allmed.pro
Спинраза
Spinraza
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт
Міжнародний:
Rp.: Sol. "Spinraza" 2,4 mg/ml 5 ml
D.S.: вводят путем инъекции в нижнюю часть спины, по 5 мл в 1 день, 14-й, 28-й и 63-й день лечения
затем 1 раз в 4 месяца (поддерживающие дозы).
Россия:
Rp.: Sol. Nusinerseni 12mg/5ml
D.S.: Интратекально, посредством люмбальной пункции в день 0, на 14-й, 28-й, 64-й дни лечения и далее 1 раз в 4 мес.
Рецептурный бланк 107-1/у
Фармакологічні властивості
Нейромодулирующее, стимулирующее нервно-мышечную передачу.
Фармакодинаміка
Нусинерсен представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (АСО), структура которого специально разработана для лечения спинальной мышечной атрофии, представляющей собой прогрессирующее нервно-мышечное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, причиной развития которого являются мутации в длинном плече хромосомы 5 (5q). Эти мутации приводят к утрате функции гена SMN1 (survival motor neuron1 - гена 1, отвечающего за выживание двигательных нейронов), следствием чего является дефицит белка SMN. За выработку белка SMN также отвечает ген SMN2, однако количество функционального белка, образуемого при участии SMN2, низкое. Спинальная мышечная атрофия представляет собой спектр различных клинических состояний, при этом тяжесть заболевания зависит от возраста дебюта и количества копий гена SMN2.
Нусинерсен увеличивает долю транскриптов матричной РНК (мРНК) с включением экзона 7 гена SMN2, связываясь с интронным сайленсером сплайсинга (intronic splice silencing site- ISS N1), расположенным в интроне 7 предшественника мРНК (пре-мРНК) гена SMN2. Связываясь с ним, АСО вытесняет факторы сплайсинга, в норме подавляющие его. Вытеснение этих факторов приводит к сохранению экзона 7 в мРНК SMN2. После синтеза мРНК SMN2 может происходить ее трансляция в белок SMN с полной длиной цепи и сохраненной функциональной активностью.
Фармакодинамические эффекты соответствуют биологическим эффектам нусинерсена.
Фармакокінетика
Фармакокинетика нусинерсена после однократных и многократных интратекальных инъекций определялась у педиатрических пациентов с диагнозом СМА.
Абсорбция
Интратекальные инъекции нусинерсена в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ) обеспечивают полное распределение нусинерсена по всей ЦСЖ в ткани ЦНС, являющиеся мишенями его терапевтического действия. Средние минимальные остаточные концентрации нусинерсена в ЦСЖ увеличивались примерно в 1,4–3 раза после многократного введения, достигая равновесного состояния примерно в течение 24 мес. При дополнительных введениях нусинерсена после достижения равновесного состояния дальнейшего накопления в ЦСЖ или тканях ЦНС не ожидается.
После интратекального введения нусинерсена минимальные остаточные концентрации в плазме крови были относительно низки по сравнению с остаточными концентрациями в ЦСЖ. Медиана значений Тmах в плазме крови составляла от 1,7 до 6 ч. Наблюдалось дозопропорциональное увеличение средних значений Сmах и AUC в плазме крови в пределах изученного диапазона доз. После многократных введений не наблюдалось признаков кумуляции со стороны показателей, отражающих системные уровни в плазме (Сmах и AUC).
Распределение
Согласно материалам вскрытия (n=3), отмечается широкое распределение нусинерсена, введенного интратекально, в ЦНС с достижением терапевтических концентраций в тканях спинного мозга, представляющих собой терапевтическую мишень. Кроме того, продемонстрировано наличие нусинерсена в нейронах и прочих клеточных популяциях спинного и головного мозга, а также в периферических тканях, в частности в скелетных мышцах, печени и почках.
Биотрансформация
Нусинерсен медленно метаболизируется под воздействием гидролиза, опосредованного экзонуклеазами (3' и 5') и не является субстратом, ингибитором или индуктором изоферментов CYР450.
Выведение
Средний расчетный терминальный T1/2 из ЦСЖ составляет 135–177 дней. Наиболее вероятный основной способ выведения — экскреция нусинерсена и его метаболитов с мочой.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек и печени. Фармакокинетика нусинерсена у пациентов с нарушением функции почек или печени не изучена.
Пол. Популяционный фармакокинетический анализ свидетельствует об отсутствии влияния пола на фармакокинетику нусинерсена.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Введение препарата должно проводиться медицинскими работниками, обладающими опытом выполнения люмбальных пункций.
Препарат Спинраза предназначен для интратекального введения посредством люмбальной пункции.
Режим дозирования
Рекомендованная доза составляет 12 мг (5 мл). Следует начинать терапию препаратом Спинраза как можно раньше после постановки диагноза.
Режим введения препарата Спинраза:
в первый день лечения (день 0), в 14, 28, 63 день лечения (нагрузочные дозы);
далее дозу следует вводить 1 раз в 4 месяца (поддерживающие дозы).
Препарат Спинраза должен применяться постоянно и длительно. Необходимость в продолжении терапии должна оцениваться лечащим врачом на основании клинического состояния пациента.
Инструкции по приготовлению и введению дозы
1. Необходимо визуально оценить состояние раствора до использования. Использовать можно только прозрачные и бесцветные растворы, не содержащие никаких частиц. Использовать внешние фильтры не требуется.
2. Приготовление и введение препарата Спинраза должны осуществляться в асептических условиях.
3. Перед введением флакон следует достать из холодильника и согреть до комнатной температуры, не прибегая к внешним источникам тепла.
4. Если флакон не был открыт и раствор не использовался, флакон может быть возвращен в холодильник. После извлечения из холодильника и картонной пачки флакон может храниться при температуре не выше 25 °С в течение не более 30 ч.
5. Непосредственно перед введением центр пробки флакона протыкают иглой шприца и извлекают требуемый объем раствора. Раствор не следует разводить. В случае, если раствор не использовался в течение 6 ч после его набора в шприц, раствор следует утилизировать.
6. Для введения препарата Спинраза может потребоваться седация, если это показано на основании клинического состояния пациента.
7.Можно рассмотреть вопрос о применении ультразвукового (или иного визуализационного) контроля при интратекальном введении препарата Спинраза, в особенности в более ранних возрастных группах и у пациентов со сколиозом.
8. Перед введением препарата Спинраза рекомендуется извлечь объём ЦСЖ, эквивалентный вводимому объёму препарата Спинраза.
9. Препарат Спинраза вводится интратекально болюсно на протяжении 1-3 минут с помощью иглы для спинальной анестезии. Не допускается проводить инъекцию на тех участках кожи, где имеются признаки инфекционного или воспалительного процесса.
10. Все неиспользованное содержимое флакона следует утилизировать.
Взрослые пациенты
Данные реальной клинической практики подтверждают эффективность нусинерсена у взрослых пациентов со СМА II и III типа, которая заключалась в улучшении или стабилизации двигательных функций (расширенная шкала оценки моторных функций больницы Хаммерсмит (HFMSE), тест 6-минутной ходьбы (6MWT), пересмотренный модуль оценки моторной функции верхних конечностей (RULM)) в течение 14 месяцев наблюдения у пациентов разного возраста и с разной степенью прогрессирования заболевания. Напротив, опубликованные исследования, оценивающие естественное прогрессирование заболевания, показывают снижение двигательной функции с течением времени у пациентов со СМА, не получающих лечение.
Клинические данные 7 субъектов со СМА II или III типа, достигших возраста ≥ 18 лет, в исследовании CS2 / CS12 / SHINE наблюдались в течение 5,3-6,8 лет, соответствовали результатам в реальной клинической практике.
Данные о безопасности у пациентов взрослого возраста согласуются с известным профилем безопасности нусинерсена и профилем сопутствующих заболеваний, связанных с основным заболеванием (СМА).
Пожилые пациенты (старше 65 лет)
Опыт применения у пожилых пациентов старше 65 лет отсутствует.
Пациенты с нарушением функции почек
Применение нусинерсена у пациентов с нарушением функции почек не изучено.
Пациенты с нарушением функции печени
Применение нусинерсена у пациентов с нарушением функции печени не изучено. Препарат Спинраза не метаболизируется ферментной системой цитохрома Р450, в связи с чем маловероятно, чтобы при нарушении функции печени потребовалась коррекция дозы.
Для дітей:
Эффективность и безопасность применения препарата Спинраза изучалась у детей в возрасте от 0 до 17 лет.
Показання
Лечение спинальной мышечной атрофии.
Протипоказання
Гиперчувствительность.
Особливі вказівки
Процедура люмбальной пункции сопровождается риском возникновения нежелательных реакций, таких как, головная боль, боль в спине, рвота. Потенциальные сложности могут возникнуть при введении препарата пациентам в ранней возрастной группе и пациентам со сколиозом. По решению врача может быть использованы ультразвуковой или иные визуализационные техники для облегчения интратекального введения.
При наличии клинических показаний, рекомендовано выполнять лабораторные тесты для определения количества тромбоцитов и показателей свертываемости крови перед введением нусинерсена.
При наличии клинических показаний, рекомендовано выполнять количественное определение белка в моче (предпочтительно в первой утренней порции мочи). В случае стабильного повышения содержания белка в моче рекомендуется дальнейшее обследование.
Сообщалось о гидроцефалии, не связанной с менингитом и кровотечением, у пациентов, получающих нусинерсен. Следует провести оценку развития гидроцефалии у пациентов со сниженным сознанием. Преимущества и риски лечения нусинерсеном пациентов с вентрикулоперитонеальным шунтом в настоящее время неизвестны, и необходимо тщательно оценить необходимость в продолжении лечения.
Побічні ефекти
Оценка безопасности нусинерсена основывалась на результатах двух клинических исследованияй III фазы с участием младенцев (CS3B) и детей (CS4) с СМА, результатах открытых исследований с участием младенцев с генетически диагностированной СМА до появления симптомов, а также младенцев и детей с СМА. Из 260 пациентов, получавших нусинерсен на протяжении максимум 4 лет, 154 пациента получали его в течение как минимум 1 года.
Нежелательные реакции, связанные с люмбальной пункцией, зарегистрированные в исследовании CS4 (поздняя манифестация СМА)и наблюдавшиеся с частотой как минимум на 5% выше у пациентов (n=84), получавших нусинерсен, по сравнению с пациентами из контрольной группы, получавшими плацебо, приведены ниже. Эти реакции перечислены в соответствии с органо-системной классификацией MedDRA и категориями частоты, определенными как очень часто (≥1/10) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить частоту невозможно).
Нежелательные явления, которые раеценивалиеь как связанные с процедурой люмбальной пункции, могут быть расценены как проявления постпункционного синдрома.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.
Со стороны ЖКТ: очень часто — рвота.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — боль в спине.
Пострегистрационное применение
В пострегистрационном периоде применения нусинерсена выявлен ряд нежелательных реакций. У пациентов, которым нусинерсен вводили посредством люмбальной пункции, наблюдались серьезные инфекции, например менингит. Также имелись сообщения о случаях гидроцефалии. Частота возникновения подобных реакций неизвестна, поскольку все они наблюдались в пострегистрационном периоде.
Описание серьезных нежелательных реакций
При введении нусинерсена посредством люмбальной пункции наблюдались нежелательные реакции. Большинство подобных реакций зарегистрировано в течение 72 ч после процедуры. Частота возникновения и степень тяжести подобных явлений соответствует прогнозируемой частоте нежелательных реакций, возникающих при выполнении люмбальной пункции. Серьезные осложнения люмбальной пункции, например инфекции, в клинических исследованиях нусинерсена не наблюдались.
Некоторые нежелательные реакции, часто сопровождающие люмбальную пункцию (например, головная боль и боль в спине), невозможно оценить в популяции младенцев, которым вводится нусинерсен, ввиду ограниченных коммуникативных возможностей данной возрастной группы.
Иммуногенностъ
Иммуногенные реакции на нусинерсен изучались у 229 пациентов, которым проводилась оценка образцов плазмы, взятых до и после начала введения, на содержание антилекарственных антител (АЛА). В целом частота формирования АЛА была низкой и только у 13 (6%) пациентов выявлено появление АЛА на фоне лечения, из них у 2 пациентов оно было транзиторным, у 5 — персистирующим, а у 6 не было подтверждено. При этом не выявлено достоверное влияние формирования АЛА на клинический ответ, развитие нежелательных реакций или фармакокинетический профиль нусинерсена.
Передозування
Симптомы: случаев передозировки, связанных с нежелательными реакциями, в клинических исследованиях не выявлено.
Лечение: в случае передозировки нусинерсена необходимо обращение за медицинской помощью при появлении любых признаков или симптомов, свидетельствующих о развитии нежелательных реакций.
Лікарняна взаємодія
Клинические исследования взаимодействия нусинерсена с другими ЛС не проводились.
Нусинерсен метаболизируется нуклеазами, а не изоферментами CYР450. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что нусинерсен не является индуктором или ингибитором метаболизма, опосредованного ферментами CYР450.
Результаты исследований in vitro указывают на низкую вероятность взаимодействия нусинерсена с другими ЛС на уровне конкуренции за связывание с белками плазмы крови или использование транспортных систем, либо в связи с ингибированием активности транспортных систем.
Лікарська форма
Раствор для интратекального введения, 2,4 мг/мл.
По 5 мл раствора во флаконе из стекла типа I, укупоренном пробкой из бромбутилового каучука и алюминиевым колпачком с пластмассовой крышкой. По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке картонной. Пачка картонная может дополнительно иметь контроль первого вскрытия в виде стикера.
