Небіволол

Антиангінальне, антиаритмічне, гіпотензивне, модулююче вивільнення оксиду азоту, бета1-адреноблокуюче.

Кардіоселективний бета1-адреноблокатор з вазодилатуючими властивостями. Небіволол чинить антигіпертензивну, антиангінальну та антиаритмічну дію. Зменшує частоту серцевих скорочень (ЧСС) та знижує підвищений артеріальний тиск (АТ) у спокої, при фізичному навантаженні, зменшує кінцевий діастолічний тиск лівого шлуночка, покращуючи діастолічну функцію серця, знижує загальний периферичний судинний опір, збільшує фракцію викиду.

Конкурентно та вибірково блокує синаптичні та постсинаптичні бета1-адренорецептори, роблячи їх недоступними для катехоламінів, модулює вивільнення ендотеліального вазодилатуючого фактора оксиду азоту.

Небіволол є рацематом, що складається з двох енантіомерів: D-небівололу (SRRR-небівололу) та L-небівололу (RSSS-небівололу), поєднуючи два фармакологічні дії:

- D-небіволол є конкурентним та високоселективним блокатором бета1-адренорецепторів (спорідненість до бета1-адренорецепторів у 293 рази вища, ніж до бета2- адренорецепторів);

- L-небіволол чинить судинорозширюючу дію за рахунок модулювання вивільнення вазодилатуючого фактора з ендотелію судин.

Антигіпертензивна дія обумовлена також зменшенням активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) (прямо не корелює зі зміною активності реніну в плазмі крові).

У терапевтичних дозах небіволол не блокує альфа-адренорецептори.

Стійка антигіпертензивна дія розвивається через 1-2 тижні регулярного прийому препарату внутрішньо, а в ряді випадків - через 4 тижні, стабільна дія відзначається через 1-2 місяці. Цей ефект зберігається при тривалій терапії.

Застосування небівололу покращує показники системної та внутрішньосерцевої гемодинаміки.

Знижуючи потребу міокарда в кисні (зменшення ЧСС, зниження переднавантаження та постнавантаження), небіволол зменшує кількість і тяжкість нападів стенокардії та підвищує переносимість фізичного навантаження.

Антиаритмічна дія обумовлена пригніченням патологічного автоматизму серця (в т.ч. в патологічному вогнищі) та уповільненням атріовентрикулярної провідності.

Всмоктування

Після прийому внутрішньо обидва енантіомери небівололу швидко абсорбуються з шлунково-кишкового тракту. Одночасний прийом їжі не впливає на абсорбцію, тому небіволол можна приймати незалежно від часу прийому їжі.

Біодоступність становить у середньому 12% у пацієнтів з "швидким" метаболізмом (ефект "первинного проходження") і є майже повною у пацієнтів з "повільним" метаболізмом.

Розподіл

У плазмі крові обидва енантіомери небівололу переважно зв'язуються з альбуміном. Зв'язок з білками плазми крові (переважно з альбуміном) для D-небівололу становить 98,1%, для L-небівололу - 97,9%.

Концентрації небівололу в плазмі крові становлять 1-30 мкг/л і пропорційні дозі. Рівноважна концентрація небівололу в плазмі крові у більшості пацієнтів (з "швидким" метаболізмом) досягається протягом 24 год, а для гідроксиметаболітів - через кілька діб.

Метаболізм

Небіволол метаболізується з утворенням активних метаболітів шляхом аліциклічного та ароматичного гідроксилювання та часткового N-дезалкілювання ізоферментами сімейства CYP2D6, що має генетичний поліморфізм. Утворені гідрокси- та амінопохідні кон'югують з глюкуроновою кислотою і виводяться у вигляді О- та N-глюкуроїдів.

Швидкість метаболізму небівололу шляхом ароматичного гідроксилювання генетично визначена окислювальним поліморфізмом і залежить від ізоферменту CYP2D6.

Після прийому однакової дози небівололу та досягнення Css, пікова концентрація незміненого небівололу в 23 рази вища у "повільних" метаболізаторів порівняно з "швидкими" метаболізаторами.

Швидкість метаболізму не впливає на ефективність небівололу.

З урахуванням відмінностей у швидкості метаболізму, доза препарату повинна завжди підбиратися індивідуально - пацієнтам з "повільним" метаболізмом потрібна менша доза.

Виведення

Виводиться небіволол у вигляді О- та N-глюкуронідів. Через тиждень після прийому 38% (кількість незміненого діючої речовини становить менше 0,5%) дози виводиться нирками і 48% - через кишечник. Виведення незміненого небівололу через нирки становить менше 0,5% від дози препарату, прийнятого внутрішньо.

У пацієнтів з "швидким" метаболізмом значення періоду напіввиведення (Т1/2) для гідроксиметаболітів - 24 год, енантіомерів небівололу з плазми крові становлять у середньому 10 год. У пацієнтів з "повільним" метаболізмом ці значення в 2-5 разів збільшуються, становлячи для гідроксиметаболітів- 48 год, для енантіомерів небівололу - 30-50 год.

Вік пацієнта не впливає на фармакокінетику небівололу.

Для дорослих:

Небіволол застосовують для терапії пацієнтів з есенціальною формою артеріальної гіпертензії. Небіволол може бути призначений у комплексній терапії пацієнтів похилого віку, які страждають на стабільну хронічну серцеву недостатність середнього ступеня тяжкості.

- Підвищена чутливість до небівололу або інших компонентів препарату та інших бета-адреноблокаторів;

- гостра серцева недостатність;

- хронічна серцева недостатність у стадії декомпенсації (що вимагає внутрішньовенного введення препаратів, що мають інотропну дію);

- виражена артеріальна гіпотензія (систолічний артеріальний тиск менше 90 мм рт.ст.);

- синдром слабкості синусового вузла, включаючи синоатріальну блокаду;

- атріовентрикулярна блокада II і III ступеня (за відсутності штучного водія ритму);

- брадикардія (ЧСС менше 60 уд/хв);

- кардіогенний шок;

- феохромоцитома (без одночасного застосування альфа-адреноблокаторів):

- метаболічний ацидоз;

- бронхоспазм та бронхіальна астма в анамнезі;

- тяжкі порушення периферичного кровообігу (переміжна кульгавість, синдром Рейно);

- міастенія;

- депресія;

- тяжкі порушення функції печінки;

- тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну менше 20 мл/хв).

- одночасне застосування з флоктафеніном, сультопридом (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими препаратами");

- протипоказано внутрішньовенне введення верапамілу на тлі застосування небівололу (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами");

- непереносимість лактози, дефіцит лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція.

- період грудного вигодовування;

- вік до 18 років (ефективність та безпека не встановлені).

З обережністю:
- Порушення функції нирок (кліренс креатиніну (КК) більше 20 мл/хв);
- цукровий діабет;
- гіперфункція щитовидної залози;
- обтяжений алергологічний анамнез;
- псоріаз;
- хронічна обструктивна хвороба легень;
- атріовентрикулярна блокада I ступеня;
- стенокардія Принцметала;
- застосування у пацієнтів похилого віку (старше 65 років);
- проведення десенсибілізуючої терапії;
- порушення периферичного кровообігу;
- порушення функції печінки;
- порушення периферичного кровообігу легкої або помірної тяжкості.

Недопустимо різке припинення прийому бета-адреноблокаторів (при різкому припиненні лікування можливий розвиток синдрому "відміни"), лікування по можливості слід припиняти поступово.

Контроль за пацієнтами, які приймають бета-адреноблокатори, включає спостереження за ЧСС та АТ (на початку прийому - щодня, потім 1 раз на 3-4 міс).

У пацієнтів похилого віку необхідний контроль функції нирок (1 раз на 4-5 міс).

При стабільній стенокардії підібрана доза повинна забезпечувати ЧСС у спокої в межах 55-60 уд/хв, при навантаженні - не більше 110 уд/хв.

Бета-адреноблокатори можуть викликати брадикардію: дозу слід знизити, якщо ЧСС менше 50-55 уд/хв.

Бета-адреноблокатори необхідно застосовувати з обережністю у таких груп пацієнтів: з порушеннями периферичного кровообігу; з AV-блокадою I ступеня, оскільки бета-адреноблокатори негативно впливають на час проведення імпульсу; зі стенокардією Принцметала внаслідок безперешкодної опосередкованої α-рецепторами вазоконстрикції коронарної артерії: бета-адренергічні антагоністи можуть збільшувати кількість і тривалість нападів стенокардії.

Бета-адреноблокатори слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з ХОЗЛ, оскільки можливо посилення бронхоспазму.

Бета-адреноблокатори не слід застосовувати у пацієнтів з нелікованою хронічною серцевою недостатністю, доки стан не стабілізувався.

Лікування хронічної серцевої недостатності небівололом проводять на тлі стабільних показників серцево-судинної системи не раніше ніж через 6 тижнів після закінчення періоду декомпенсації. Небіволол можна застосовувати для терапії хронічної серцевої недостатності одночасно з тіазидними діуретиками, дигоксином, інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину II.

У курців ефективність бета-адреноблокаторів нижча, ніж у некурців.

Небіволол не впливає на концентрацію глюкози у пацієнтів з цукровим діабетом, однак під дією небівололу можуть бути замасковані ознаки гіпоглікемії (тахікардія, відчуття серцебиття), викликані застосуванням гіпоглікемічних засобів. У пацієнтів з цукровим діабетом контроль концентрації глюкози слід проводити 1 раз на 4-5 міс.

Бета-адреноблокатори слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з підвищеною функцією щитовидної залози у зв'язку з тим, що під впливом можуть маскуватися клінічні ознаки гіпертиреозу, такі як тахікардія. Різка відміна небівололу може викликати загострення симптомів захворювання та розвиток тиреотоксичного кризу.

Застосування небівололу у пацієнтів з феохромоцитомою можливе лише при спільному прийомі альфа-адреноблокаторів.

Бета-адреноблокатори можуть підвищити чутливість до алергенів і тяжкість анафілактичних реакцій. Небіволол може бути причиною тяжкої реакції на ряд алергенів при призначенні його пацієнтам, які мають в анамнезі тяжку анафілактичну реакцію на ці алергени. Такі пацієнти можуть не реагувати на звичайні дози епінефрину (адреналіну), що застосовується для лікування анафілактичного шоку.

При вирішенні питання про призначення препарату пацієнтам з псоріазом слід ретельно співвіднести передбачувану користь від застосування небівололу та можливий ризик загострення перебігу псоріазу.

Пацієнти, які користуються контактними лінзами, повинні враховувати, що на тлі лікування бета-адреноблокаторами можливо зменшення продукції слізної рідини.

Якщо під час терапії небівололом пацієнту потрібно провести хірургічне втручання, необхідно проінформувати хірурга-анестезіолога про характер проведеної терапії. Продовження бета-адреноблокади зменшує ризик виникнення аритмії під час введення наркозу та інтубації. Якщо підготовка до операції передбачає переривання бета-адреноблокади, слід припинити прийом бета-адренергічних антагоністів, принаймні, за 24 год до хірургічного втручання.

Слід з обережністю застосовувати анестетики, які викликають пригнічення міокарда.

Вагусні реакції у пацієнта можна запобігти в/в введенням атропіну.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами

Небіволол не впливає на швидкість психомоторних реакцій. На тлі прийому небівололу іноді можливі запаморочення та відчуття втоми, тому пацієнтам, які приймають небіволол, слід утримуватися від занять потенційно небезпечними видами діяльності.

З боку імунної системи: дуже рідко - ангіоневротичний набряк, реакції гіперчутливості.

З боку психіки: нечасто - депресія, "кошмарні" сновидіння, психоз; дуже рідко - галюцинації, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: дуже часто - запаморочення; часто - головний біль, запаморочення, слабкість, парестезія; дуже рідко - непритомність.

З боку органа зору: нечасто - порушення зору; рідко - сухість очей.

З боку серцево-судинної системи: дуже часто - брадикардія; часто - погіршення перебігу хронічної серцевої недостатності, AV- блокада I ступеня, ортостатична гіпотензія; нечасто - периферичні набряки, брадикардія, серцева недостатність, AV-блокада, виражене зниження АТ, прогресування супутньої "переміжної" кульгавості; дуже рідко - синдром Рейно.

З боку дихальної системи: часто - задишка; нечасто - бронхоспазм (в т.ч. при відсутності обструктивних захворювань легень в анамнезі).

З боку травної системи: часто - нудота, запор, діарея; нечасто - диспепсія, метеоризм, блювання.

З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто - шкірний висип еритематозного характеру, свербіж; дуже рідко - погіршення перебігу псоріазу, кропив'янка; частота невідома - алопеція.

Інші: часто - підвищена втомлюваність; нечасто - фотодерматоз, гіпергідроз; еректильна дисфункція; дуже рідко - похолодання/ціаноз кінцівок.

Симптоми: брадикардія, артеріальна гіпотензія, бронхоспазм, гостра серцева недостатність.

Лікування: промивання шлунка, прийом активованого вугілля, призначення проносних засобів; можливі ШВЛ та введення атропіну (при брадикардії та підвищеній ваготонії), плазми або плазмозамінників, при необхідності — катехоламінів. Для купірування бета-адреноблокуючої дії — ізопреналіну гідрохлориду (повільно, в/в, у початковій дозі 5 мкг/хв до досягнення бажаного ефекту), добутамін (у початковій дозі — 2,5 мкг/хв), при відсутності ефекту — глюкагон (в/в 50–100 мкг/кг, повторно через 1 год — 70 мкг/кг/год інфузійно). При AV блокаді — трансвенозна стимуляція.

Протипоказано одночасне застосування з флоктафеніном. Небіволол здатний перешкоджати компенсаторним реакціям серцево-судинної системи, асоційованим з артеріальною гіпотензією або шоком, які можуть бути викликані флоктафеніном.

Протипоказано одночасне застосування небівололу та сультоприда, оскільки при їх одночасному застосуванні відзначається підвищений ризик виникнення шлуночкової аритмії, особливо поліморфної шлуночкової тахікардії типу "пірует".

При одночасному застосуванні з антиаритмічними засобами I класу (хінідин, гідрохінідин, флекаїнід, цібензолін, дизопірамід, лідокаїн, мексилетин, пропафенон) можливе посилення негативної інотропної дії та подовження часу проведення збудження через AV-вузол.

При одночасному застосуванні бета-адреноблокаторів з блокаторами повільних кальцієвих каналів (верапаміл та дилтіазем) посилюється негативна дія на скоротність міокарда та AV-провідність. Протипоказано в/в введення верапамілу на тлі прийому небівололу.

При одночасному застосуванні з гіпотензивними засобами центральної дії (клонідин, гуанфацин, моксонідин, метилдопа, рилменідин) можливе погіршення перебігу серцевої недостатності за рахунок зниження симпатичного тонусу (зниження ЧСС та серцевого викиду, симптоми вазодилатації). У разі різкої відміни цих препаратів, особливо до відміни небівололу, можливий розвиток "рикошетної" артеріальної гіпертензії (синдрому "відміни").

При одночасному застосуванні з антиаритмічними засобами III класу (аміодарон) може посилюватися вплив на час проведення через AV-вузол.

При одночасному застосуванні небівололу з інсуліном та гіпоглікемічними засобами для прийому внутрішньо можуть маскуватися симптоми гіпоглікемії (почастішання серцебиття, тахікардія).

Одночасне застосування небівололу та лікарських засобів для загальної анестезії може викликати пригнічення рефлекторної тахікардії та збільшити ризик розвитку артеріальної гіпотензії.

Одночасний прийом небівололу з баклофеном, аміфостином, з гіпотензивними препаратами може викликати значне падіння АТ, тому потрібна корекція доз гіпотензивних препаратів.

При одночасному застосуванні небівололу з серцевими глікозидами можливе уповільнення AV-провідності. Небіволол не впливає на фармакокінетичні параметри дигоксину.

Одночасне застосування небівололу та блокаторів повільних кальцієвих каналів дигідропіридинового ряду (амлодипін, фелодипін, лацидипін, ніфедипін, никардипін, нимодипін, нітрендипін) може підвищувати ризик розвитку артеріальної гіпотензії. Не можна виключати зростання ризику подальшого зниження скоротливої здатності міокарда у пацієнтів з серцевою недостатністю.

При одночасному застосуванні небівололу з гіпотензивними засобами, нітрогліцерином може розвинутися виражена артеріальна гіпотензія (особлива обережність необхідна при поєднанні з празозином).

Одночасне застосування трициклічних антидепресантів, барбітуратів та похідних фенотіазину, анксиолітиків, снодійних засобів може посилювати антигіпертензивну дію небівололу.

Клінічно значущої взаємодії небівололу та НПЗП не встановлено. Ацетилсаліцилова кислота як антиагрегантний засіб може застосовуватися одночасно з небівололом. При одночасному застосуванні симпатоміметичні засоби можуть пригнічувати активність бета-адреноблокаторів.

При застосуванні небівололу в поєднанні з препаратами, що інгібують зворотне захоплення серотоніну, або іншими препаратами, що метаболізуються за участю ізоферменту CYP2D6 (наприклад, пароксетин, флуоксетин, тіоридазин, хінідин), метаболізм небівололу уповільнюється, підвищується концентрація небівололу в плазмі крові, що може призвести до ризику виникнення брадикардії та інших побічних ефектів.

Рифампіцин посилює метаболізм небівололу.

При одночасному застосуванні небівололу з никардипіном концентрації активних речовин у плазмі крові незначно збільшуються без зміни клінічного ефекту.

Таблетки, 2,5 мг; 5 мг; 10 мг.
По 7, 10, 14, 15, 25 або 30 таблеток у контурну чарункову упаковку з плівки полівінілхлоридної та фольги алюмінієвої лакованої.