Тегретол

Tegretol

Аналоги (дженерики, синоніми)

Діюча речовина

Карбамазепин (Carbamazepinum)

Фармакологічна група

Противоэпилептические средства

З тієї ж фармакологічної групи

Депакин, Депакин хроносфера, Дифенин, Бензонал, Бензобарбитал, Релиум

Рецепт

Фармакологічні властивості

Анальгезирующее, антипсихотическое, нормотимическое, противосудорожное, противоэпилептическое, тимолептическое.

Фармакодинаміка

Карбамазепин — это противосудорожное средство и специфический анальгетик при невралгии тройничного нерва.
Карбамазепин представляет собой порошок от белого до почти белого цвета, практически нерастворимый в воде и растворимый в спирте и ацетоне. Его молекулярная масса составляет 236,27 Да.

В контролируемых клинических исследованиях была показана эффективность карбамазепина при лечении психомоторных и эпилептических припадков, а также невралгии тройничного нерва.

Механизм действия
Карбамазепин продемонстрировал противосудорожные свойства на крысах и мышах с судорогами, вызванными электрическим и химическим воздействием. Было выявлено, что он действует путем снижения полисинаптических реакций и блокирования посттетанической потенциации. Карбамазепин значительно уменьшает или устраняет боль, вызванную стимуляцией подглазничного нерва у кошек и крыс. Он угнетает таламический потенциал, бульбарные и полисинаптические рефлексы, включая лингвомандибулярный рефлекс у кошек. Карбамазепин химически не относится к другим противосудорожным ЛС или другим ЛС, используемым для купирования боли при невралгии тройничного нерва. Механизм действия остается неизвестным.

Основной метаболит карбамазепина, 10,11-эпоксид карбамазепина, обладает противосудорожной активностью, что было продемонстрировано на нескольких моделях судорог у животных in vivo. Хотя постулируется клиническая активность эпоксида, значимость его активности в отношении безопасности и эффективности карбамазепина не установлена.

Фармакокінетика

В клинических исследованиях суспензия карбамазепина, обычные таблетки и таблетки с пролонгированным высвобождением доставляли в системный кровоток эквивалентные количества ДВ. Однако суспензия усваивалась несколько быстрее, а таблетка с пролонгированным высвобождением несколько медленнее, чем обычная таблетка. Биодоступность таблетки с пролонгированным высвобождением составила 89% по сравнению с суспензией. При режиме дозирования 2 раза/сут суспензия обеспечивает более высокие Cmax и более низкие Cmin, чем обычные таблетки при том же режиме дозирования. С другой стороны, при приеме 3 раза/сут суспензия карбамазепина обеспечивает стабильные уровни в плазме такие же, как при приеме таблеток карбамазепина 2 раза/сут, при одинаковой общей суточной дозе в мг. При приеме 2 раза/сут таблетки карбамазепина с пролонгированным высвобождением обеспечивают стабильные уровни в плазме такие же, как при приеме обычных таблеток карбамазепина 4 раза/сут, при одинаковой общей суточной дозе в мг. Карбамазепин в крови на 76% связывается с белками плазмы. Уровни карбамазепина в плазме варьируют и могут находиться в диапазоне от 0,5 до 25 мкг/мл без явной связи с ежедневным приемом ДВ. Стандартные терапевтические уровни для взрослых составляют от 4 до 12 мкг/мл. При политерапии концентрация карбамазепина и сопутствующих ЛС может увеличиваться или уменьшаться во время терапии, а также может изменяться действие ЛС (см. «Меры предосторожности», «Взаимодействие»). После длительного перорального приема суспензии Cmax в плазме достигаются примерно через 1,5 ч по сравнению с 4–5 ч после приема обычных таблеток карбамазепина и 3–12 ч после приема таблеток карбамазепина с пролонгированным высвобождением. Соотношение цереброспинальная жидкость/сыворотка составляет 0,22, что соответствует 24% несвязанного карбамазепина в сыворотке. Поскольку карбамазепин индуцирует собственный метаболизм, T1/2 также варьирует.

Аутоиндукция завершается через 3–5 нед следования фиксированному режиму дозирования. Начальные значения T1/2 варьируют от 25 до 65 ч, уменьшаясь до 12–17 ч при повторных дозах. Карбамазепин метаболизируется в печени. CYP3A4 был идентифицирован как основная изоформа, ответственная за образование карбамазепина-10,11-эпоксида из карбамазепина. Микросомальная эпоксидгидролаза человека была идентифицирована как фермент, ответственный за образование производного 10,11-трансдиола из эпоксида карбамазепина-10,11. После перорального приема 14С-карбамазепина 72% введенного радиоактивного вещества обнаруживалось в моче и 28% в кале. Радиоактивность мочи состояла в основном из гидроксилированных и конъюгированных метаболитов и только на 3% из неизмененного карбамазепина.

Фармакокинетические параметры применения карбамазепина у детей и взрослых аналогичны. Однако существует слабая корреляция между концентрациями карбамазепина в плазме и дозой карбамазепина у детей. Карбамазепин быстрее метаболизируется до карбамазепина-10,11-эпоксида (метаболит, эквивалентный карбамазепину в качестве противосудорожного средства при скрининге на животных) в более молодых возрастных группах, чем у взрослых. У детей в возрасте до 15 лет существует обратная зависимость между соотношением 10,11-эпоксид карбамазепина/карбамазепин и увеличением возраста (по некоторым результатам, от 0,44 у детей в возрасте до 1 года до 0,18 у детей в возрасте от 10 до 15 лет).

Влияние расы и пола на фармакокинетику карбамазепина последовательно не оценивалось.

Спосіб застосування

Показання

Эпилепсия: большие, фокальные, смешанные (включающие большие и фокальные) эпилептические припадки. Болевой синдром преимущественно нейрогенного генеза, в т.ч. эссенциальная невралгия тройничного нерва, невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе, эссенциальная глоссофарингеальная невралгия. Профилактика приступов при синдроме алкогольной абстиненции. Аффективные и шизоаффективные психозы (в качестве средства профилактики). Диабетическая невропатия с болевым синдромом. Несахарный диабет центрального генеза, полиурия и полидипсия нейрогормональной природы.

Протипоказання

Карбамазепин не следует применять у пациентов с предшествующим подавлением деятельности костного мозга, гиперчувствительностью к ДВ или диагностированной чувствительностью к любому из трициклических соединений, таким как амитриптилин, дезипрамин, имипрамин, протриптилин, нортриптилин. Аналогичным образом, по теоретическим соображениям его применение с ингибиторами МАО не рекомендуется. Перед применением карбамазепина прием ингибиторов МАО следует прекратить минимум на 14 дней или дольше, если позволяет клиническая ситуация.

Совместное применение карбамазепина и нефазодона может привести к недостаточной концентрации нефазодона и его активного метаболита в плазме для достижения терапевтического эффекта. Совместное применение карбамазепина с нефазодоном противопоказано.

Особливі вказівки

Карбамазепин не применяют при атипичных или генерализованных малых эпилептических припадках, миоклонических или атонических эпилептических припадках. Не следует применять для снятия обычных болей; в качестве профилактического средства во время продолжительных периодов ремиссии невралгии тройничного нерва.
С осторожностью применяют при сопутствующих заболеваниях сердечно-сосудистой системы, выраженных нарушениях функции печени и/или почек, при сахарном диабете, повышении внутриглазного давления, при указаниях в анамнезе на гематологические реакции на применение других препаратов, гипонатриемии, задержке мочи, повышенной чувствительности к трициклическим антидепрессантам, при указаниях в анамнезе на прерывание курса лечения карбамазепином, а также детям и пациентам пожилого возраста.
Лечение следует проводить под контролем врача. При длительном лечении необходимо контролировать картину крови, функциональное состояние печени и почек, концентрации электролитов в плазме крови, проводить офтальмологическое обследование. Рекомендуется периодическое определение уровня карбамазепина в плазме крови для контроля эффективности и безопасности лечения.
Не менее чем за 2 недели до начала терапии карбамазепином необходимо прекратить лечение ингибиторами МАО.
В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Во время лечения следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания, быстроты психомоторных реакций.

Побічні ефекти

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головокружение, атаксия, сонливость; возможны головная боль, диплопия, нарушения аккомодации; редко - непроизвольные движения, нистагм; в отдельных случаях - окуломоторные нарушения, дизартрия, периферические невриты, парестезии, мышечная слабость, симптомы парезов, галлюцинации, депрессия, чувство усталости, агрессивное поведение, ажитация, нарушения сознания, активизация психозов, нарушения вкусовых ощущений, конъюнктивит, шум в ушах, гиперакузия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, повышение ГГТ, повышение активности ЩФ, рвота, сухость во рту; редко - повышение активности трансаминаз, желтуха, холестатический гепатит, диарея или запор; в отдельных случаях - снижение аппетита, боли в животе, глоссит, стоматит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - нарушения проводимости миокарда, артериальная гипертензия или гипотензия; очень редко - циркуляторный коллапс, тромбофлебит, тромбоэмболия (например, тромбоэмболия легочной артерии); в отдельных случаях - брадикардия, аритмии, AV-блокада с синкопе, коллапс, сердечная недостаточность, проявления коронарной недостаточности.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения; редко - лейкоцитоз; в отдельных случаях - агранулоцитоз, апластическая анемия, эритроцитарная аплазия, мегалобластная анемия, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия, гранулематозный гепатит.

Со стороны обмена веществ: гипонатриемия, задержка жидкости, отеки, увеличение массы тела, уменьшение осмоляльности плазмы; в отдельных случаях - острая перемежающаяся порфирия, дефицит фолиевой кислоты; нарушения обмена кальция, повышение уровня холестерина и триглицеридов.

Со стороны эндокринной системы: гинекомастия или галакторея; редко - нарушения функции щитовидной железы.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушения функции почек, интерстициальный нефрит и почечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: в отдельных случаях - диспноэ, пневмониты или пневмонии.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд; редко - лимфаденопатия, лихорадка, гепатоспленомегалия, артралгии.

Передозування

Острая токсичность
Наименьшая известная летальная доза: взрослые — 3,2 г (женщина (24 года) умерла от остановки сердца, мужчина (24 года) умер от пневмонии и гипоксической энцефалопатии); дети — 4 г (девочка (14 лет) умерла от остановки сердца), 1,6 г (девочка (3 года) умерла от аспирационной пневмонии).
Пероральная средняя летальная доза у животных (мг/кг): мыши — от 1100 до 3750, крысы — от 3850 до 4025, кролики — от 1500 до 2680, морские свинки — 920.

Признаки и симптомы
Первые признаки и симптомы появляются через 1–3 ч. Наиболее выражены нервно-мышечные нарушения. Сердечно-сосудистые нарушения обычно протекают легче, а тяжелые сердечные осложнения возникают только при приеме внутрь очень высоких доз (>60 г).

Дыхание. Неравномерное дыхание, угнетение дыхания.

ССС. Тахикардия, гипотензия или гипертензия, шок, нарушение сердечной проводимости.
Нервная система и мышцы. Нарушение сознания различной степени тяжести вплоть до глубокой комы. Судороги, особенно у маленьких детей. Двигательное беспокойство, мышечные подергивания, тремор, атетоидные движения, опистотонус, атаксия, сонливость, головокружение, мидриаз, нистагм, адиадохокинезия, баллизм, психомоторные нарушения, дисметрия. Начальная гиперрефлексия, затем гипорефлексия.

ЖКТ. Тошнота, рвота.

Почки и мочевой пузырь. Анурия или олигурия, задержка мочи.

Лабораторные показатели. Отдельные случаи передозировки включали лейкоцитоз, снижение количества лейкоцитов, глюкозурию и ацетонурию. ЭЭГ может показать аритмию.

Комбинированное отравление. При одновременном приеме алкоголя, трициклических антидепрессантов, барбитуратов или гидантоинов признаки и симптомы острого отравления карбамазепином могут усугубляться или изменяться.

Лечение
Прогноз в случаях тяжелого отравления в решающей степени зависит от быстрого выведения ДВ, чего можно добиться, вызывая рвоту, промывая желудок и принимая соответствующие меры для уменьшения всасывания. Если эти меры невозможно без риска реализовать на месте, пациента следует немедленно доставить в больницу, обеспечив при этом сохранность жизненно важных функций. Специфического противоядия не существует.

Выведение ДВ
Вызывание рвоты. Промывание желудка. Даже если после приема ЛС прошло более 4 ч, следует повторно промыть желудок, особенно если пациент также употреблял алкоголь.

Меры по уменьшению всасывания. Активированный уголь, слабительные.

Меры по ускорению выведения. Форсированный диурез.
Диализ показан только при тяжелых отравлениях, вызванных почечной недостаточностью. Заместительное переливание показано при тяжелых отравлениях у маленьких детей.

Угнетение дыхания. Необходимо держать дыхательные пути свободными. При необходимости можно прибегнуть к эндотрахеальной интубации, искусственному дыханию и введению кислорода.

Гипотензия, шок. При введении плазмозаменителя необходимо держать ноги пациента поднятыми. Если АД не повышается, несмотря на меры, принятые для увеличения объема плазмы, следует рассмотреть возможность применения вазоактивных веществ.

Судороги. Диазепам или барбитураты.

Предупреждение
Диазепам или барбитураты могут усугубить угнетение дыхания (особенно у детей), гипотензию и кому. Однако барбитураты не следует применять, если пациент также принимал препараты, ингибирующие МАО, в случае передозировки или во время недавней терапии (за последнюю неделю).

Наблюдение
В течение нескольких дней следует проводить мониторинг дыхания, функции сердца (ЭКГ), АД, температуры тела, зрачковых рефлексов, функции почек и мочевого пузыря.

Лечение отклонений в анализе крови
Если развиваются признаки значительного подавления деятельности костного мозга, предлагаются следующие рекомендации: (1) прекратить прием ДВ, (2) проводить ежедневный общий анализ крови, подсчет тромбоцитов и ретикулоцитов, (3) немедленно выполнить аспирацию костного мозга и трепанобиопсию и повторять с достаточной частотой для мониторинга восстановления.
Специальные периодические исследования могут быть полезны при мониторинге следующих показателей: (1) антитела к лейкоцитам и тромбоцитам, (2) исследования феррокинетики 59Fe, (3) типирование клеток периферической крови, (4) цитогенетические исследования костного мозга и периферической крови, (5) культуральные исследования костного мозга для колониеобразующих единиц, (6) электрофорез Hb для определения Hb A2 и F и (7) уровни фолиевой кислоты и B12 в сыворотке.
Полностью развившаяся апластическая анемия потребует соответствующего интенсивного наблюдения и терапии, для чего следует обратиться за специализированной консультацией.

Лікарняна взаємодія

При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A4 возможно повышение концентрации карбамазепина в плазме крови.

При одновременном применении индукторов изофермента CYP3A4 системы возможно ускорение метаболизма карбамазепина, снижение его концентрации в плазме крови, уменьшение терапевтического эффекта.

При одновременном применении карбамазепин стимулирует метаболизм антикоагулянтов, фолиевой кислоты.

При одновременном применении с вальпроевой кислотой возможно уменьшение концентрации карбамазепина и значительное уменьшение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. При этом повышается концентрация метаболита карбамазепина - карбамазепин-эпоксида (вероятно вследствие ингибирования его превращения в карбамазепин-10,11-транс-диол), который также обладает противосудорожной активностью, поэтому эффекты данного взаимодействия могут нивелироваться, но чаще возникают побочные реакции - нечеткость зрения, головокружение, рвота, слабость, нистагм. При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина возможно развитие гепатотоксического эффекта (по-видимому, вследствие образования второстепенного метаболита вальпроевой кислоты, который обладает гепатотоксическим действием).

При одновременном применении вальпромид уменьшает метаболизм в печени карбамазепина и его метаболита карбамазепина-эпоксида вследствие ингибирования фермента эпоксид гидролазы. Указанный метаболит обладает противосудорожной активностью, но при значительном повышении концентрации в плазме крови может оказывать токсическое действие.

При одновременном применении с верапамилом, дилтиаземом, изониазидом, декстропропоксифеном, вилоксазином, флуоксетином, флувоксамином, циметидином, ацетазоламидом, даназолом, дезипрамином, никотинамидом (у взрослых, только в высоких дозах), эритромицином, тролеандомицином, джозамицином, кларитромицином; с азолами (в т.ч. с итраконазолом, кетоконазолом, флуконазолом), терфенадином, лоратадином возможно повышение концентрации карбамазепина в плазме крови с риском развития побочных эффектов (головокружение, сонливость, атаксия, диплопия).

При одновременном применении с гексамидином ослабляется противосудорожное действие карбамазепина; с гидрохлоротиазидом, фуросемидом - возможно уменьшение содержания натрия в крови; с гормональными контрацептивами - возможно ослабление действия контрацептивов и развитие ациклических кровотечений.

При одновременном применении с гормонами щитовидной железы возможно повышение элиминации гормонов щитовидной железы; с клоназепамом - возможно повышение клиренса клоназепама и уменьшение клиренса карбамазепина; с препаратами лития - возможно взаимное усиление нейротоксического действия.

При одновременном применении с примидоном возможно уменьшение концентрации карбамазепина в плазме крови. Имеются сообщения о том, что примидон может повышать концентрацию в плазме фармакологически активного метаболита - карбамазепина-10,11-эпоксида.

При одновременном применении с ритонавиром возможно усиление побочного действия карбамазепина; с сертралином - возможно уменьшение концентрации сертралина; с теофиллином, рифампицином, цисплатином, доксорубицином - возможно уменьшение концентрации карбамазепина в плазме крови; с тетрациклином - возможно ослабление эффектов карбамазепина.

При одновременном применении с фелбаматом возможно уменьшение концентрации карбамазепина в плазме крови, но повышение концентрации активного метаболита карбамазепина-эпоксида, при этом возможно снижение концентрации в плазме фелбамата.

При одновременном применении с фенитоином, фенобарбиталом уменьшается концентрация карбамазепина в плазме крови. Возможно взаимное ослабление противосудорожного действия, а в редких случаях - его усиление.

Лікарська форма

Таблетки, 200 мг и 400 мг.
По 10 таблеток в блистер ПВХ/ПЭ/ПВДХ.
3 блистера с дозировкой 400 мг или 5 блистеров с дозировкой 200 мг вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.