM-Mayo) bo'yicha (1 dan 3 gacha) baholangan. PUCAI qorin og'rig'i, rektal qon ketishi, najas konsistensiyasi, 24 soat ichida najas soni, tungi ichak bo'shatilishi mavjudligini baholaydi va maksimal umumiy ball 85 ni tashkil etadi. Har bir subshkala 0 dan 10 gacha baholanadi, rektal qon ketishi bundan mustasno, u 0 dan 30 gacha baholanadi va 24 soat ichida najas soni 0 dan 15 gacha baholanadi.
Barcha bemorlar tana vazniga qarab (17–<33, 33–<54 va 54–90 kg) past (1,2; 2 va 2,4 g/sut mos ravishda) yoki yuqori (2; 3,6 va 4,8 g/sut) dozalarga randomizatsiya qilindi. Dozalar har 12 soatda qo'llanildi.
TM-Mayo shkalasi (TM-Mayo) bo'yicha va PUCAI bo'yicha ijobiy natijaga ega bemorlar ulushi 6 haftalik davolashdan so'ng o'lchandi. TM-Mayo shkalasi bo'yicha javob qisman (najas soni yoki rektal qon ketishi bo'yicha boshlang'ich darajaga nisbatan yaxshilanish, boshqa ko'rsatkichda yomonlashishsiz) yoki to'liq (najas soni va rektal qon ketishi indeksi 0 ga teng) deb belgilandi. PUCAI bo'yicha javob qisman (boshlang'ich darajadan 6-haftaga ≥20 ball pasayish va 6-haftada ≥10 baholash) yoki to'liq (6-haftada indeks 10 dan kam) deb belgilandi.
Past va yuqori doza guruhlarida 41 tadan bemor bo'lib, har bir guruhda 36 tadan bemor tadqiqotni yakunladi. Agar davolash ijobiy natija bermasa yoki nojo'ya reaktsiya yoki samaradorlik yetishmasligi sababli bemorlar tadqiqotdan chiqarildi.
6-haftada past doza guruhidagi bemorlarning 73% va yuqori doza guruhidagi bemorlarning 70% TM-Mayo bo'yicha davolashda muvaffaqiyatga erishdi; birinchi guruhdagi bemorlarning 34% va ikkinchi guruhdagi bemorlarning 43% to'liq javobga erishdi. 6-haftada past doza guruhidagi bemorlarning 56% va yuqori doza guruhidagi bemorlarning 55% PUCAI bo'yicha davolashda muvaffaqiyatga erishdi; birinchi guruhdagi bemorlarning 46% va ikkinchi guruhdagi bemorlarning 43% to'liq javobga erishdi.
Yuqori doza rejimi tavsiya etilmadi, chunki u past doza rejimidan ko'proq samaradorlik ko'rsatmagan.
Yallig'lanishli kolit remissiyasini saqlash
Kattalar. 6 oylik randomizatsiyalangan ikki tomonlama ko'r-ko'rona ko'p markazli plasebo-nazoratli klinik tadqiqotda 264 kishi ishtirok etdi (tadqiqot 4), bemorlar mesalazin 0,8 g/sut (400 mg 2 marta kuniga, n=90) va 1,6 g/sut (400 mg 4 marta kuniga, n=87) dozalarda plasebo bilan solishtirildi (n=87). 0,8 g/sut qabul qilgan bemorlar ulushi endoskopik tasdiqlangan remissiya bilan plasebo bilan solishtirganda statistik jihatdan ahamiyatli emas edi va 0,8 g/sut dozalash rejimi tavsiya etilmaydi. 1,6 g/sut mesalazin qabul qilgan bemorlar orasida yallig'lanishli kolitning endoskopik tasdiqlangan remissiyasi kuzatilgan bemorlar soni 87 dan 61 (70%) ni tashkil etdi, plasebo guruhida esa 87 dan 42 (48%) (p=0,005).
To'rt tadqiqotning samaradorligini birlashtirilgan tahlili mesalazin qo'llanishini 0,8 dan 2,8 g/sut gacha bo'lgan bo'linma dozalarda 2 dan 4 marta kuniga, sulfasalazin qo'llanishi bilan 2 dan 4 g/sut gacha solishtirdi. Mesalazin qabul qilgan bemorlarning 59 dan 98 (59%) va sulfasalazin qabul qilgan bemorlarning 70 dan 102 (69%) davolashda muvaffaqiyatga erishgan; farq ahamiyatli emas edi.
Mesalazinni rektal qo'llash bo'yicha klinik tadqiqotlar
Mesalazinni rektal qo'llash bo'yicha ikkita ikki tomonlama ko'r-ko'rona plasebo-nazoratli ko'p markazli tadqiqot Shimoliy Amerikada yallig'lanishli proktitning yengil va o'rtacha darajasiga ega kattalar bemorlarda o'tkazildi. Tadqiqot 1 da mesalazin 500 mg dozasida rektal suppozitoriylar kuniga 3 marta qo'llanildi, tadqiqot 2 da esa kuniga 2 marta. Ikkala tadqiqotda ham o'rtacha zararlanish uzunligi (yuqori chegarasi) taxminan 10 sm ni tashkil etdi va bemorlarning taxminan 80% da avval bir necha marta proktit epizodlari kuzatilgan. Jami 173 bemor tekshirildi (tadqiqot 1, n=79; tadqiqot 2, n=94), ulardan 89 bemor mesalazin qabul qildi va 84 bemor plasebo qabul qildi. Bemorlarning o'rtacha yoshi 39 yoshni tashkil etdi (17 dan 73 yoshgacha), 60% ayollar va 97% oq tanli edi.
Ikkala tadqiqotda ham samaradorlikning asosiy ko'rsatkichlari kasallik faoliyati indeksi (DAI) va gistologik baholash edi. DAI rektal qon ketishi, najas soni, endoskopiya paytida shilliq qavat ko'rinishi va shifokorning kasallikning umumiy baholashini o'z ichiga olgan umumiy baholashdir. Bemorlar 3 va 6 haftalik davolashdan so'ng klinik va sigmoidoskopiya bilan tekshirildi.
Mesalazin suppozitoriylari har ikkala tadqiqotda ham najas soni, rektal qon ketishi, shilliq qavat ko'rinishi, kasallik og'irligi va kasallikning umumiy faoliyati bo'yicha yaxshilanishda plasebodan statistik jihatdan (p<0,01) ustun edi. Suppozitoriylarni qo'llash samaradorligi jins, proktit og'irligi, joriy epizod davomiyligi yoki kasallikdan qat'i nazar statistik jihatdan ahamiyatli edi.
Yallig'lanishli proktitning yengil va o'rtacha darajasiga ega 99 bemor ishtirokidagi qo'shimcha ko'p markazli ochiq randomizatsiyalangan parallel guruhli tadqiqotda mesalazin 1000 mg suppozitoriylari, kuniga 1 marta yotishdan oldin (n=35) va 500 mg, kuniga 2 marta, ertalab va yotishdan oldin (n=46), 6 hafta davomida qo'llanishi solishtirildi.
Samaradorlikning asosiy mezonlari DAI bo'yicha baholash va gistologik baholash edi. Bemorlar 3 va 6 haftalik davolashdan so'ng klinik va sigmoidoskopiya bilan tekshirildi. 6 haftalik qo'llanish samaradorligi davolash guruhlari o'rtasida farq qilmadi. Ikkala tadqiqotda ham mesalazin yallig'lanishli proktitni davolashda samaradorlik ko'rsatdi va 6 haftadan so'ng DAI ni sezilarli darajada kamaytirdi: kuniga 2 marta 500 mg mesalazin qabul qilgan guruhda DAI o'rtacha qiymati 6,6 dan 1,6 gacha kamaydi, yotishdan oldin 1000 mg mesalazin qabul qilgan guruhda esa 6,2 dan 1,3 gacha kamaydi, bu har ikkala guruhda ham 75% dan ortiq kamayishni anglatadi. 6 haftalik davolashdan so'ng DAI 3 dan kam bo'lgan ko'rsatkich 500 mg mesalazin qabul qilgan guruhda 78% va yotishdan oldin 1000 mg mesalazin qabul qilgan guruhda 86% bemorlar tomonidan erishildi.
Modifikatsiyalangan chiqarilish shaklida peroral qabul qilingandan so'ng mesalazinning taxminan 28% so'riladi. Sog'lom ko'ngillilarda (n=146) 400 mg bir martalik doza och qoringa qayta peroral qabul qilingandan so'ng o'rtacha Cmax, AUC8–48 va AUC0–last qiymatlari mos ravishda (150±235) ng/ml, (640±521) va (909±777) ng·soat/ml ni tashkil etdi. 400 mg kapsulani qabul qilgandan so'ng mesalazinning Tmax medianasi (oralig'i) taxminan 10 (5,5–48) soatni tashkil etdi, bu dori shaklidan sekin chiqarilish xususiyatlarini aks ettiradi.
Yog'li ovqatlar mesalazinning tizimli ta'sirini oshirdi (o'rtacha geometrik Cmax 32% ga oshdi; AUC8–48 46% ga va AUC0–last 29% ga oshdi) va Tmax medianasini och qoringa qabul qilishga nisbatan taxminan 4 soatga kechiktirdi. Ovqat bilan birga qabul qilinganda mesalazinning ta'siridagi farqlar umumiy sutkalik doza 2,4 g bo'lganida klinik ahamiyatga ega emas deb hisoblanadi.
Rektal qo'llashdan so'ng mesalazinning so'rilishi o'zgaruvchan. Yallig'lanishli kolit bilan og'rigan bemorlarda, 500 mg mesalazin rektal suppozitoriylarini har 8 soatda 6 kun davomida qabul qilganlarida, plazmadagi o'rtacha Cmax dastlabki dozadan so'ng 353 ng/ml (o'zgaruvchanlik koeffitsienti 55%) va muvozanat holatida 361 ng/ml (o'zgaruvchanlik koeffitsienti 67%) ni tashkil etdi. O'rtacha Css 89 ng/ml (o'zgaruvchanlik koeffitsienti 89%) ni tashkil etdi. So'rilgan mesalazin plazmada to'planmaydi. Rektal qo'llangan mesalazin to'g'ri ichak to'qimalarida ma'lum darajada taqsimlanadi.
Metabolizm
So'rilgan mesalazin ichak shilliq qavati devorida va jigarda tezda N-atsetil-5-aminosalisil kislotasiga atsetillanadi.
Yallig'lanishli kolit bilan og'rigan bemorlarda, 500 mg mesalazin rektal dozasini har 8 soatda 6 kun davomida qabul qilganlarida, N-atsetil-5-aminosalisil kislotasining Cmax dastlabki dozadan so'ng 467 dan 1399 ng/ml gacha va muvozanat holatida 193 dan 1304 ng/ml gacha bo'lgan.
Ekskretsiya
So'rilgan mesalazin asosan N-atsetil-5-aminosalisil kislotasi shaklida buyraklar orqali chiqariladi. So'rilmagan mesalazin najas bilan chiqariladi.
Vena ichiga yuborilgandan so'ng mesalazinning T1/2 taxminan 40 minutni tashkil etadi, peroral qabul qilingandan so'ng mesalazinning o'rtacha yakuniy T1/2 odatda taxminan 25 soatni tashkil etadi, lekin 1,5 dan 296 soatgacha o'zgaradi. Mesalazin va N-atsetil-5-aminosalisil kislotasining plazmadagi konsentratsiyasi va yakuniy T1/2 qo'llashdan so'ng katta o'zgaruvchanlikka ega.
Yallig'lanishli proktit bilan og'rigan bemorlarda, 500 mg mesalazin rektal suppozitoriylarini har 8 soatda 6 kun davomida qabul qilganlarida, mesalazin uchun o'rtacha T1/2 5 soatni (o'zgaruvchanlik koeffitsienti 73%) va uning faol metaboliti uchun 5 soatni (o'zgaruvchanlik koeffitsienti 63%) tashkil etdi. Muvozanat holatida ikkala birikma uchun o'rtacha T1/2 7 soatni (o'zgaruvchanlik koeffitsienti mos ravishda 102 va 82%) tashkil etdi.
Maxsus bemor guruhlari
Bolalar. Dozani tanlash bo'yicha farmakokinetik tadqiqotda, mesalazin 30, 60 va 90 mg/kg/sut dozalari baholanganida, modifikatsiyalangan chiqarilish shaklida mesalazin 2 marta kuniga 4 hafta davomida qo'llanganda, yallig'lanishli kolit bilan og'rigan bolalarda o'rtacha Cavg (o'rtacha konsentratsiya) qiymatlari barcha doza darajalari uchun taxminan 400 dan 2100 ng/ml gacha o'zgarib turdi.
Yallig'lanishli kolit bilan og'rigan bolalarda mesalazin qo'llanishini baholash bo'yicha tadqiqotda (tadqiqot 3) plazmadagi o'rtacha konsentratsiyalar (namuna olish) past dozalarda (ya'ni, 1,2; 2 yoki 2,4 g/sut tana vazniga qarab 17–<33 kg, 33–<54 kg va 54–90 kg mos ravishda) 820 dan 988 ng/ml gacha bo'lgan.
Kantsirogenlik, mutagenlik, fertilitetga ta'siri
Mesalazin kalamushlarda 480 mg/kg/sut va sichqonlarda 2000 mg/kg/sut dozalarda kantsirogenlik ko'rsatmagan, bu tana yuzasi maydoniga nisbatan 60 kg tana vazniga asoslangan maksimal tavsiya etilgan 1,6 g/sut yoki 26,7 mg/kg/sut dozasidan mos ravishda 2,9 va 6,1 marta yuqori.
Mesalazin Ames testi, xitoy xomaki tuxumdon hujayralarida in vitro singan xromatidlar almashinuvi va xromosoma aberratsiyalari va sichqonlarning suyak iligi polixromatik eritrotsitlarida mikronukleus testida mutagenlik bo'yicha salbiy natijalar ko'rsatdi.
Mesalazin peroral dozalarda 480 mg/kg/sut (tana yuzasi maydoniga nisbatan taxminan 1,9 MRDCh) kalamush erkaklari va urg'ochilarining fertiliteti yoki reproduktiv qobiliyatiga ta'sir qilmagan.
Mesalazinni peroral qo'llash bo'yicha klinik tadqiqotlar
Mesalazinni modifikatsiyalangan chiqarilish shaklida peroral qo'llashning xavfsizligi va samaradorligi yetarli va yaxshi nazorat qilingan tadqiqotlar asosida tasdiqlangan. Quyida yallig'lanishli kolitning yengil va o'rtacha darajadagi faol holatini davolash va kattalarda yallig'lanishli kolit remissiyasini saqlash bo'yicha kattalar va 5 dan 17 yoshgacha bo'lgan bolalar uchun ushbu tadqiqotlar natijalari keltirilgan.
Yallig'lanishli kolitning yengil va o'rtacha darajadagi faol holatini davolash
Kattalar. Ikki plasebo-nazoratli tadqiqotlar (tadqiqotlar 1 va 2) yallig'lanishli kolitning yengil va o'rtacha darajadagi faol holatida mesalazin qo'llanishining samaradorligini ko'rsatdi. 6 haftalik randomizatsiyalangan ikki tomonlama ko'r-ko'rona ko'p markazli plasebo-nazoratli klinik tadqiqotda 158 bemor (tadqiqot 1) mesalazin 1,6 g/sut (800 mg 2 marta kuniga, n=53) va 2,4 g/sut (800 mg 3 marta kuniga, n=53) dozalarda plasebo bilan solishtirildi (n=52). Davolash samaradorligini aniqlash uchun shkala ichakning sigmoidoskopik ko'rinishi, rektal qon ketishi, bemorning funktsional baholash va shifokorning umumiy baholashini o'z ichiga olgan. 2,4 g/sut dozasida 43 bemordan 21 tasi (49%) ichakning sigmoidoskopik ko'rinishida yaxshilanish ko'rsatdi, plasebo qabul qilgan 44 bemordan 12 tasi (27%) bilan solishtirganda (p=0,048). Bundan tashqari, 2,4 g/sut mesalazin qabul qilgan bemorlarning sezilarli darajada ko'proq qismi rektal qon ketishi va ichak harakatlarining chastotasi bo'yicha yaxshilanish ko'rsatdi. 1,6 g/sut dozalash rejimi tavsiya etilmadi, chunki u samaradorlikning ishonchli dalillarini ko'rsatmadi.
Ikkinchi randomizatsiyalangan ikki tomonlama ko'r-ko'rona plasebo-nazoratli klinik tadqiqotda 6 haftalik davomida 87 bemor (tadqiqot 2) mesalazin 1,6 g/sut (400 mg 4 marta kuniga, n=11) va 4,8 g/sut (1,2 g 4 marta kuniga, n=38) dozalarda plasebo bilan solishtirildi (n=38). 6 haftalik 4,8 g/sut mesalazin qo'llanishi 38 bemordan 28 tasida (74%) ichakning sigmoidoskopik ko'rinishida yaxshilanishga olib keldi, plasebo qabul qilgan 38 bemordan 10 tasi (26%) bilan solishtirganda (p<0,001). Bundan tashqari, umumiy simptomlar yaxshilanishi 4,8 g/sut mesalazin qabul qilgan bemorlar guruhida plasebo guruhiga qaraganda ko'proq kuzatildi. 4,8 g kunlik dozalash rejimi tavsiya etilmaydi, chunki bu doza 2,4 g kunlik doza bilan solishtirganda katta samaradorlik ko'rsatmagan.
Bolalar. 5 dan 17 yoshgacha bo'lgan pediatrik bemorlarda yallig'lanishli kolitning yengil va o'rtacha darajadagi faol holatini davolash uchun mesalazin qo'llanishining xavfsizligi va samaradorligi kattalarda yetarli va yaxshi nazorat qilingan tadqiqotlar va bolalar ishtirokidagi bir tadqiqot ma'lumotlari bilan tasdiqlangan.
Modifikatsiyalangan chiqarilish shaklida mesalazin dozalash rejimining ikki darajasi bilan 6 haftalik randomizatsiyalangan ikki tomonlama ko'r-ko'rona tadqiqot (tadqiqot 3) 5 dan 17 yoshgacha bo'lgan yallig'lanishli kolitning yengil yoki o'rtacha darajasiga ega 82 bola ishtirokida o'tkazildi, bu bolalar yallig'lanishli kolitning bolalar faoliyat indeksi (PUCAI) bo'yicha 10 dan 55 gacha va Mayo shkalasi (TM-Mayo) bo'yicha (1 dan 3 gacha) baholangan. PUCAI qorin og'rig'i, rektal qon ketishi, najas konsistensiyasi, 24 soat ichida najas soni, tungi ichak bo'shatilishi mavjudligini baholaydi va maksimal umumiy ball 85 ni tashkil etadi. Har bir subshkala 0 dan 10 gacha baholanadi, rektal qon ketishi bundan mustasno, u 0 dan 30 gacha baholanadi va 24 soat ichida najas soni 0 dan 15 gacha baholanadi.
Barcha bemorlar tana vazniga qarab (17–<33, 33–<54 va 54–90 kg) past (1,2; 2 va 2,4 g/sut mos ravishda) yoki yuqori (2; 3,6 va 4,8 g/sut) dozalarga randomizatsiya qilindi. Dozalar har 12 soatda qo'llanildi.
TM-Mayo shkalasi (TM-Mayo) bo'yicha va PUCAI bo'yicha ijobiy natijaga ega bemorlar ulushi 6 haftalik davolashdan so'ng o'lchandi. TM-Mayo shkalasi bo'yicha javob qisman (najas soni yoki rektal qon ketishi bo'yicha boshlang'ich darajaga nisbatan yaxshilanish, boshqa ko'rsatkichda yomonlashishsiz) yoki to'liq (najas soni va rektal qon ketishi indeksi 0 ga teng) deb belgilandi. PUCAI bo'yicha javob qisman (boshlang'ich darajadan 6-haftaga ≥20 ball pasayish va 6-haftada ≥10 baholash) yoki to'liq (6-haftada indeks 10 dan kam) deb belgilandi.
Past va yuqori doza guruhlarida 41 tadan bemor bo'lib, har bir guruhda 36 tadan bemor tadqiqotni yakunladi. Agar davolash ijobiy natija bermasa yoki nojo'ya reaktsiya yoki samaradorlik yetishmasligi sababli bemorlar tadqiqotdan chiqarildi.
6-haftada past doza guruhidagi bemorlarning 73% va yuqori doza guruhidagi bemorlarning 70% TM-Mayo bo'yicha davolashda muvaffaqiyatga erishdi; birinchi guruhdagi bemorlarning 34% va ikkinchi guruhdagi bemorlarning 43% to'liq javobga erishdi. 6-haftada past doza guruhidagi bemorlarning 56% va yuqori doza guruhidagi bemorlarning 55% PUCAI bo'yicha davolashda muvaffaqiyatga erishdi; birinchi guruhdagi bemorlarning 46% va ikkinchi guruhdagi bemorlarning 43% to'liq javobga erishdi.
Yuqori doza rejimi tavsiya etilmadi, chunki u past doza rejimidan ko'proq samaradorlik ko'rsatmagan.
Yallig'lanishli kolit remissiyasini saqlash
Kattalar. 6 oylik randomizatsiyalangan ikki tomonlama ko'r-ko'rona ko'p markazli plasebo-nazoratli klinik tadqiqotda 264 kishi ishtirok etdi (tadqiqot 4), bemorlar mesalazin 0,8 g/sut (400 mg 2 marta kuniga, n=90) va 1,6 g/sut (400 mg 4 marta kuniga, n=87) dozalarda plasebo bilan solishtirildi (n=87). 0,8 g/sut qabul qilgan bemorlar ulushi endoskopik tasdiqlangan remissiya bilan plasebo bilan solishtirganda statistik jihatdan ahamiyatli emas edi va 0,8 g/sut dozalash rejimi tavsiya etilmaydi. 1,6 g/sut mesalazin qabul qilgan bemorlar orasida yallig'lanishli kolitning endoskopik tasdiqlangan remissiyasi kuzatilgan bemorlar soni 87 dan 61 (70%) ni tashkil etdi, plasebo guruhida esa 87 dan 42 (48%) (p=0,005).
To'rt tadqiqotning samaradorligini birlashtirilgan tahlili mesalazin qo'llanishini 0,8 dan 2,8 g/sut gacha bo'lgan bo'linma dozalarda 2 dan 4 marta kuniga, sulfasalazin qo'llanishi bilan 2 dan 4 g/sut gacha solishtirdi. Mesalazin qabul qilgan bemorlarning 59 dan 98 (59%) va sulfasalazin qabul qilgan bemorlarning 70 dan 102 (69%) davolashda muvaffaqiyatga erishgan; farq ahamiyatli emas edi.
Mesalazinni rektal qo'llash bo'yicha klinik tadqiqotlar
Mesalazinni rektal qo'llash bo'yicha ikkita ikki tomonlama ko'r-ko'rona plasebo-nazoratli ko'p markazli tadqiqot Shimoliy Amerikada yallig'lanishli proktitning yengil va o'rtacha darajasiga ega kattalar bemorlarda o'tkazildi. Tadqiqot 1 da mesalazin 500 mg dozasida rektal suppozitoriylar kuniga 3 marta qo'llanildi, tadqiqot 2 da esa kuniga 2 marta. Ikkala tadqiqotda ham o'rtacha zararlanish uzunligi (yuqori chegarasi) taxminan 10 sm ni tashkil etdi va bemorlarning taxminan 80% da avval bir necha marta proktit epizodlari kuzatilgan. Jami 173 bemor tekshirildi (tadqiqot 1, n=79; tadqiqot 2, n=94), ulardan 89 bemor mesalazin qabul qildi va 84 bemor plasebo qabul qildi. Bemorlarning o'rtacha yoshi 39 yoshni tashkil etdi (17 dan 73 yoshgacha), 60% ayollar va 97% oq tanli edi.
Ikkala tadqiqotda ham samaradorlikning asosiy ko'rsatkichlari kasallik faoliyati indeksi (DAI) va gistologik baholash edi. DAI rektal qon ketishi, najas soni, endoskopiya paytida shilliq qavat ko'rinishi va shifokorning kasallikning umumiy baholashini o'z ichiga olgan umumiy baholashdir. Bemorlar 3 va 6 haftalik davolashdan so'ng klinik va sigmoidoskopiya bilan tekshirildi.
Mesalazin suppozitoriylari har ikkala tadqiqotda ham najas soni, rektal qon ketishi, shilliq qavat ko'rinishi, kasallik og'irligi va kasallikning umumiy faoliyati bo'yicha yaxshilanishda plasebodan statistik jihatdan (p<0,01) ustun edi. Suppozitoriylarni qo'llash samaradorligi jins, proktit og'irligi, joriy epizod davomiyligi yoki kasallikdan qat'i nazar statistik jihatdan ahamiyatli edi.
Yallig'lanishli proktitning yengil va o'rtacha darajasiga ega 99 bemor ishtirokidagi qo'shimcha ko'p markazli ochiq randomizatsiyalangan parallel guruhli tadqiqotda mesalazin 1000 mg suppozitoriylari, kuniga 1 marta yotishdan oldin (n=35) va 500 mg, kuniga 2 marta, ertalab va yotishdan oldin (n=46), 6 hafta davomida qo'llanishi solishtirildi.
Samaradorlikning asosiy mezonlari DAI bo'yicha baholash va gistologik baholash edi. Bemorlar 3 va 6 haftalik davolashdan so'ng klinik va sigmoidoskopiya bilan tekshirildi. 6 haftalik qo'llanish samaradorligi davolash guruhlari o'rtasida farq qilmadi. Ikkala tadqiqotda ham mesalazin yallig'lanishli proktitni davolashda samaradorlik ko'rsatdi va 6 haftadan so'ng DAI ni sezilarli darajada kamaytirdi: kuniga 2 marta 500 mg mesalazin qabul qilgan guruhda DAI o'rtacha qiymati 6,6 dan 1,6 gacha kamaydi, yotishdan oldin 1000 mg mesalazin qabul qilgan guruhda esa 6,2 dan 1,3 gacha kamaydi, bu har ikkala guruhda ham 75% dan ortiq kamayishni anglatadi. 6 haftalik davolashdan so'ng DAI 3 dan kam bo'lgan ko'rsatkich 500 mg mesalazin qabul qilgan guruhda 78% va yotishdan oldin 1000 mg mesalazin qabul qilgan guruhda 86% bemorlar tomonidan erishildi.
Qo'llash usuli
Kattalar uchun:
Dori shaklini tanlash ichak zararlanishining lokalizatsiyasi va uzunligiga qarab belgilanadi. Keng tarqalgan shakllarda tabletkalar, distal (proktit, proktosigmoidit) shakllarda esa rektal shakllar qo'llaniladi.
Kasallikning avj olishida - 400-800 mg kuniga 3 marta, 8-12 hafta davomida. Retsidivlarning oldini olish uchun - yallig'lanishli kolitda 400-500 mg kuniga 3 marta va Kron kasalligida 1 g kuniga 4 marta; 2 yoshdan katta bolalarga - 20-30 mg/kg/sut bir necha qabulda, bir necha yil davomida.
Kasallikning og'ir kechishida sutkalik doza 3-4 g gacha oshirilishi mumkin, lekin 8-12 haftadan ko'p emas. Tabletkalarni butunlay, chaynashsiz, ovqatdan keyin, ko'p miqdorda suyuqlik bilan ichish kerak. Shamlar - 500 mg kuniga 3 marta, suspenziya - 60 g suspenziya (4 g mesalazin) kuniga 1 marta kechasi, dori mikroklyizma shaklida (oldindan ichakni tozalash tavsiya etiladi). Bolalarga shamlar quyidagi hisobda buyuriladi: avj olishda - 40-60 mg/kg/sut; qo'llab-quvvatlovchi terapiya uchun - 20-30 mg/kg/sut.
Yallig'lanishli kolit avj olishini davolash uchun
1 suppozitoriy 500 mg kuniga 3 marta (sutkalik 1500 mg mesalazin) rektal yoki 1 suppozitoriy 1000 mg kuniga 1 marta (sutkalik 1000 mg mesalazin) rektal.
Kuniga bir marta qo'llanganda preparatni to'g'ri ichakka, kechasi qo'llash maqsadga muvofiq, kuniga uch marta qo'llanganda - ertalab, kunduzi va kechasi (uyqudan oldin) kiritish kerak.
Kerakli terapevtik ta'sirga erishish uchun Mesalazin rektal suppozitoriylarini muntazam va uzluksiz qo'llash kerak.
Davolash davomiyligi shifokor tomonidan belgilanadi.
Agar davolashdan so'ng yaxshilanish bo'lmasa yoki yangi simptomlar paydo bo'lsa, shifokor bilan maslahatlashish kerak. Preparatni faqat ko'rsatilgan qo'llash usuli va dozalarda qo'llang. Zarurat tug'ilganda, iltimos, shifokor bilan maslahatlashish.
Kasallikning avj olishida - 400-800 mg kuniga 3 marta, 8-12 hafta davomida. Retsidivlarning oldini olish uchun - yallig'lanishli kolitda 400-500 mg kuniga 3 marta va Kron kasalligida 1 g kuniga 4 marta; 2 yoshdan katta bolalarga - 20-30 mg/kg/sut bir necha qabulda, bir necha yil davomida.
Kasallikning og'ir kechishida sutkalik doza 3-4 g gacha oshirilishi mumkin, lekin 8-12 haftadan ko'p emas. Tabletkalarni butunlay, chaynashsiz, ovqatdan keyin, ko'p miqdorda suyuqlik bilan ichish kerak. Shamlar - 500 mg kuniga 3 marta, suspenziya - 60 g suspenziya (4 g mesalazin) kuniga 1 marta kechasi, dori mikroklyizma shaklida (oldindan ichakni tozalash tavsiya etiladi). Bolalarga shamlar quyidagi hisobda buyuriladi: avj olishda - 40-60 mg/kg/sut; qo'llab-quvvatlovchi terapiya uchun - 20-30 mg/kg/sut.
Yallig'lanishli kolit avj olishini davolash uchun
1 suppozitoriy 500 mg kuniga 3 marta (sutkalik 1500 mg mesalazin) rektal yoki 1 suppozitoriy 1000 mg kuniga 1 marta (sutkalik 1000 mg mesalazin) rektal.
Kuniga bir marta qo'llanganda preparatni to'g'ri ichakka, kechasi qo'llash maqsadga muvofiq, kuniga uch marta qo'llanganda - ertalab, kunduzi va kechasi (uyqudan oldin) kiritish kerak.
Kerakli terapevtik ta'sirga erishish uchun Mesalazin rektal suppozitoriylarini muntazam va uzluksiz qo'llash kerak.
Davolash davomiyligi shifokor tomonidan belgilanadi.
Agar davolashdan so'ng yaxshilanish bo'lmasa yoki yangi simptomlar paydo bo'lsa, shifokor bilan maslahatlashish kerak. Preparatni faqat ko'rsatilgan qo'llash usuli va dozalarda qo'llang. Zarurat tug'ilganda, iltimos, shifokor bilan maslahatlashish.
Ko'rsatmalar
Yallig'lanishli kolit, Kron kasalligi (avj olishlarni oldini olish va davolash).
Qarshi ko'rsatmalar
Gipersensitivlik (klizma qo'llanganda, shu jumladan metil- va propilparabenlarga), oshqozon va 12-barmoq ichakning yara kasalligi, gemorragik diatez, og'ir buyrak/jigar yetishmovchiligi, laktatsiya davri, homiladorlikning oxirgi 2-4 haftasi, bolalar yoshi (2 yoshgacha).
Maxsus ko'rsatmalar
Davolashni boshlashdan oldin va keyin davolashning dastlabki 3 oyi davomida periferik qon manzarasi, jigar funksiyasi, shuningdek, qondagi mochevina va kreatinin konsentratsiyasini nazorat qilish kerak. "Sekin atsetilatorlar" bo'lgan bemorlarda nojo'ya ta'sirlar rivojlanish xavfi yuqori.
Yuqumli yoki funktsional yuqori oshqozon-ichak trakti obstruksiyasi mesalazinning ichki qabul qilinganda ta'sirini sekinlashtirishi mumkin.
Yuqumli yoki funktsional yuqori oshqozon-ichak trakti obstruksiyasi mesalazinning ichki qabul qilinganda ta'sirini sekinlashtirishi mumkin.
Nojo'ya ta'sirlar
Hazm qilish tizimi tomonidan: ko'ngil aynishi, qusish, jig'ildon qaynashi, diareya, ishtahaning pasayishi, qorin og'rig'i, "jigar" transaminazalarining faolligining oshishi, gepatit, pankreatit.
SSS tomonidan: yurak urishi, taxikardiya, qon bosimining oshishi yoki pasayishi, ko'krak ortidagi og'riqlar, nafas qisilishi.
Nerv tizimi tomonidan: bosh og'rig'i, quloqlarda shovqin, bosh aylanishi, polinevropatiya, tremor, depressiya.
Moch chiqarish tizimi tomonidan: proteinuriya, gematuriya, oliguriya, anuriya, kristalluriya, nefrotik sindrom.
Allergik reaktsiyalar: teri toshmasi, qichishish, dermatit, bronxospazm. Qon hosil qilish organlari tomonidan: anemiya (gemolitik, megaloblastik, aplastik), leyopeniya, agranulotsitoz, trombotsitopeniya, gipoprothrombinemiya. Boshqa: zaiflik, parotit, fotosensibilizatsiya, lupusga o'xshash sindrom, oligospermiya, alopesiya, ko'z yosh suyuqligi ishlab chiqarilishining kamayishi.
SSS tomonidan: yurak urishi, taxikardiya, qon bosimining oshishi yoki pasayishi, ko'krak ortidagi og'riqlar, nafas qisilishi.
Nerv tizimi tomonidan: bosh og'rig'i, quloqlarda shovqin, bosh aylanishi, polinevropatiya, tremor, depressiya.
Moch chiqarish tizimi tomonidan: proteinuriya, gematuriya, oliguriya, anuriya, kristalluriya, nefrotik sindrom.
Allergik reaktsiyalar: teri toshmasi, qichishish, dermatit, bronxospazm. Qon hosil qilish organlari tomonidan: anemiya (gemolitik, megaloblastik, aplastik), leyopeniya, agranulotsitoz, trombotsitopeniya, gipoprothrombinemiya. Boshqa: zaiflik, parotit, fotosensibilizatsiya, lupusga o'xshash sindrom, oligospermiya, alopesiya, ko'z yosh suyuqligi ishlab chiqarilishining kamayishi.
Dozaning oshib ketishi
Davolash: mesalazin dozasi oshib ketganda maxsus antidot mavjud emas va og'ir toksiklikka shubha qilinganida davolash simptomatik va qo'llab-quvvatlovchi bo'lishi kerak. Bu oshqozon-ichak traktida keyingi so'rilishni oldini olish, elektrolit muvozanatini tuzatish va buyrak funksiyasini yetarli darajada saqlashni o'z ichiga olishi mumkin.
Dorilarning o'zaro ta'siri
Mesalazin azatioprin, merkaptopurin bilan bir vaqtda qo'llanganda azatioprin va merkaptopurinning toksikligi oshadi; varfarin bilan qo'llanganda varfarinning samaradorligi kamayishi holati tasvirlangan.
Chiqarilish shakli
Ichakda eriydigan qobiq bilan qoplangan tabletkalar 250 mg va 500 mg.
10, 25, 30 tabletkadan polivinilxlorid plyonka yoki polivinilxlorid/polivinilidenxlorid plyonka va laklangan alyuminiy folga konturli yacheykali qadoqda.
Rektal suppozitoriyalar 500 mg; 1000 mg
7 suppozitoriydan PVX/PE plyonka konturli yacheykali qadoqda.
2 konturli yacheykali qadoq tibbiy qo'llash bo'yicha ko'rsatma bilan birga karton qutiga joylashtiriladi.
10, 25, 30 tabletkadan polivinilxlorid plyonka yoki polivinilxlorid/polivinilidenxlorid plyonka va laklangan alyuminiy folga konturli yacheykali qadoqda.
Rektal suppozitoriyalar 500 mg; 1000 mg
7 suppozitoriydan PVX/PE plyonka konturli yacheykali qadoqda.
2 konturli yacheykali qadoq tibbiy qo'llash bo'yicha ko'rsatma bilan birga karton qutiga joylashtiriladi.
