Норваск

Фармакодинаміка
Амлодипін - похідне дигідропіридину.
Зв'язуючись з дигідропіридиновими рецепторами, блокує "повільні" кальцієві канали, інгібує трансмембранний перехід кальцію всередину клітин гладкої м'язової тканини серця і судин (в більшій мірі - в гладком'язові клітини судин, ніж в кардіоміоцити). Має гіпотензивний і антиангінальний ефект.

Механізм гіпотензивної дії амлодипіну обумовлений прямим розслаблюючим впливом на гладкі м'язи судин.

Амлодипін зменшує ішемію міокарда наступними двома шляхами:

Розширює периферичні артеріоли і, таким чином, знижує загальний периферичний опір (постнавантаження), при цьому частота серцевих скорочень практично не змінюється, що призводить до зниження споживання енергії і потреби міокарда в кисні.
Розширює коронарні і периферичні артерії і артеріоли як в нормальних, так і в ішемізованих зонах міокарда, що збільшує надходження кисню в міокард у хворих вазоспастичною стенокардією (стенокардія Принцметала) і запобігає розвитку коронароспазму, викликаного курінням.

У хворих артеріальною гіпертензією разова добова доза Норваска забезпечує зниження артеріального тиску (АТ) протягом 24 годин (як в положенні "лежачи", так і "стоячи"). Завдяки повільному початку дії амлодипін не викликає різкого зниження АТ.

У хворих стенокардією разова добова доза препарату збільшує час виконання фізичного навантаження, затримує розвиток чергового нападу стенокардії і депресії сегмента ST (на 1 мм) на тлі фізичного навантаження, знижує частоту нападів стенокардії і споживання нітрогліцерину.

Застосування у хворих з ішемічною хворобою серця (ІХС)
У пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями (включаючи коронарний атеросклероз з ураженням однієї судини і до стенозу 3-х і більше артерій і атеросклерозу сонних артерій), які перенесли інфаркт міокарда, черезшкірну транслюмінальну ангіопластику коронарних артерій (ТЛП) або страждають стенокардією, застосування Норваска запобігає розвитку потовщення інтими-медії сонних артерій, значно знижує летальність від серцево-судинних причин, інфаркту міокарда, інсульту, ТЛП. аорто-коронарного шунтування, призводить до зниження числа госпіталізацій з приводу нестабільної стенокардії і прогресування хронічної серцевої недостатності (ХСН), знижує частоту втручань, спрямованих на відновлення коронарного кровотоку.

Застосування у хворих серцевою недостатністю
Норваск не підвищує ризик смерті або розвитку ускладнень і смертельних наслідків у хворих хронічною серцевою недостатністю (ХСН) III-IV функціонального класу (за NYHA) на тлі терапії дигоксином, діуретиками і інгібіторами АПФ. У хворих ХСН I1I-IV функціонального класу за NYHA не ішемічної етіології при застосуванні Норваска існує ймовірність виникнення набряку легень.
Норваск не чинить будь-якого несприятливого впливу на обмін речовин і концентрацію ліпідів плазми крові.

Фармакокінетика

Всмоктування. Після прийому всередину в терапевтичних дозах амлодипін добре абсорбується, досягаючи максимальної концентрації в крові через 6-12 годин після прийому. Абсолютна біодоступність становить 64-80%. Об'єм розподілу дорівнює приблизно 21 л/кг. Зв'язок з білками плазми становить приблизно 97,5%. Прийом їжі не впливає на всмоктування амлодипіну, проникає через гематоенцефалічний бар'єр.

Біотрансформація/виведення. Період напіввиведення (Т1/2,) з плазми становить близько 35-50 годин, що відповідає призначенню препарату один раз на добу. У пацієнтів з печінковою недостатністю і важкою ХСН Т1/2, збільшується до 56-60 годин. Загальний кліренс - 0,43 л/год/кг.

Стабільна рівноважна концентрація в плазмі досягається через 7-8 днів постійного прийому амлодипіну, він метаболізується в печінці з утворенням неактивних метаболітів; 10% вихідного препарату і 60% метаболітів виводиться з сечею. Виведення з грудним молоком невідоме. Під час гемодіалізу не видаляється. Застосування у хворих з нирковою недостатністю. Туг з плазми у хворих з нирковою недостатністю збільшується до 60 годин. Зміна концентрації амлодипіну в плазмі не корелює зі ступенем порушення функції нирок.

Застосування у літніх людей. У літніх час, необхідний для досягнення максимальної концентрації амлодипіну в плазмі крові, і її величина, практично не відрізняються від таких у молодших людей. У осіб літнього віку, які страждають ХСН, відзначена тенденція до зниження кліренсу амлодипіну, що призводить до збільшення площі під кривою концентрація-час і Т1/2, до 65 годин.

Производное дигидропиридина — БКК, оказывает гипотензивный и антиангинальный эффект. Блокирует медленные кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол:
- при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает ОПСС, уменьшает постнагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде;
- расширяя коронарные артерии и артериолы в неизмененных и ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает спазм коронарных артерий (в т.ч. вызваны курением).

У больных стабильной стенокардией разовая суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, замедляет развитие приступов стенокардии и ишемической депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов.

Оказывает длительное дозозависимое гипотензивное действие. Гипотензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении больного лежа и стоя).

Ортостатическая гипотензия при применении амлодипина встречается достаточно редко. Амлодипин не вызывает снижение толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияние на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторное увеличение ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает СКФ, обладает слабым натрийуретическим действием.

При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какое-либо неблагоприятное влияние на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6–10 ч, длительность эффекта — 24 ч.

У пациентов с заболеваниями ССС (включая коронарный атеросклероз с поражением одного сосуда и до стеноза 3 и более артерий, атеросклероз сонных артерий), перенесших инфаркт миокарда, чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику (ЧТКА), или у пациентов со стенокардией применение амлодипина предупреждает развитие утолщения интимы-медии сонных артерий, снижает летальность от инфаркта миокарда, инсульта, ЧТКА, аортокоронарного шунтирования; приводит к снижению числа госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования ХСН; снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока.
Не повышает риск смерти или развития осложнений и летальных исходов у пациентов с ХСН (III–IV функциональный класс по классификации NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами АПФ. У пациентов с ХСН (III–IV функциональный класс по классификации NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких.

Всасывание
После приема внутрь амлодипин хорошо абсорбируется из ЖКТ, Cmax в сыворотке крови определяется через 6-12 ч после приема. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Css в плазме достигается после 7-8 дней терапии.

Распределение
Vd составляет около 21 л/кг. В исследованиях in vitro было показано, что приблизительно 97.5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Метаболизм
Конечный T1/2 из плазмы составляет 35–50 ч.

Выведение
Амлодипин в значительной степени метаболизируется печенью с образованием неактивных метаболитов, при этом 10% исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой.

Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пациенты пожилого возраста. Время достижения Cmax амлодипина в плазме крови аналогично у пожилых и молодых пациентов. У пожилых пациентов клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что ведет к увеличению AUC и Т1/2, однако эта разница не имеет клинического значения. Увеличение AUC и Т1/2 у пациентов с сердечной недостаточностью соответствовали ожидаемым значениям для изучаемых возрастных групп пациентов.

Печеночная недостаточность. Имеющиеся клинические данные относительно применения амлодипина у пациентов с нарушением функции печени ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью имеет место снижение клиренса амлодипина, что приводит к удлинению Т1/2 и увеличению значений AUC приблизительно на 40–60%.

Применение у пациентов детского возраста. Популяционное фармакокинетическое исследование было проведено с участием 74 пациентов детского возраста с гипертонической болезнью в возрасте от 1 до 17 лет (34 пациента в возрасте от 6 до 12 лет и 28 пациентов в возрасте от 13 до 17 лет), получавших амлодипин в дозе от 1.25 до 20 мг 1 или 2 раза/сут. Средний пероральный клиренс (CL/F) у детей в возрасте от 6 до 12 лет и у подростков от 13 до 17 лет составлял 22.5 и 27.4 л/час соответственно у мальчиков и 16.4 и 21.3 л/ч соответственно у девочек. Наблюдались большие различия в экспозиции среди пациентов. Данные о детях младше 6 лет ограничены.

Для дорослих:

Таблетки Норваск призначають при:
- артеріальній гіпертензії;
- стабільній стенокардії;
- ангіоспастичній стенокардії.

Препарат Норваск не призначають при:
- важкій ступені артеріальної гіпертензії;
- гіперчутливості до дигідропіридину, амлодипіну, допоміжних компонентів.

З крайньою обережністю (за життєвими показаннями) Норваск призначають при:
- гіпертрофічній обструктивній кардіоміопатії;
- лактації;
- аортальному стенозі;
- ХСН (III-IV функц. класу);
- гострому інфаркті міокарда;
- мітральному стенозі;
- вагітності.

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлена.

Пациенты с сердечной недостаточностью
Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с сердечной недостаточностью. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класса III и IV по классификации NYHA) сообщаемая частота возникновения отека легких была выше в группе лечения амлодипином, чем в группе плацебо (см. раздел "Фармакологическое действие"). Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых осложнений в будущем и риск летального исхода.

Пациенты с нарушением функции печени
T1/2 амлодипина удлиняется, а значения AUC увеличиваются у пациентов с нарушением функции печени; для таких пациентов рекомендации по дозированию установлены не были. Учитывая это, применение амлодипина следует начинать с наименьшего значения рекомендуемого диапазона, соблюдая осторожность как в начале терапии, так и при увеличении дозы. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени может потребоваться постепенное увеличение дозы путем титрования и тщательный мониторинг их состояния.

Пациенты пожилого возраста
У пожилых пациентов увеличение дозы следует проводить с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции почек
Для таких пациентов амлодипин может применяться в обычных дозах. Изменения концентраций амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не выводится путем диализа.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Если у пациентов, принимающих амлодипин, возникают головокружение, головная боль, повышенная утомляемость или тошнота, у них может быть нарушена скорость реакции. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале терапии.

Прийом препарату Норваск може супроводжуватися: -
периферичними набряками;
- запором;
- міастенією;
- непритомністю;
- незвичайними сновидіннями;
- тахікардією;
- лабільністю настрою;
- сильним падінням АТ;
- болем у спині;
- нездужанням;
- холестатичною жовтяницею;
- метеоризмом;
- запамороченням;
- блюванням;
- анорексією;
- ортостатичною гіпотензією;
- васкулітом;
- безсонням;
- імпотенцією;
- панкреатитом;
- артралгією;
- кашлем;
- амнезією;
- розвитком серцевої недостатності;
- брадикардією;
- ніктурією;
- гастритом;
- нудотою;
- болями в грудині;
- сухістю в роті;
- інфарктом міокарда;
- міалгією;
- ринітом;
- тривогою;
- ажитацією;
- периферичною невропатією;
- астенією;
- діареєю;
- мерехтінням передсердь;
- артрозом;
- болісним сечовипусканням;
- мігренню;
- задишкою;
- підвищенням апетиту;
- спрагою;
- парестезіями;
- відчуттями припливів;
- підвищенням активності ПТ (печінкових трансаміназ);
- судомами;
- тромбоцитопенією;
- гіпербілірубінемією;
- нервозністю;
- мультиформною еритемою;
- головним болем;
- ангіоневротичним набряком;
- підвищеним потовиділенням;
- тремором;
- лейкопенією;
- зменшенням ваги;
- гепатитом;
- кропив'янкою;
- частим сечовипусканням;
- депресією;
- гіперглікемією;
- ларосмією;
- набором ваги;
- порушеннями пігментації;
- носовою кровотечею;
- порушенням акомодації;
- атаксією;
- шкірним свербежем;
- диспепсією;
- ознобом;
- апатією;
- тромбоцитопенічною пурпурою;
- поліурією;
- дерматитом;
- болем в очах;
- висипом;
- диплопією;
- ксеродермією;
- дзвоном у вухах;
- болем у животі;
- дизурією;
- алопецією;
- холодним потом;
- гінекомастією;
- порушенням зору;
- спотворенням смаку;
- ксерофтальмією;
- кон'юнктивітом.

Симптомы: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (существует вероятность появления выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода).

Лечение: назначение активированного угля (особенно в первые 2 ч после передозировки), промывание желудка, придание возвышенного положения нижним конечностям, активное поддержание функции ССС, мониторинг показателей работы сердца и легких, контроль ОЦК и диуреза.
Для восстановления тонуса сосудов — применение сосудосуживающих препаратов (при отсутствии противопоказаний к их применению); для устранения последствий блокады кальциевых каналов — в/в введение глюконата кальция. Гемодиализ неэффективен.

Влияние других лекарственных средств на амлодипин
Ингибиторы изофермента CYP3A4
Одновременное применение амлодипина с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (ингибиторами протеаз, азольными противогрибковыми препаратами, макролидами такими как эритромицин или кларитромицин, верапамилом или дилтиаземом) может вызывать существенное повышение уровня воздействия амлодипина, приводя к повышенному риску артериальной гипотензии. Клинические проявления этих изменений фармакокинетических показателей могут быть более выраженными у пожилых пациентов. В связи с этим могут понадобиться клинический мониторинг и коррекция дозы амлодипина.

Индукторы CYP3A4
При одновременном применении известных индукторов изофермента CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может варьироваться. В связи с этим необходимо контролировать АД и оценивать необходимость коррекции дозы как во время, так и после сопутствующей терапии, особенно мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицином, зверобоем продырявленным).

Не рекомендуется принимать амлодипин одновременно с употреблением грейпфрута или грейпфрутового сока, поскольку у некоторых пациентов это может приводить к увеличению биодоступности амлодипина, что приведет к усилению его гипотензивных эффектов.

Дантролен (инфузия)
У животных после введения верапамила и внутривенного введения дантролена наблюдались летальная фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистый коллапс в сочетании с гиперкалиемией. В связи с риском гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов, предрасположенных к возникновению злокачественной гипертермии и получающих лечение по поводу злокачественной гипертермии.

Влияние амлодипина на другие лекарственные препараты
Гипотензивные эффекты амлодипина суммируются с гипотензивными эффектами других лекарственных препаратов с антигипертензивными свойствами.

Такролимус
При одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови, но фармакокинетические механизмы этого взаимодействия недостаточно изучены. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса в случае необходимости.

Ингибиторы механистической мишени рапамицина (mTOR)
Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус представляют собой субстраты изофермента CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором изофермента CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может повышать их экспозицию.

Циклоспорин
Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина у здоровых добровольцев или в других популяциях, за исключением пациентов, перенесших трансплантацию почки, у которых наблюдались изменяющиеся повышения минимальных концентраций циклоспорина (в среднем 0-40%) не проводились. Следует рассмотреть возможность мониторинга уровней циклоспорина у пациентов, которым была выполнена трансплантация почки, получающих амлодипин, и при необходимости следует снизить дозу циклоспорина.

Симвастатин
Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77% в сравнении с применением только симвастатина. Для пациентов, принимающих амлодипин, суточная доза симвастатина должна составлять не более 20 мг.

В клинических исследованиях по изучению межлекарственного взаимодействия амлодипин не оказывал влияния на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Таблетки Норваск існують у наступних дозуваннях і фасовках:
- Норваск 5 мг/30 табл./упаковка;
- Норваск 5 мг/14 табл./упаковка;
- Норваск 10 мг/30 табл./упаковка;
- Норваск 10 мг/ 14 табл./упаковка.