Tegretol

Anal'getik, antipsixotik, normotimik, antikonvulsant, antiepileptik, timoleptik.

Karbamazepin — bu antikonvulsant vosita va uchlamchi nerv nevralgiyasida maxsus anal'getik.
Karbamazepin oqdan deyarli oq ranggacha bo'lgan kukun bo'lib, suvda deyarli erimaydi, spirt va atsetonda eriydi. Uning molekulyar massasi 236,27 Da.

Kontrolli klinik tadqiqotlarda karbamazepinning psixomotor va epileptik tutqanoqlar, shuningdek, uchlamchi nerv nevralgiyasini davolashda samaradorligi ko'rsatildi.

Ta'sir mexanizmi
Karbamazepin elektr va kimyoviy ta'sir bilan chaqirilgan tutqanoqlarga ega kalamushlar va sichqonlarda antikonvulsant xususiyatlarini namoyish etdi. U polisinaptik reaksiyalarni kamaytirish va posttetanik potentsialni bloklash orqali ta'sir qilishi aniqlangan. Karbamazepin mushuklar va kalamushlarda infraorbital nerv stimulyatsiyasi bilan chaqirilgan og'riqni sezilarli darajada kamaytiradi yoki yo'q qiladi. U talamik potentsialni, bulbar va polisinaptik reflekslarni, jumladan, mushuklarda lingvomandibulyar refleksni bostiradi. Karbamazepin kimyoviy jihatdan boshqa antikonvulsant LS yoki uchlamchi nerv nevralgiyasida og'riqni bartaraf etish uchun ishlatiladigan boshqa LS bilan bog'liq emas. Ta'sir mexanizmi noma'lum bo'lib qolmoqda.

Karbamazepinning asosiy metaboliti, 10,11-epoksid karbamazepin, antikonvulsant faollikka ega bo'lib, bu bir nechta hayvon modellarida in vivo namoyish etilgan. Epoksidning klinik faolligi taxmin qilinsa-da, uning karbamazepinning xavfsizligi va samaradorligi bilan bog'liq faolligining ahamiyati aniqlanmagan.

Klinik tadqiqotlarda karbamazepin suspenziyasi, oddiy tabletkalar va uzaytirilgan chiqarilish tabletkalari tizimli qon oqimiga ekvivalent miqdorda DV yetkazgan. Biroq, suspenziya biroz tezroq singdirilgan, uzaytirilgan chiqarilish tabletkasi esa oddiy tabletkaga qaraganda biroz sekinroq. Uzaytirilgan chiqarilish tabletkasining biokiraolishi suspenziyaga nisbatan 89% ni tashkil etdi. Kuniga 2 marta doz rejimida suspenziya oddiy tabletkalarga qaraganda yuqori Cmax va past Cmin ta'minlaydi. Boshqa tomondan, kuniga 3 marta qabul qilinganda karbamazepin suspenziyasi plazmadagi barqaror darajalarni kuniga 2 marta karbamazepin tabletkalari qabul qilingandagi kabi ta'minlaydi, umumiy sutkalik doza mg da bir xil. Kuniga 2 marta qabul qilinganda uzaytirilgan chiqarilish karbamazepin tabletkalari plazmadagi barqaror darajalarni kuniga 4 marta oddiy karbamazepin tabletkalari qabul qilingandagi kabi ta'minlaydi, umumiy sutkalik doza mg da bir xil. Karbamazepin qonda 76% plazma oqsillari bilan bog'lanadi. Karbamazepin plazma darajalari o'zgarib turadi va DV kundalik qabul qilish bilan aniq bog'liq bo'lmagan holda 0,5 dan 25 mkg/ml gacha bo'lishi mumkin. Kattalar uchun standart terapevtik darajalar 4 dan 12 mkg/ml gacha. Politerapiyada karbamazepin va hamroh LS konsentratsiyasi terapiya davomida oshishi yoki kamayishi mumkin, shuningdek, LS ta'siri o'zgarishi mumkin (qarang «Ehtiyot choralari», «O'zaro ta'sir»). Uzoq muddatli peroral qabuldan so'ng suspenziyaning Cmax plazmada taxminan 1,5 soatdan keyin erishiladi, oddiy karbamazepin tabletkalari qabul qilingandan keyin 4–5 soat va uzaytirilgan chiqarilish karbamazepin tabletkalari qabul qilingandan keyin 3–12 soat. Orqa miya suyuqligi/serum nisbati 0,22 ni tashkil etadi, bu serumdagi 24% bog'lanmagan karbamazepinga mos keladi. Karbamazepin o'z metabolizmini induktsiya qilganligi sababli, T1/2 ham o'zgarib turadi.

Avtoinduktsiya belgilangan doza rejimiga rioya qilinganidan keyin 3–5 hafta ichida tugaydi. Boshlang'ich T1/2 qiymatlari 25 dan 65 soatgacha o'zgarib turadi, takroriy dozalarda 12–17 soatgacha kamayadi. Karbamazepin jigar tomonidan metabolizmga uchraydi. CYP3A4 karbamazepindan karbamazepin-10,11-epoksid hosil bo'lishi uchun javobgar asosiy izoforma sifatida aniqlangan. Inson mikrosomal epoksidgidrolaza karbamazepin-10,11-epoksiddan 10,11-transdiol hosil bo'lishi uchun javobgar ferment sifatida aniqlangan. 14C-karbamazepin peroral qabul qilingandan so'ng, kiritilgan radioaktiv moddaning 72% siydikda va 28% najasda aniqlangan. Siydikdagi radioaktivlik asosan gidroksillangan va kon'yugatsiyalangan metabolitlardan iborat bo'lib, faqat 3% o'zgarmagan karbamazepindan iborat edi.

Karbamazepinning bolalar va kattalardagi farmakokinetik parametrlari o'xshash. Biroq, bolalarda karbamazepin plazma konsentratsiyalari va karbamazepin dozalari o'rtasida zaif korrelyatsiya mavjud. Karbamazepin yosh guruhlarda kattalarga qaraganda karbamazepin-10,11-epoksidga (hayvonlar skriningida antikonvulsant vosita sifatida karbamazepinga ekvivalent metabolit) tezroq metabolizmga uchraydi. 15 yoshgacha bo'lgan bolalarda karbamazepin-10,11-epoksid/karbamazepin nisbati va yoshning oshishi o'rtasida teskari bog'liqlik mavjud (ba'zi natijalarga ko'ra, 1 yoshgacha bo'lgan bolalarda 0,44 dan 10 dan 15 yoshgacha bo'lgan bolalarda 0,18 gacha).

Irsiyat va jinsning karbamazepin farmakokinetikasiga ta'siri izchil baholanmagan.

Kattalar uchun:

Bolalar uchun:

Epilepsiya: katta, fokal, aralash (katta va fokalni o'z ichiga olgan) epileptik tutqanoqlar. Asosan neyrogen genezli og'riq sindromi, shu jumladan, uchlamchi nervning essensial nevralgiyasi, tarqoq sklerozda uchlamchi nerv nevralgiyasi, essensial glossopharyngeal nevralgiya. Alkogol abstinensiya sindromida tutqanoqlarni oldini olish. Affektiv va shizoaffektiv psixozlar (profilaktika vositasi sifatida). Diabetik neyropatiya og'riq sindromi bilan. Markaziy genezli qandli diabet, neyrogormon tabiatli poliuriya va polidipsiya.

Karbamazepinni ilgari suyak iligi faoliyatining bostirilishi, DV ga yuqori sezuvchanlik yoki har qanday uchlamchi birikmalarga, masalan, amitriptilin, dezipramin, imipramin, protriptilin, nortriptilin sezuvchanligi aniqlangan bemorlarda qo'llash kerak emas. Xuddi shunday, nazariy sabablarga ko'ra, uni MAO ingibitorlari bilan qo'llash tavsiya etilmaydi. Karbamazepinni qo'llashdan oldin MAO ingibitorlarini qabul qilishni kamida 14 kun yoki klinik vaziyat imkon bersa, uzoqroq to'xtatish kerak.

Karbamazepin va nefazodonni birgalikda qo'llash nefazodon va uning faol metabolitining plazmadagi konsentratsiyasini terapevtik ta'sirga erishish uchun yetarli bo'lmasligiga olib kelishi mumkin. Karbamazepin va nefazodonning birgalikda qo'llanishi kontrendikatsiyalangan.

Karbamazepin atipik yoki generalizatsiyalangan kichik epileptik tutqanoqlarda, mioklonik yoki atonik epileptik tutqanoqlarda qo'llanilmaydi. Oddiy og'riqlarni bartaraf etish uchun qo'llanilmasligi kerak; uchlamchi nerv nevralgiyasining uzoq muddatli remissiya davrlarida profilaktik vosita sifatida.
Yurak-qon tomir tizimi bilan bog'liq kasalliklar, jigar va/yoki buyrak funktsiyasining jiddiy buzilishlari, qandli diabet, ko'z ichidagi bosimning oshishi, boshqa preparatlarni qo'llashga gematologik reaksiyalar tarixi, giponatriemiya, siydikni ushlab turish, uchlamchi antidepressantlarga yuqori sezuvchanlik, karbamazepin bilan davolash kursini to'xtatish tarixi, shuningdek, bolalar va keksa yoshdagi bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llaniladi.
Davolash shifokor nazorati ostida o'tkazilishi kerak. Uzoq muddatli davolashda qon manzarasini, jigar va buyrak funktsional holatini, plazmadagi elektrolitlar konsentratsiyasini nazorat qilish, oftalmologik tekshiruv o'tkazish kerak. Davolash samaradorligi va xavfsizligini nazorat qilish uchun karbamazepin plazmadagi darajasini vaqti-vaqti bilan aniqlash tavsiya etiladi.
Karbamazepin terapiyasini boshlashdan kamida 2 hafta oldin MAO ingibitorlari bilan davolashni to'xtatish kerak.
Davolash davrida alkogol iste'mol qilishga yo'l qo'ymaslik kerak.

Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Davolash davrida yuqori e'tibor talab qiladigan, psixomotor reaktsiyalar tezligini talab qiladigan potentsial xavfli faoliyatlardan voz kechish kerak.

Markaziy asab tizimi va periferik asab tizimi tomonidan: tez-tez - bosh aylanishi, ataksiya, uyquchanlik; mumkin - bosh og'rig'i, diplopiya, akkomodatsiya buzilishi; kamdan-kam hollarda - ixtiyorsiz harakatlar, nistagm; ayrim hollarda - okulumotor buzilishlar, dizartriya, periferik nevritlar, paresteziya, mushak zaifligi, parezlar simptomlari, gallyutsinatsiyalar, depressiya, charchoq hissi, agressiv xulq, ajitatsiya, ong buzilishi, psixozlar faollashishi, ta'm sezgilarining buzilishi, kon'yunktivit, quloqlarda shovqin, giperakuz.

Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan: ko'ngil aynishi, GGT oshishi, SHF faolligining oshishi, qusish, og'iz qurishi; kamdan-kam hollarda - transaminazlar faolligining oshishi, sariqlik, xolestatik gepatit, diareya yoki qabziyat; ayrim hollarda - ishtahaning pasayishi, qorin og'rig'i, glossit, stomatit.

Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: kamdan-kam hollarda - miokard o'tkazuvchanligi buzilishi, arterial gipertenziya yoki gipotenziya; juda kam hollarda - tsirkulyator kollaps, tromboflebit, tromboembolizm (masalan, o'pka arteriyasi tromboemboliyasi); ayrim hollarda - bradikardiya, aritmiyalar, AV-blokada bilan sinkope, kollaps, yurak yetishmovchiligi, koronar yetishmovchilik belgilari.

Qon yaratish tizimi tomonidan: leykopeniya, eozinofiliya, trombotsitopeniya; kamdan-kam hollarda - leykotsitoz; ayrim hollarda - agranulotsitoz, aplastik anemiya, eritrotsitar aplaziya, megaloblastik anemiya, retikulotsitoz, gemolitik anemiya, granulomatoz gepatit.

Modda almashinuvi tomonidan: giponatriemiya, suyuqlikni ushlab turish, shishlar, tana vaznining oshishi, plazma osmolyal'ligini kamayishi; ayrim hollarda - o'tkir intermitent porfiriya, foliy kislotasi yetishmovchiligi; kalsiy almashinuvining buzilishi, xolesterin va triglitseridlar darajasining oshishi.

Endokrin tizimi tomonidan: ginekomastiya yoki galaktoreya; kamdan-kam hollarda - qalqonsimon bez funktsiyasining buzilishi.

Siydik chiqarish tizimi tomonidan: kamdan-kam hollarda - buyrak funktsiyasining buzilishi, interstitsial nefrit va buyrak yetishmovchiligi.

Nafas olish tizimi tomonidan: ayrim hollarda - dispnoe, pnevmonitlar yoki pnevmoniyalar.

Allergik reaksiyalar: teri toshmasi, qichishish; kamdan-kam hollarda - limfadenopatiya, isitma, gepatosplenomegaliya, artralgiyalar.

O'tkir toksiklik
Eng kam ma'lum bo'lgan letal doza: kattalar — 3,2 g (24 yoshli ayol yurak to'xtashidan vafot etgan, 24 yoshli erkak pnevmoniya va gipoksik ensefalopatiyadan vafot etgan); bolalar — 4 g (14 yoshli qiz yurak to'xtashidan vafot etgan), 1,6 g (3 yoshli qiz aspiratsion pnevmoniyadan vafot etgan).
Hayvonlarda peroral o'rtacha letal doza (mg/kg): sichqonlar — 1100 dan 3750 gacha, kalamushlar — 3850 dan 4025 gacha, quyonlar — 1500 dan 2680 gacha, dengiz cho'chqalari — 920.

Belgilar va simptomlar
Birinchi belgilar va simptomlar 1–3 soat ichida paydo bo'ladi. Eng ko'p ifodalangan nerv-mushak buzilishlari. Yurak-qon tomir buzilishlari odatda yengil o'tadi, og'ir yurak asoratlari faqat juda yuqori dozalarda (>60 g) ichga qabul qilinganda yuzaga keladi.

Nafas olish. Nafas olish notekis, nafas olishning bostirilishi.

Yurak-qon tomir tizimi. Tachikardiya, gipotenziya yoki gipertenziya, shok, yurak o'tkazuvchanligi buzilishi.
Nerv tizimi va mushaklar. Ongning turli darajadagi buzilishi, chuqur komagacha. Tutqanoqlar, ayniqsa, kichik bolalarda. Harakatlanuvchi bezovtalik, mushaklarning tortishishi, tremor, atetoz harakatlari, opistotonus, ataksiya, uyquchanlik, bosh aylanishi, midriaz, nistagm, adiadohokineziya, ballizm, psixomotor buzilishlar, dismetriya. Dastlabki giperrefleksiya, keyin giporefleksiya.

Ovqat hazm qilish tizimi. Ko'ngil aynishi, qusish.

Böyraklar va siydik pufagi. Anuriya yoki oliguriya, siydikni ushlab turish.

Laborator ko'rsatkichlar. Dozani oshirib yuborishning ayrim holatlarida leykotsitoz, leykotsitlar sonining kamayishi, glikozuriya va atsetonuriya kuzatilgan. EEG arritmiyani ko'rsatishi mumkin.

Birgalikda zaharlanish. Alkogol, uchlamchi antidepressantlar, barbituratlar yoki gidantoinlar bilan bir vaqtda qabul qilinganda karbamazepin o'tkir zaharlanishining belgilar va simptomlari kuchayishi yoki o'zgarishi mumkin.

Davolash
Og'ir zaharlanish holatlarida prognoz DV ni tez chiqarib tashlashga bog'liq, bu esa qusishni chaqirish, oshqozonni yuvish va so'rilishni kamaytirish uchun tegishli choralar ko'rish orqali amalga oshirilishi mumkin. Agar bu choralarni joyida xavfsiz amalga oshirish mumkin bo'lmasa, bemorni darhol kasalxonaga yetkazish kerak, bunda hayotiy muhim funktsiyalarni saqlash kerak. Maxsus antidot mavjud emas.

DV ni chiqarib tashlash
Qusishni chaqirish. Oshqozonni yuvish. LS qabul qilingandan keyin 4 soatdan ko'proq vaqt o'tgan bo'lsa ham, oshqozonni qayta yuvish kerak, ayniqsa, bemor alkogol iste'mol qilgan bo'lsa.

So'rilishni kamaytirish choralari. Faollashtirilgan ko'mir, ich ketkazuvchi vositalar.

Chiqarishni tezlashtirish choralari. Majburiy diurez.
Dializ faqat buyrak yetishmovchiligi sababli og'ir zaharlanishlarda ko'rsatiladi. O'rnini bosuvchi qon quyish kichik bolalarda og'ir zaharlanishlarda ko'rsatiladi.

Nafas olishning bostirilishi. Nafas yo'llarini ochiq saqlash kerak. Zarur bo'lganda endotrakeal intubatsiya, sun'iy nafas olish va kislorod kiritish mumkin.

Gipotenziya, shok. Plazma o'rnini bosuvchi vosita kiritilganda bemorning oyoqlarini ko'tarib turish kerak. Agar AD plazma hajmini oshirish uchun qabul qilingan choralarga qaramay oshmasa, vazoaktyiv moddalarni qo'llash imkoniyatini ko'rib chiqish kerak.

Tutqanoqlar. Diazepam yoki barbituratlar.

Ogohlantirish
Diazepam yoki barbituratlar nafas olishning bostirilishini (ayniqsa, bolalarda), gipotenziya va komani kuchaytirishi mumkin. Biroq, barbituratlarni, agar bemor MAO ingibitorlarini qabul qilgan bo'lsa, dozani oshirib yuborish yoki yaqinda davolash (so'nggi hafta davomida) holatlarida qo'llash kerak emas.

Kuzatuv
Birinchi bir necha kun davomida nafas olish, yurak funktsiyasi (EKG), AD, tana harorati, ko'z qorachig'i reflekslari, buyrak va siydik pufagi funktsiyalarini kuzatish kerak.

Qon tahlilidagi o'zgarishlarni davolash
Agar suyak iligi faoliyatining sezilarli darajada bostirilishi belgilari rivojlansa, quyidagi tavsiyalar beriladi: (1) DV qabul qilishni to'xtatish, (2) kundalik umumiy qon tahlili, trombotsitlar va retikulotsitlar sonini hisoblash, (3) suyak iligi aspiratsiyasi va trepanobiopsiyani darhol bajarish va tiklanishni kuzatish uchun yetarli chastotada takrorlash.
Quyidagi ko'rsatkichlarni kuzatishda maxsus davriy tadqiqotlar foydali bo'lishi mumkin: (1) leykotsitlar va trombotsitlarga qarshi antikorlar, (2) 59Fe ferrokinetika tadqiqotlari, (3) periferik qon hujayralarini tiplashtirish, (4) suyak iligi va periferik qon sitogenetik tadqiqotlari, (5) koloniyalar hosil qiluvchi birliklar uchun suyak iligi madaniy tadqiqotlari, (6) Hb A2 va F ni aniqlash uchun Hb elektroforezi va (7) zardobda foliy kislotasi va B12 darajalari.
To'liq rivojlangan aplastik anemiya intensiv kuzatuv va terapiyani talab qiladi, buning uchun maxsus maslahat olish kerak.

CYP3A4 izofermenti ingibitorlari bilan bir vaqtda qo'llanganda karbamazepin plazmadagi konsentratsiyasi oshishi mumkin.

CYP3A4 tizimi izofermenti induktorlari bilan bir vaqtda qo'llanganda karbamazepin metabolizmi tezlashishi, plazmadagi konsentratsiyasi kamayishi, terapevtik ta'siri kamayishi mumkin.

Karbamazepin bir vaqtda qo'llanganda antikoagulyantlar, foliy kislotasi metabolizmini rag'batlantiradi.

Valpro kislotasi bilan bir vaqtda qo'llanganda karbamazepin konsentratsiyasi kamayishi va valpro kislotasining plazmadagi konsentratsiyasi sezilarli darajada kamayishi mumkin. Shu bilan birga, karbamazepin metaboliti - karbamazepin-epoksid konsentratsiyasi oshadi (ehtimol, uning karbamazepin-10,11-trans-diolga aylanishining ingibitsiyasi natijasida), bu ham antikonvulsant faollikka ega, shuning uchun ushbu o'zaro ta'sirning ta'sirlari bartaraf etilishi mumkin, lekin ko'pincha nojo'ya reaktsiyalar - ko'rishning noaniqligi, bosh aylanishi, qusish, zaiflik, nistagm yuzaga keladi. Valpro kislotasi va karbamazepin bir vaqtda qo'llanganda gepatotoksik ta'sir rivojlanishi mumkin (ehtimol, valpro kislotasining ikkinchi darajali metaboliti hosil bo'lishi natijasida, bu gepatotoksik ta'sirga ega).

Valpromid bir vaqtda qo'llanganda karbamazepin va uning metaboliti karbamazepin-epoksidning jigar metabolizmini kamaytiradi, epoksid gidrolaza fermentining ingibitsiyasi natijasida. Ushbu metabolit antikonvulsant faollikka ega, lekin plazmadagi konsentratsiyasi sezilarli darajada oshganda toksik ta'sir ko'rsatishi mumkin.

Verapamil, diltiazem, izoniazid, dextropropoksifen, viloksazin, fluoksetin, fluvoksamin, simetidin, atsetazolamid, danazol, dezipramin, nikotinamid (kattalarda, faqat yuqori dozalarda), eritromitsin, troleandomitsin, jozamitsin, klaritromitsin; azollar (shu jumladan, itrakonazol, ketokonazol, flukonazol), terfenadin, loratadin bilan bir vaqtda qo'llanganda karbamazepin plazmadagi konsentratsiyasi oshishi mumkin, bu nojo'ya ta'sirlar (bosh aylanishi, uyquchanlik, ataksiya, diplopiya) rivojlanish xavfini oshiradi.

Geksamidin bilan bir vaqtda qo'llanganda karbamazepinning antikonvulsant ta'siri susayadi; gidroxlorotiazid, furosemid bilan bir vaqtda qo'llanganda - qondagi natriy miqdori kamayishi mumkin; gormonal kontratseptivlar bilan bir vaqtda qo'llanganda - kontratseptivlar ta'siri susayishi va atsiklik qon ketishlari rivojlanishi mumkin.

Qalqonsimon bez gormonlari bilan bir vaqtda qo'llanganda qalqonsimon bez gormonlarining eliminatsiyasi oshishi mumkin; klonazepam bilan bir vaqtda qo'llanganda - klonazepam klirensi oshishi va karbamazepin klirensi kamayishi mumkin; litiy preparatlari bilan bir vaqtda qo'llanganda - neyrotoksik ta'sirning o'zaro kuchayishi mumkin.

Primidon bilan bir vaqtda qo'llanganda karbamazepin plazmadagi konsentratsiyasi kamayishi mumkin. Primidon farmakologik faol metabolit - karbamazepin-10,11-epoksid plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi mumkinligi haqida xabarlar mavjud.

Ritonavir bilan bir vaqtda qo'llanganda karbamazepinning nojo'ya ta'siri kuchayishi mumkin; sertralin bilan bir vaqtda qo'llanganda - sertralin konsentratsiyasi kamayishi mumkin; teofillin, rifampitsin, sisplatin, doksorubitsin bilan bir vaqtda qo'llanganda - karbamazepin plazmadagi konsentratsiyasi kamayishi mumkin; tetratsiklin bilan bir vaqtda qo'llanganda - karbamazepin ta'siri susayishi mumkin.

Felbamat bilan bir vaqtda qo'llanganda karbamazepin plazmadagi konsentratsiyasi kamayishi, lekin karbamazepin-epoksid faol metaboliti konsentratsiyasi oshishi mumkin, bunda felbamat plazmadagi konsentratsiyasi kamayishi mumkin.

Fenitoin, fenobarbital bilan bir vaqtda qo'llanganda karbamazepin plazmadagi konsentratsiyasi kamayadi. Antikonvulsant ta'sirning o'zaro susayishi, kamdan-kam hollarda - kuchayishi mumkin.

Tabletkalar, 200 mg va 400 mg.
10 tabletka PVX/PE/PVDX blisterda.
400 mg dozali 3 blister yoki 200 mg dozali 5 blister qo'llanma bilan karton qutiga joylashtirilgan.