Norvask

Farmakodinamika
Amlodipin - digidropiridin hosilasi.
Digidropiridin retseptorlari bilan bog'lanib, "sekin" kalsiy kanallarini bloklaydi, yurak va qon tomirlarining silliq mushak hujayralariga kalsiyning transmembran o'tishini inhibe qiladi (ko'proq - qon tomirlarining silliq mushak hujayralariga, kamroq - kardiomiyotsitlarga). Gipotenziv va antianginal ta'sir ko'rsatadi.

Amlodipinning gipotenziv ta'sir mexanizmi qon tomirlarining silliq mushaklariga to'g'ridan-to'g'ri bo'shashtiruvchi ta'sir bilan bog'liq.

Amlodipin miokard ishemiyasini quyidagi ikki yo'l bilan kamaytiradi:

Periferik arteriyalarni kengaytiradi va shu bilan umumiy periferik qarshilikni (postnagruzka) kamaytiradi, yurak urish tezligi deyarli o'zgarmaydi, bu esa energiya iste'molini va miokardning kislorodga bo'lgan ehtiyojini kamaytiradi.
Normal va ishemiyaga uchragan miokard zonalarida koronar va periferik arteriyalar va arteriolalarni kengaytiradi, bu vazospastik stenokardiya (Prinzmetal stenokardiyasi) bilan og'rigan bemorlarda miokardga kislorod kirishini oshiradi va chekish sababli yuzaga keladigan koronarosnazma rivojlanishini oldini oladi.

Arterial gipertenziya bilan og'rigan bemorlarda Norvaskning bir martalik sutkalik dozasini qabul qilish 24 soat davomida arterial bosimni (AB) pasaytiradi ("yotgan" va "tik" holatda). Amlodipinning sekin boshlanishi tufayli AB keskin pasayishiga olib kelmaydi.

Stenokardiya bilan og'rigan bemorlarda preparatning bir martalik sutkalik dozasini qabul qilish jismoniy yuklama vaqtini oshiradi, stenokardiya va ST segmenti depressiyasining (1 mm) navbatdagi xurujini kechiktiradi, stenokardiya xurujlari chastotasini va nitroglitserin iste'molini kamaytiradi.

Ishemik yurak kasalligi (IYUK) bilan og'rigan bemorlarda qo'llanishi
Yurak-qon tomir kasalliklari (bir tomirning koronar aterosklerozi va 3 yoki undan ortiq arteriyalarning stenoziga qadar va karotid arteriyalar aterosklerozi) bo'lgan, miokard infarkti, koronar arteriyalarning translyuminatsion angioplastikasi (TLA) o'tkazgan yoki stenokardiya bilan og'rigan bemorlarda Norvask qo'llanilishi karotid arteriyalarning intima-media qalinlashishini oldini oladi, yurak-qon tomir sababli o'limni, miokard infarkti, insult, TLA, aorto-koronar shuntlashni sezilarli darajada kamaytiradi, beqaror stenokardiya va surunkali yurak yetishmovchiligining (SYU) rivojlanishi sababli kasalxonaga yotqizish sonini kamaytiradi, koronar qon oqimini tiklashga qaratilgan aralashuvlar chastotasini kamaytiradi.

Yurak yetishmovchiligi bilan og'rigan bemorlarda qo'llanishi
Norvask surunkali yurak yetishmovchiligi (SYU) III-IV funksional sinf (NYHA bo'yicha) bo'lgan bemorlarda digoksin, diuretiklar va AAFI bilan davolash fonida o'lim yoki asoratlar va o'lim holatlari xavfini oshirmaydi. NYHA bo'yicha ishemik etiologiyaga ega bo'lmagan SYU I1I-IV funksional sinf bemorlarida Norvask qo'llanilishi o'pka shishi ehtimolini oshiradi.
Norvask metabolizm va qon plazmasi lipidlarining konsentratsiyasiga hech qanday nojo'ya ta'sir ko'rsatmaydi.

Farmakokinetika

So'rilishi. Amlodipin terapevtik dozalarda ichga qabul qilingandan so'ng yaxshi so'riladi, qabul qilingandan so'ng 6-12 soat ichida qonda maksimal konsentratsiyaga erishiladi. Mutlaq biokiraolishligi 64-80% ni tashkil qiladi. Ta'sir hajmi taxminan 21 l/kg ga teng. Plazma oqsillari bilan bog'lanishi taxminan 97,5% ni tashkil qiladi. Ovqat qabul qilish amlodipinning so'rilishiga ta'sir qilmaydi, gematoensefalik to'siqdan o'tadi.

Biotransformatsiya/chiqarilishi. Plazmadan yarim chiqarilish davri (T1/2) taxminan 35-50 soatni tashkil qiladi, bu preparatni kuniga bir marta buyurishga mos keladi. Jigar yetishmovchiligi va og'ir SYU bo'lgan bemorlarda T1/2 56-60 soatgacha oshadi. Umumiy klirens - 0,43 l/soat/kg.

Amlodipinning plazmadagi barqaror muvozanat konsentratsiyasi 7-8 kunlik doimiy qabul qilishdan so'ng erishiladi, u jigarda nofaol metabolitlar hosil bo'lishi bilan metabolizmga uchraydi; dastlabki preparatning 10% va metabolitlarning 60% siydik bilan chiqariladi. Emizish davrida chiqarilishi noma'lum. Gemodializ jarayonida chiqarilmaydi. Buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda qo'llanishi. Buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda plazmadan chiqarilish vaqti 60 soatgacha oshadi. Amlodipinning plazmadagi konsentratsiyasi buyrak funksiyasi buzilish darajasi bilan korrelyatsiyalanmaydi.

Keksalarda qo'llanishi. Keksalarda amlodipinning plazmadagi maksimal konsentratsiyasiga erishish vaqti va uning miqdori yoshroq odamlarnikidan deyarli farq qilmaydi. SYU bilan og'rigan keksalarda amlodipinning klirensini kamaytirishga moyillik kuzatiladi, bu konsentratsiya-vaqt egri chizig'i ostidagi maydonni va T1/2 ni 65 soatgacha oshiradi.

Производное дигидропиридина — БКК, оказывает гипотензивный и антиангинальный эффект. Блокирует медленные кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол:
- при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает ОПСС, уменьшает постнагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде;
- расширяя коронарные артерии и артериолы в неизмененных и ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает спазм коронарных артерий (в т.ч. вызваны курением).

У больных стабильной стенокардией разовая суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, замедляет развитие приступов стенокардии и ишемической депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов.

Оказывает длительное дозозависимое гипотензивное действие. Гипотензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении больного лежа и стоя).

Ортостатическая гипотензия при применении амлодипина встречается достаточно редко. Амлодипин не вызывает снижение толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияние на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторное увеличение ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает СКФ, обладает слабым натрийуретическим действием.

При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какое-либо неблагоприятное влияние на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6–10 ч, длительность эффекта — 24 ч.

У пациентов с заболеваниями ССС (включая коронарный атеросклероз с поражением одного сосуда и до стеноза 3 и более артерий, атеросклероз сонных артерий), перенесших инфаркт миокарда, чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику (ЧТКА), или у пациентов со стенокардией применение амлодипина предупреждает развитие утолщения интимы-медии сонных артерий, снижает летальность от инфаркта миокарда, инсульта, ЧТКА, аортокоронарного шунтирования; приводит к снижению числа госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования ХСН; снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока.
Не повышает риск смерти или развития осложнений и летальных исходов у пациентов с ХСН (III–IV функциональный класс по классификации NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами АПФ. У пациентов с ХСН (III–IV функциональный класс по классификации NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких.

Всасывание
После приема внутрь амлодипин хорошо абсорбируется из ЖКТ, Cmax в сыворотке крови определяется через 6-12 ч после приема. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Css в плазме достигается после 7-8 дней терапии.

Распределение
Vd составляет около 21 л/кг. В исследованиях in vitro было показано, что приблизительно 97.5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Метаболизм
Конечный T1/2 из плазмы составляет 35–50 ч.

Выведение
Амлодипин в значительной степени метаболизируется печенью с образованием неактивных метаболитов, при этом 10% исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой.

Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пациенты пожилого возраста. Время достижения Cmax амлодипина в плазме крови аналогично у пожилых и молодых пациентов. У пожилых пациентов клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что ведет к увеличению AUC и Т1/2, однако эта разница не имеет клинического значения. Увеличение AUC и Т1/2 у пациентов с сердечной недостаточностью соответствовали ожидаемым значениям для изучаемых возрастных групп пациентов.

Печеночная недостаточность. Имеющиеся клинические данные относительно применения амлодипина у пациентов с нарушением функции печени ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью имеет место снижение клиренса амлодипина, что приводит к удлинению Т1/2 и увеличению значений AUC приблизительно на 40–60%.

Применение у пациентов детского возраста. Популяционное фармакокинетическое исследование было проведено с участием 74 пациентов детского возраста с гипертонической болезнью в возрасте от 1 до 17 лет (34 пациента в возрасте от 6 до 12 лет и 28 пациентов в возрасте от 13 до 17 лет), получавших амлодипин в дозе от 1.25 до 20 мг 1 или 2 раза/сут. Средний пероральный клиренс (CL/F) у детей в возрасте от 6 до 12 лет и у подростков от 13 до 17 лет составлял 22.5 и 27.4 л/час соответственно у мальчиков и 16.4 и 21.3 л/ч соответственно у девочек. Наблюдались большие различия в экспозиции среди пациентов. Данные о детях младше 6 лет ограничены.

Kattalar uchun:

Norvask tabletkalari quyidagi hollarda buyuriladi:
- arterial gipertenziya;
- barqaror stenokardiya;
- angiospastik stenokardiya.

Norvask preparati quyidagi hollarda buyurilmaydi:
- og'ir darajadagi arterial gipertenziya;
- digidropiridin, amlodipin, yordamchi komponentlarga yuqori sezuvchanlik.

Juda ehtiyotkorlik bilan (hayotiy ko'rsatmalarga ko'ra) Norvask quyidagi hollarda buyuriladi:
- gipertrofik obstruktiv kardiomiopatiya;
- laktatsiya;
- aortal stenoz;
- SYU (III-IV funksional sinf);
- o'tkir miokard infarkti;
- mitral stenoz;
- homiladorlik.

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлена.

Пациенты с сердечной недостаточностью
Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с сердечной недостаточностью. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класса III и IV по классификации NYHA) сообщаемая частота возникновения отека легких была выше в группе лечения амлодипином, чем в группе плацебо (см. раздел "Фармакологическое действие"). Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых осложнений в будущем и риск летального исхода.

Пациенты с нарушением функции печени
T1/2 амлодипина удлиняется, а значения AUC увеличиваются у пациентов с нарушением функции печени; для таких пациентов рекомендации по дозированию установлены не были. Учитывая это, применение амлодипина следует начинать с наименьшего значения рекомендуемого диапазона, соблюдая осторожность как в начале терапии, так и при увеличении дозы. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени может потребоваться постепенное увеличение дозы путем титрования и тщательный мониторинг их состояния.

Пациенты пожилого возраста
У пожилых пациентов увеличение дозы следует проводить с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции почек
Для таких пациентов амлодипин может применяться в обычных дозах. Изменения концентраций амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не выводится путем диализа.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Если у пациентов, принимающих амлодипин, возникают головокружение, головная боль, повышенная утомляемость или тошнота, у них может быть нарушена скорость реакции. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале терапии.

Norvask preparatini qabul qilish quyidagi nojo'ya ta'sirlar bilan kechishi mumkin: -
periferik shishlar;
- qabziyat;
- miasteniya;
- hushdan ketish;
- g'alati tushlar;
- taxikardiya;
- kayfiyatning o'zgaruvchanligi;
- kuchli AB pasayishi;
- bel og'rig'i;
- noqulaylik;
- xolestatik sariqlik;
- meteorizm;
- bosh aylanishi;
- qusish;
- anoreksiya;
- ortostatik gipotenziya;
- vaskulit;
- uyqusizlik;
- impotensiya;
- pankreatit;
- artralgiyalar;
- yo'tal;
- amneziya;
- yurak yetishmovchiligining rivojlanishi;
- bradikardiya;
- nikturniya;
- gastrit;
- ko'ngil aynishi;
- ko'krak og'rig'i;
- og'iz qurishi;
- miokard infarkti;
- mialgiya;
- rinit;
- xavotir;
- ajitatsiya;
- periferik nevropatiya;
- asteniya;
- diareya;
- bo'lmachalar fibrillyatsiyasi;
- artroz;
- og'riqli siydik chiqarish;
- migren;
- nafas qisishi;
- ishtahaning oshishi;
- chanqash;
- paresteziyalar;
- issiqlik hissi;
- PT (jigar transaminazalari) faolligining oshishi;
- tutqanoq;
- trombotsitopeniya;
- giperbilirubinemiya;
- asabiylik;
- ko'p shaklli eritema;
- bosh og'rig'i;
- angionevrotik shish;
- ortiqcha terlash;
- tremor;
- leykopeniya;
- vazn yo'qotish;
- gepatit;
- eshakemi;
- tez-tez siydik chiqarish;
- depressiya;
- giperlikemiya;
- larmosmiya;
- vazn ortishi;
- pigmentatsiya buzilishi;
- burun qonashi;
- akkomodatsiya buzilishi;
- ataksiya;
- teri qichishi;
- dispepsiya;
- titroq;
- apatiya;
- trombotsitopenik purpura;
- poliuriya;
- dermatit;
- ko'z og'rig'i;
- toshma;
- diplopiya;
- kserodermiya;
- quloqlarda shovqin;
- qorin og'rig'i;
- dizuriya;
- alopesiya;
- sovuq ter;
- ginekoma;
- ko'rish buzilishi;
- ta'm buzilishi;
- kserofoftalmiya;
- kon'yunktivit.

Симптомы: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (существует вероятность появления выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода).

Лечение: назначение активированного угля (особенно в первые 2 ч после передозировки), промывание желудка, придание возвышенного положения нижним конечностям, активное поддержание функции ССС, мониторинг показателей работы сердца и легких, контроль ОЦК и диуреза.
Для восстановления тонуса сосудов — применение сосудосуживающих препаратов (при отсутствии противопоказаний к их применению); для устранения последствий блокады кальциевых каналов — в/в введение глюконата кальция. Гемодиализ неэффективен.

Влияние других лекарственных средств на амлодипин
Ингибиторы изофермента CYP3A4
Одновременное применение амлодипина с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (ингибиторами протеаз, азольными противогрибковыми препаратами, макролидами такими как эритромицин или кларитромицин, верапамилом или дилтиаземом) может вызывать существенное повышение уровня воздействия амлодипина, приводя к повышенному риску артериальной гипотензии. Клинические проявления этих изменений фармакокинетических показателей могут быть более выраженными у пожилых пациентов. В связи с этим могут понадобиться клинический мониторинг и коррекция дозы амлодипина.

Индукторы CYP3A4
При одновременном применении известных индукторов изофермента CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может варьироваться. В связи с этим необходимо контролировать АД и оценивать необходимость коррекции дозы как во время, так и после сопутствующей терапии, особенно мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицином, зверобоем продырявленным).

Не рекомендуется принимать амлодипин одновременно с употреблением грейпфрута или грейпфрутового сока, поскольку у некоторых пациентов это может приводить к увеличению биодоступности амлодипина, что приведет к усилению его гипотензивных эффектов.

Дантролен (инфузия)
У животных после введения верапамила и внутривенного введения дантролена наблюдались летальная фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистый коллапс в сочетании с гиперкалиемией. В связи с риском гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов, предрасположенных к возникновению злокачественной гипертермии и получающих лечение по поводу злокачественной гипертермии.

Влияние амлодипина на другие лекарственные препараты
Гипотензивные эффекты амлодипина суммируются с гипотензивными эффектами других лекарственных препаратов с антигипертензивными свойствами.

Такролимус
При одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови, но фармакокинетические механизмы этого взаимодействия недостаточно изучены. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса в случае необходимости.

Ингибиторы механистической мишени рапамицина (mTOR)
Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус представляют собой субстраты изофермента CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором изофермента CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может повышать их экспозицию.

Циклоспорин
Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина у здоровых добровольцев или в других популяциях, за исключением пациентов, перенесших трансплантацию почки, у которых наблюдались изменяющиеся повышения минимальных концентраций циклоспорина (в среднем 0-40%) не проводились. Следует рассмотреть возможность мониторинга уровней циклоспорина у пациентов, которым была выполнена трансплантация почки, получающих амлодипин, и при необходимости следует снизить дозу циклоспорина.

Симвастатин
Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77% в сравнении с применением только симвастатина. Для пациентов, принимающих амлодипин, суточная доза симвастатина должна составлять не более 20 мг.

В клинических исследованиях по изучению межлекарственного взаимодействия амлодипин не оказывал влияния на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Norvask tabletkalari quyidagi dozalarda va qadoqlarda mavjud:
- Norvask 5 mg/30 tabl./qadoq;
- Norvask 5 mg/14 tabl./qadoq;
- Norvask 10 mg/30 tabl./qadoq;
- Norvask 10 mg/14 tabl./qadoq.