Nebivolol

Antianginal, antiaritmik, gipotenziya, azot oksidi chiqarilishini modulyatsiya qiluvchi, beta1-adrenobloklovchi.

Kardioselektiv beta1-adrenoblokator vazodilatatsion xususiyatlarga ega. Nebivolol antihipertenziv, antianginal va antiaritmik ta'sir ko'rsatadi. Yurak qisqarishlarining chastotasini (YQCh) kamaytiradi va yuqori arterial bosimni (AB) dam olishda, jismoniy yuklamada pasaytiradi, chap qorincha diastolik bosimini kamaytiradi, yurakning diastolik funksiyasini yaxshilaydi, umumiy periferik tomir qarshiligini kamaytiradi, chiqarish fraktsiyasini oshiradi.

Sinaptik va postsinaptik beta1-adrenoretseptorlarni raqobatli va tanlab bloklaydi, ularni katekolaminlar uchun mavjud qilmaydi, endotelial vazodilatatsion faktor azot oksidi chiqarilishini modulyatsiya qiladi.

Nebivolol ikki enantiomer: D-nebivolol (SRRR-nebivolol) va L-nebivolol (RSSS-nebivolol) dan iborat racemat bo'lib, ikki farmakologik ta'sirni birlashtiradi:

- D-nebivolol raqobatli va yuqori selektiv beta1-adrenoretseptor blokatori hisoblanadi (beta1-adrenoretseptorlarga nisbatan 293 marta yuqori yaqinlikka ega);

- L-nebivolol endotelial vazodilatatsion faktor chiqarilishini modulyatsiya qilish orqali vazodilatatsion ta'sir ko'rsatadi.

Antihipertenziv ta'sir, shuningdek, renin-angiotenzin-aldosteron tizimi (RAAS) faolligini kamaytirish bilan bog'liq (qon plazmasidagi renin faolligi o'zgarishi bilan to'g'ridan-to'g'ri bog'liq emas).

Terapik dozalarda nebivolol alfa-adrenoretseptorlarni bloklamaydi.

Barqaror antihipertenziv ta'sir preparatni muntazam qabul qilishdan 1-2 hafta o'tgach rivojlanadi, ba'zi hollarda - 4 hafta o'tgach, barqaror ta'sir 1-2 oy ichida kuzatiladi. Ushbu ta'sir uzoq muddatli terapiyada saqlanadi.

Nebivolol qo'llanilishi tizimli va yurak ichidagi gemodinamika ko'rsatkichlarini yaxshilaydi.

Miokardning kislorodga bo'lgan ehtiyojini kamaytirib (YQChni kamaytirish, old yuk va keyingi yukni kamaytirish), nebivolol stenokardiya xurujlari soni va og'irligini kamaytiradi va jismoniy yuklamaga chidamliligini oshiradi.

Antiaritmik ta'sir yurakning patologik avtomatizmini bostirish (shu jumladan, patologik o'choqda) va atrioventrikulyar o'tkazuvchanlikni sekinlashtirish bilan bog'liq.

So'rilish

Og'iz orqali qabul qilingandan so'ng, nebivololning har ikkala enantiomeri me'da-ichak traktidan tez so'riladi. Ovqat bilan birga qabul qilish so'rilishga ta'sir qilmaydi, shuning uchun nebivololni ovqatlanish vaqtiga bog'liq holda qabul qilish mumkin.

Biologik mavjudlik o'rtacha 12% ni tashkil etadi "tez" metabolizmga ega bemorlarda ("birinchi o'tish" effekti) va "sekin" metabolizmga ega bemorlarda deyarli to'liqdir.

Taqsimlanish

Qon plazmasida nebivololning har ikkala enantiomeri asosan albumin bilan bog'lanadi. D-nebivolol uchun plazma oqsillari bilan bog'lanish (asosan albumin bilan) 98,1%, L-nebivolol uchun esa 97,9% ni tashkil etadi.

Qon plazmasidagi nebivolol konsentratsiyasi 1-30 mkg/l ni tashkil etadi va doza bilan proporsionaldir. Qon plazmasida nebivololning muvozanat konsentratsiyasi ko'pchilik bemorlarda ("tez" metabolizmga ega) 24 soat ichida erishiladi, gidroksimetabolitlar uchun esa bir necha kun ichida.

Metabolizm

Nebivolol faol metabolitlar hosil bo'lishi bilan alitsiklik va aromatik gidroksillanish va qisman N-dezalkillanish yo'li bilan CYP2D6 izofermentlar oilasi tomonidan metabolizmga uchraydi, bu genetik polimorfizmga ega. Hosil bo'lgan gidroksi- va aminoproduktlar glyukuron kislotasi bilan kon'yugatsiya qilinadi va O- va N-glyukuronidlar shaklida chiqariladi.

Nebivololning aromatik gidroksillanish yo'li bilan metabolizm tezligi oksidlovchi polimorfizm bilan genetik aniqlanadi va CYP2D6 izofermentiga bog'liq.

Nebivololning bir xil dozasi qabul qilingandan so'ng va Css ga erishilgandan so'ng, "sekin" metabolizatorlarda o'zgarmagan nebivololning cho'qqi konsentratsiyasi "tez" metabolizatorlarga nisbatan 23 marta yuqori.

Metabolizm tezligi nebivololning samaradorligiga ta'sir qilmaydi.

Metabolizm tezligidagi farqlarni hisobga olgan holda, preparat dozasini har doim individual ravishda tanlash kerak - "sekin" metabolizmga ega bemorlarga kamroq doza kerak bo'ladi.

Chiqarilish

Nebivolol O- va N-glyukuronidlar shaklida chiqariladi. Bir hafta o'tgach, qabul qilingan dozaning 38% (o'zgarmagan faol modda miqdori 0,5% dan kam) buyraklar orqali va 48% - ichak orqali chiqariladi. Og'iz orqali qabul qilingan preparatning o'zgarmagan nebivololining buyraklar orqali chiqarilishi dozaning 0,5% dan kamini tashkil etadi.

"Tez" metabolizmga ega bemorlarda gidroksimetabolitlar uchun yarim chiqarilish davri (T1/2) qiymatlari - 24 soat, nebivolol enantiomerlari uchun esa o'rtacha 10 soatni tashkil etadi. "Sekin" metabolizmga ega bemorlarda bu qiymatlar 2-5 marta oshadi, gidroksimetabolitlar uchun 48 soat, nebivolol enantiomerlari uchun 30-50 soatni tashkil etadi.

Bemorning yoshi nebivololning farmakokinetikasiga ta'sir qilmaydi.

Kattalar uchun:

Nebivolol essensial arterial gipertenziya shakli bilan bemorlarni davolash uchun qo'llaniladi. Nebivolol o'rta darajadagi barqaror surunkali yurak yetishmovchiligi bilan og'rigan keksa yoshdagi bemorlarni kompleks terapiyada tayinlanishi mumkin.

- Nebivolol yoki preparatning boshqa komponentlariga va boshqa beta-adrenoblokatorlarga yuqori sezuvchanlik;

- o'tkir yurak yetishmovchiligi;

- dekompensatsiya bosqichidagi surunkali yurak yetishmovchiligi (inotrop ta'sirga ega preparatlarni vena ichiga kiritishni talab qiladi);

- aniq arterial gipotenziya (sistolik arterial bosim 90 mm simob ustunidan kam);

- sinus tugunining zaiflik sindromi, shu jumladan sinoatriyal blokada;

- II va III darajali atrioventrikulyar blokada (sun'iy ritm haydovchisi yo'qligida);

- bradikardiya (YQCh 60 zarb/min dan kam);

- kardiogen shok;

- feoxromotsitoma (alfa-adrenoblokatorlar bilan bir vaqtda qo'llanmasdan):

- metabolik atsidoz;

- bronxospazm va bronxial astma anamnezda;

- periferik qon aylanishining og'ir buzilishlari (intermitent klaudikatsiya, Reyno sindromi);

- miasteniya;

- depressiya;

- jigar funksiyasining og'ir buzilishlari;

- buyrak funksiyasining og'ir buzilishlari (kreatinin klirensi 20 ml/min dan kam).

- floktafenin, sultoprid bilan bir vaqtda qo'llash mumkin emas ("Boshqa dori vositalari bilan o'zaro ta'sir" bo'limiga qarang);

- nebivolol qabul qilish fonida vеrapamilni vena ichiga kiritish mumkin emas ("Boshqa dori vositalari bilan o'zaro ta'sir" bo'limiga qarang);

- laktoza intoleransi, laktaza yetishmovchiligi yoki glyukoza-galaktoza malabsorbtsiyasi.

- emizish davri;

- 18 yoshgacha bo'lgan yosh (samaradorlik va xavfsizlik aniqlanmagan).

Ehtiyotkorlik bilan:
- Buyrak funksiyasining buzilishi (kreatinin klirensi (KK) 20 ml/min dan yuqori);
- qandli diabet;
- qalqonsimon bezning giperfunktsiyasi;
- allergik anamnez og'irligi;
- psoriaz;
- surunkali obstruktiv o'pka kasalligi;
- I darajali atrioventrikulyar blokada;
- Printsmetal stenokardiyasi;
- keksa yoshdagi bemorlar (65 yoshdan katta) qo'llanilishi;
- desensibilizatsiya terapiyasini o'tkazish;
- periferik qon aylanishining buzilishi;
- jigar funksiyasining buzilishi;
- periferik qon aylanishining yengil yoki o'rtacha darajada buzilishi.

Beta-adrenoblokatorlarni qabul qilishni keskin to'xtatish mumkin emas (davolashni keskin to'xtatish "bekor qilish" sindromini rivojlanishiga olib kelishi mumkin), davolash imkon qadar asta-sekin to'xtatilishi kerak.

Beta-adrenoblokatorlarni qabul qilayotgan bemorlarni nazorat qilish YQCh va ABni kuzatishni o'z ichiga oladi (qabul qilishning boshida - har kuni, keyin 3-4 oyda bir marta).

Keksa yoshdagi bemorlarda buyrak funksiyasini nazorat qilish kerak (4-5 oyda bir marta).

Barqaror stenokardiyada tanlangan doza dam olishda YQChni 55-60 zarb/min oralig'ida, yuklamada esa 110 zarb/min dan oshmasligini ta'minlashi kerak.

Beta-adrenoblokatorlar bradikardiyani keltirib chiqarishi mumkin: agar YQCh 50-55 zarb/min dan kam bo'lsa, doza kamaytirilishi kerak.

Beta-adrenoblokatorlarni quyidagi bemorlar guruhlarida ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak: periferik qon aylanishining buzilishi bilan; I darajali AV-blokada bilan, chunki beta-adrenoblokatorlar impuls o'tkazish vaqtiga salbiy ta'sir ko'rsatadi; Printsmetal stenokardiyasi bilan, chunki koronar arteriyaning alfa-retseptorlari orqali vositachilik qilingan vazokonstriktsiyasi tufayli: beta-adrenergik antagonistlar stenokardiya xurujlari soni va davomiyligini oshirishi mumkin.

Beta-adrenoblokatorlarni XOBL bilan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak, chunki bronxospazm kuchayishi mumkin.

Beta-adrenoblokatorlarni davolanmagan surunkali yurak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda qo'llash mumkin emas, to holat barqarorlashguncha.

Surunkali yurak yetishmovchiligini nebivolol bilan davolash yurak-qon tomir tizimi ko'rsatkichlari barqaror fonida dekompensatsiya davri tugaganidan kamida 6 hafta o'tgach amalga oshiriladi. Nebivolol surunkali yurak yetishmovchiligini davolash uchun tiatsid diuretiklar, digoksin, AKE ingibitorlari yoki angiotenzin II retseptorlari antagonistlari bilan bir vaqtda qo'llanilishi mumkin.

Chekuvchi bemorlarda beta-adrenoblokatorlarning samaradorligi chekmaydiganlarga qaraganda pastroq.

Nebivolol qandli diabet bilan bemorlarda glyukoza konsentratsiyasiga ta'sir qilmaydi, ammo nebivolol ta'siri ostida gipoglikemiya belgilarini (taxikardiya, yurak urishi hissi) yashirishi mumkin, bu gipoglikemik vositalarni qo'llash bilan bog'liq. Qandli diabet bilan bemorlarda glyukoza konsentratsiyasini nazorat qilish 4-5 oyda bir marta o'tkazilishi kerak.

Beta-adrenoblokatorlarni qalqonsimon bezning yuqori funksiyasi bilan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak, chunki ta'siri ostida gipertireozning klinik belgilari, masalan, taxikardiya yashirishi mumkin. Nebivololni keskin bekor qilish kasallik simptomlarining kuchayishiga va tireotoksik krizning rivojlanishiga olib kelishi mumkin.

Feoxromotsitoma bilan bemorlarda nebivololni faqat alfa-adrenoblokatorlar bilan bir vaqtda qo'llash mumkin.

Beta-adrenoblokatorlar allergenlarga sezuvchanlikni oshirishi va anafilaktik reaksiyalarning og'irligini oshirishi mumkin. Nebivolol ushbu allergenlarga og'ir anafilaktik reaktsiya bo'lgan bemorlarga tayinlanganda og'ir reaktsiyaga sabab bo'lishi mumkin. Bunday bemorlar anafilaktik shokni davolash uchun qo'llaniladigan odatdagi epinefrin (adrenalin) dozasiga javob bermasligi mumkin.

Psoriaz bilan bemorlarga preparatni tayinlash masalasini hal qilishda nebivololni qo'llashdan kutilayotgan foyda va psoriazning kuchayish xavfini sinchkovlik bilan solishtirish kerak.

Kontakt linzalaridan foydalanuvchi bemorlar beta-adrenoblokatorlar bilan davolash fonida ko'z yoshi suyuqligi ishlab chiqarilishi kamayishi mumkinligini hisobga olishlari kerak.

Agar nebivolol terapiyasi davomida bemorga jarrohlik aralashuvi zarur bo'lsa, jarroh-anesteziologga o'tkazilayotgan terapiya xususiyatlari haqida ma'lumot berish kerak. Beta-adrenoblokadani davom ettirish narkoz va intubatsiya vaqtida aritmiya rivojlanish xavfini kamaytiradi. Agar operatsiyaga tayyorgarlik beta-adrenoblokadani to'xtatishni nazarda tutsa, beta-adrenergik antagonistlarni qabul qilishni jarrohlik aralashuvidan kamida 24 soat oldin to'xtatish kerak.

Miyokardni bostiruvchi ta'sir ko'rsatadigan anestetiklarni ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak.

Bemorning vagus reaktsiyalarini atropin vena ichiga kiritish orqali oldini olish mumkin.

Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri

Nebivolol psixomotor reaktsiyalar tezligiga ta'sir qilmaydi. Nebivolol qabul qilish fonida ba'zida bosh aylanishi va charchoq hissi paydo bo'lishi mumkin, shuning uchun nebivolol qabul qilayotgan bemorlar potentsial xavfli faoliyat turlari bilan shug'ullanishdan voz kechishlari kerak.

Immun tizimi tomonidan: juda kam hollarda - angionevrotik shish, yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari.

Psixika tomonidan: kam hollarda - depressiya, "dahshatli" tushlar, psixoz; juda kam hollarda - gallyutsinatsiyalar, ong chalkashligi.

Asab tizimi tomonidan: juda tez-tez - bosh aylanishi; tez-tez - bosh og'rig'i, bosh aylanishi, zaiflik, paresteziya; juda kam hollarda - hushdan ketish.

Ko'rish organi tomonidan: kam hollarda - ko'rish buzilishi; kam hollarda - ko'z qurishi.

Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: juda tez-tez - bradikardiya; tez-tez - surunkali yurak yetishmovchiligining kuchayishi, I darajali AV-blokada, ortostatik gipotenziya; kam hollarda - periferik shishlar, bradikardiya, yurak yetishmovchiligi, AV-blokada, ABning aniq pasayishi, "intermitent" klaudikatsiyaning kuchayishi; juda kam hollarda - Reyno sindromi.

Nafas olish tizimi tomonidan: tez-tez - nafas qisishi; kam hollarda - bronxospazm (shu jumladan, anamnezda obstruktiv kasalliklar bo'lmaganida).

Hazm qilish tizimi tomonidan: tez-tez - ko'ngil aynishi, qabziyat, diareya; kam hollarda - dispepsiya, meteorizm, qusish.

Teri va teri osti to'qimalari tomonidan: kam hollarda - eritrematoz xarakterdagi teri toshmasi, qichishish; juda kam hollarda - psoriazning kuchayishi, eshakemi; chastotasi noma'lum - alopetsiya.

Boshqalar: tez-tez - charchoq; kam hollarda - fotodermatoz, giperhidroz; erektil disfunktsiya; juda kam hollarda - qo'llar/oyoq barmoqlarining sovuq/ko'karganligi.

Simptomlar: bradikardiya, arterial gipotenziya, bronxospazm, o'tkir yurak yetishmovchiligi.

Davolash: me'dani yuvish, faol ko'mir qabul qilish, ich suradigan vositalarni tayinlash; sun'iy nafas olish va atropin kiritish (bradikardiya va yuqori vagotoniya holatida), plazma yoki plazma o'rnini bosuvchi vositalar, zarur bo'lganda — katekolaminlar. Beta-adrenobloklovchi ta'sirni bartaraf etish uchun — izoprenalin gidroxloridi (sekin, vena ichiga, boshlang'ich doza 5 mkg/min kerakli ta'sirga erishilgunga qadar), dobutamin (boshlang'ich doza — 2,5 mkg/min), ta'sir bo'lmasa — glyukagon (vena ichiga 50–100 mkg/kg, 1 soatdan keyin takroran — 70 mkg/kg/soat infuzion). AV blokada holatida — transvenoz stimulyatsiya.

Floktafenin bilan bir vaqtda qo'llash mumkin emas. Nebivolol arterial gipotenziya yoki shok bilan bog'liq yurak-qon tomir tizimining kompensator reaktsiyalariga to'sqinlik qilishi mumkin, bu floktafenin tomonidan chaqirilishi mumkin.

Nebivolol va sultopridni bir vaqtda qo'llash mumkin emas, chunki ularni bir vaqtda qo'llashda ventrikulyar aritmiya, ayniqsa "piruet" turidagi polimorf ventrikulyar taxikardiya rivojlanish xavfi oshadi.

I sinf antiaritmik vositalar (xinidin, gidroxinidin, flekainid, tsibenzolin, dizopiramid, lidokain, meksiletin, propafenon) bilan bir vaqtda qo'llashda salbiy inotrop ta'sir kuchayishi va AV-uzel orqali qo'zg'alish o'tkazish vaqtining uzayishi mumkin.

Beta-adrenoblokatorlarni sekin kalsiy kanallari blokatorlari (verapamil va diltiazem) bilan bir vaqtda qo'llashda miokardning qisqaruvchanligiga va AV- o'tkazuvchanligiga salbiy ta'sir kuchayadi. Nebivolol qabul qilish fonida verapamilni vena ichiga kiritish mumkin emas.

Markaziy ta'sirga ega gipotenziya vositalari (klonidin, guanfatsin, moksinidin, metildopa, rilmenidin) bilan bir vaqtda qo'llashda simpatik tonusning pasayishi hisobiga yurak yetishmovchiligining kuchayishi mumkin (YQCh va yurak chiqarilishi pasayishi, vazodilatatsiya simptomlari). Ushbu preparatlarni, ayniqsa nebivololni bekor qilishdan oldin, keskin bekor qilishda "rikoshet" arterial gipertenziya ("bekor qilish" sindromi) rivojlanishi mumkin.

III sinf antiaritmik vositalar (amiodaron) bilan bir vaqtda qo'llashda AV-uzel orqali o'tkazish vaqtiga ta'sir kuchayishi mumkin.

Nebivololni insulin va og'iz orqali qabul qilinadigan gipoglikemik vositalar bilan bir vaqtda qo'llashda gipoglikemiya simptomlari (tez yurak urishi, taxikardiya) yashirishi mumkin.

Nebivololni umumiy anesteziya uchun dori vositalari bilan bir vaqtda qo'llash reflektor taxikardiyani bostirish va arterial gipotenziya rivojlanish xavfini oshirishi mumkin.

Nebivololni baklofen, amifostin, gipotenziya vositalari bilan bir vaqtda qabul qilish ABning sezilarli pasayishiga olib kelishi mumkin, shuning uchun gipotenziya vositalari dozasini tuzatish talab etiladi.

Nebivololni yurak glikozidlari bilan bir vaqtda qo'llashda AV-o'tkazuvchanlik sekinlashishi mumkin. Nebivolol digoksinning farmakokinetik parametrlariga ta'sir qilmaydi.

Nebivololni gidropiridin qatori sekin kalsiy kanallari blokatorlari (amlodipin, felodipin, latsidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrenidipin) bilan bir vaqtda qo'llash arterial gipotenziya rivojlanish xavfini oshirishi mumkin. Yurak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda miokardning qisqaruvchanlik qobiliyatining keyingi pasayishi xavfini istisno qilib bo'lmaydi.

Nebivololni gipotenziya vositalari, nitroglitserin bilan bir vaqtda qo'llashda aniq arterial gipotenziya rivojlanishi mumkin (prazosin bilan birlashtirishda alohida ehtiyotkorlik zarur).

Trisiklik antidepressantlar, barbituratlar va fenotiazin hosilalari, anksiolitiklar, uyqu vositalari bilan bir vaqtda qo'llash nebivololning antihipertenziv ta'sirini kuchaytirishi mumkin.

Nebivolol va NSAIDlar o'rtasida klinik ahamiyatli o'zaro ta'sir aniqlanmagan. Antitrombotsit vositasi sifatida asetilsalitsil kislotasi nebivolol bilan bir vaqtda qo'llanilishi mumkin. Simpatomimetik vositalarni bir vaqtda qo'llash beta-adrenoblokatorlarning faolligini bostirishi mumkin.

Nebivololni serotonin qayta qabul qilishni ingibitorlari yoki CYP2D6 izofermenti ishtirokida metabolizmga uchraydigan boshqa preparatlar (masalan, paroksetin, fluoksetin, tioridazin, xinidin) bilan bir vaqtda qo'llashda nebivololning metabolizmi sekinlashadi, nebivololning qon plazmasidagi konsentratsiyasi oshadi, bu bradikardiya va boshqa nojo'ya ta'sirlar xavfini oshirishi mumkin.

Rifampitsin nebivololning metabolizmini kuchaytiradi.

Nebivololni nikardipin bilan bir vaqtda qo'llashda faol moddalar konsentratsiyasi qon plazmasida biroz oshadi, klinik ta'sir o'zgarmaydi.

Tabletkalar, 2,5 mg; 5 mg; 10 mg.
7, 10, 14, 15, 25 yoki 30 tabletka polivinilxlorid plyonka va laklangan alyuminiy folga konturli hujayrali qadoqda.