Топірамат

Протиепілептичне.

Топірамат є протиепілептичним препаратом (ПЕП), що належить до класу сульфамат-заміщених моносахаридів.

Топірамат блокує натрієві канали і пригнічує виникнення повторних потенціалів дії на фоні тривалої деполяризації мембрани нейрона. Топірамат підвищує активність γ-аміномасляної кислоти (ГАМК) щодо деяких підтипів ГАМК-рецепторів (в тому числі ГАМКА-рецепторів), а також модулює активність самих ГАМКА-рецепторів, перешкоджає активації каїнатом чутливості підтипу каїнат/АМПК (α-аміно-3-гідрокси-5-метил-ізоксазол-4-пропіонова кислота) рецепторів до глутамату, не впливає на активність N-метил-D-аспартату (NMDA) щодо підтипу NMDA-рецепторів. Ці ефекти топірамату є дозозалежними при концентрації препарату в плазмі крові від 1 мкмоль до 200 мкмоль, з мінімальною активністю в межах від 1 мкмоль до 10 мкмоль.

Крім того, топірамат пригнічує активність деяких ізоферментів карбоангідрази. За виразністю цього фармакологічного ефекту топірамат значно поступається ацетазоламіду - відомому інгібітору вугільної ангідрази, тому ця активність топірамату не вважається основним компонентом його протиепілептичної активності.

Після прийому внутрішньо топірамат швидко і добре всмоктується з ШКТ. Біодоступність становить близько 81%. Після прийому внутрішньо 400 мг топірамату Cmax 1.5 мкг/мл досягається протягом 2 год. Прийом їжі не має клінічно значущого впливу на біодоступність топірамату. Величина Сmax після багаторазового прийому внутрішньо 100 мг топірамату двічі на день в середньому становила 6.76 мкг/мл.

Фармакокінетика топірамату має лінійний характер, плазмовий кліренс залишається постійним, а площа під кривою "концентрація-час" (AUC) в діапазоні доз від 100 до 400 мг зростає пропорційно дозі.

Зв'язок з білками плазми крові для топірамату становить 13-17% в діапазоні концентрацій в плазмі крові 0.5-250.0 мкг/мл. Після одноразового прийому в дозі до 1200 мг середній Vd становить 0.55–0.8 л/кг.

Величина Vd залежить від статі: у жінок - приблизно 50% від значень, спостережуваних у чоловіків, що пов'язують з вищим вмістом жирової тканини в організмі жінок.

Cssmax при прийомі топірамату у пацієнтів з нормальною функцією нирок досягається через 4-8 днів. Проникає в грудне молоко і через плацентарний бар'єр.

Після прийому внутрішньо метаболізується близько 20% від прийнятої дози. Метаболізується шляхом гідроксилювання, гідролізу і глюкуронування. Однак у пацієнтів, які отримують супутню терапію протиепілептичними препаратами (ПЕП), які є індукторами мікросомальних ферментів, метаболізм топірамату підвищувався до 50%. З плазми крові, сечі та калу були виділені і ідентифіковані шість практично неактивних метаболітів. При одночасному прийомі індукторів ізоферментів цитохрому Р450 рівень метаболізму топірамату становить до 50%.

Основним шляхом виведення незміненого топірамату (близько 70%) і його метаболітів є нирки. Після прийому внутрішньо плазмовий кліренс топірамату становив 20–30 мл/хв. Після багаторазового прийому внутрішньо 50 і 100 мг двічі на день період напіввиведення (Т1/2) топірамату з плазми крові в середньому становить 21 годину. Видаляється з плазми за допомогою гемодіалізу.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках. Нирковий і плазмовий кліренс топірамату при легкому ступені ниркової недостатності (кліренс креатиніну (КК) більше 70 мл/хв) не змінений. При середньому ступені ниркової недостатності (КК 30-69 мл/хв) нирковий і плазмовий кліренс топірамату знижений на 42%, а при важкому ступені ниркової недостатності (КК менше 30 мл/хв) нирковий і плазмовий кліренс топірамату знижений на 54% і більше.

При помірній і важкій ступені печінкової недостатності плазмовий кліренс топірамату знижений на 20-30%.

У літніх пацієнтів без ниркової і печінкової недостатності кліренс топірамату не змінений.

Фармакокінетика топірамату у дітей, як і у дорослих, має лінійний характер з незалежним від дози кліренсом; рівноважна концентрація топірамату в плазмі крові зростає пропорційно збільшенню дози. У дітей кліренс топірамату підвищений, а Т1/2 скорочений, тому при одній і тій же дозі з розрахунку на 1 кг маси тіла концентрація топірамату в плазмі крові у дітей буде нижче, ніж у дорослих. У дітей, як і у дорослих, протиепілептичні препарати, що індукують мікросомальні ферменти печінки, викликають зниження концентрації топірамату в плазмі крові і збільшують ступінь його метаболізму.

Для дорослих:

Для дітей:

- у монотерапії у дорослих і дітей з 6 років з парціальними (з вторинною генералізацією або без) або первинно генералізованими тоніко-клонічними судомами;

- у складі комплексної терапії у дорослих і дітей старше 3 років з парціальними з вторинною генералізацією або без або генералізованими тоніко-клонічними судомами, а також для лікування судом, обумовлених синдромом Леннокса-Гасто;

- профілактика нападів мігрені у дорослих після ретельної оцінки всіх можливих альтернатив. Топірамат не призначений для лікування гострих нападів мігрені.

- гіперчутливість до топірамату або будь-якого іншого компонента препарату;
- дитячий вік до 6 років при монотерапії, до 3 років у складі комбінованої терапії епілепсії;
- дитячий вік до 18 років при застосуванні для профілактики мігрені;
- профілактика мігрені у вагітних жінок або жінок дітородного віку, які не використовують ефективну контрацепцію.

З обережністю: ниркова недостатність, печінкова недостатність, гіперкальціурія, нефроуролітіаз (в т.ч. в анамнезі або в сімейному анамнезі).

Протиепілептичні препарати, включаючи топірамат, слід відміняти поступово, щоб звести до мінімуму можливість підвищення частоти нападів. Якщо за медичними показаннями потрібна швидка відміна топірамату, то необхідно здійснювати відповідний контроль стану пацієнта.

Як і при будь-якому захворюванні, схема підбору дози повинна орієнтуватися на клінічний ефект і враховувати те, що у хворих з порушенням функції нирок для встановлення стабільної концентрації топірамату в плазмі для кожної дози може знадобитися більш тривалий час (від 10 до 15 днів, на відміну від 4-8 днів у хворих з нормальною функцією нирок). Швидкість виведення через нирки залежить від функції нирок і не залежить від віку. При терапії топіраматом дуже важливо адекватне підвищення обсягу споживаної рідини, здатне знизити ризик розвитку нефролітіазу, а також побічних ефектів, які можуть виникнути під впливом фізичних навантажень або підвищених температур.

Розлад настрою/депресія і суїцидальні спроби.

При застосуванні препарату Топірамат спостерігається підвищення частоти виникнення розладів настрою (в тому числі підвищення агресивності), психотичних реакцій і депресії.

Під час клінічних досліджень у пацієнтів з епілепсією при застосуванні топірамату частіше, ніж у групі плацебо, спостерігалися випадки, пов'язані з підвищенням суїцидальної активності (суїцидальні думки, суїцидальні спроби і завершений суїцид): частота становила 0.5% у пацієнтів, які отримували топірамат (46 з 8652 пацієнтів) і 0.2% у пацієнтів, які отримували плацебо. Механізм виникнення цього ризику невідомий. При застосуванні топірамату слід проводити обстеження пацієнтів на наявність суїцидальних думок і суїцидальної поведінки. При виявленні суїцидальної активності у пацієнтів необхідно розглянути можливість проведення відповідного лікування. Пацієнтів, їхніх родичів, персонал по догляду за пацієнтом слід проінформувати про необхідність звернутися до лікаря при виявленні ознак суїцидальної спрямованості і суїцидальної поведінки.

Пацієнти з будь-якими особистісними розладами потребують особливого контролю, особливо на початку лікування топіраматом.

Нефролітіаз

У хворих з схильністю до нефролітіазу підвищується ризик утворення каменів у нирках, для запобігання якого необхідно адекватне підвищення обсягу споживаної рідини. Факторами ризику розвитку нефролітіазу є нефролітіаз в анамнезі (в т.ч. в сімейному), гіперкальціурія, супутня терапія препаратами, які сприяють розвитку нефролітіазу.

Порушення функції нирок

Слід дотримуватися обережності при призначенні препарату Топірамат пацієнтам з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <70 мл/хв). Це пов'язано з тим, що у таких пацієнтів кліренс препарату знижений.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з порушеною функцією печінки топірамат слід приймати обережно через можливе зниження кліренсу цього препарату.

Міопія і вторинна закритокутова глаукома

При застосуванні топірамату описаний синдром, що включає гостру міопію з супутньою вторинною закритокутовою глаукомою. Симптоми включають гостре зниження гостроти зору і/або біль в оці. При офтальмологічному дослідженні виявляють міопію, сплощення глибини передньої камери, гіперемію (почервоніння очей) і підвищений внутрішньоочний тиск, а також може бути мідріаз. Описаний синдром може бути пов'язаний з супраціліарним випотом, який викликає зсув кришталика і райдужної оболонки і розвиток вторинної закритокутової глаукоми. Як правило, симптоми виникають після місяця первинної терапії. На відміну від первинної відкритокутової глаукоми, яку рідко виявляли у пацієнтів до 40 років, вторинна закритокутова глаукома, пов'язана з застосуванням топірамату, спостерігалася як у дітей, так і у дорослих. Лікування передбачає відміну препарату Топірамат, якщо лікар вважає це доцільним, і прийняття відповідних заходів для зниження внутрішньоочного тиску. Підвищений внутрішньоочний тиск при відсутності адекватного лікування може призвести до серйозних ускладнень, аж до втрати зору.

Метаболічний ацидоз

При застосуванні топірамату може виникати гіперхлоремічний, не пов'язаний з дефіцитом аніонів, метаболічний ацидоз. Подібне зниження концентрації гідрокарбонатів сироватки крові є наслідком інгібуючого ефекту топірамату на ниркову карбоангідразу. У більшості випадків зниження концентрації гідрокарбонатів в плазмі крові відбувається на початку прийому топірамату, хоча цей ефект може проявитися в будь-який період лікування препаратом Топірамат. Зниження концентрації гідрокарбонатів в плазмі крові зазвичай слабке або помірне (середня концентрація в плазмі крові 4 ммоль/л при застосуванні у дорослих пацієнтів в дозі понад 100 мг/добу і у дітей в дозі близько 6 мг/кг/добу). Зниження концентрації гідрокарбонатів в плазмі крові менше 10 ммоль/л відзначалося в рідкісних випадках. Деякі захворювання або способи лікування, що передбачають розвиток ацидозу (наприклад, захворювання нирок, важкі респіраторні захворювання, епілептичний статус, діарея, хірургічні втручання, підвищене утворення кетонових тіл в організмі, прийом деяких лікарських препаратів), можуть бути додатковими факторами, що підсилюють бікарбонат-знижуючий ефект топірамату. Хронічний метаболічний ацидоз підвищує ризик розвитку нефролітіазу. У дітей хронічний метаболічний ацидоз може стати причиною остеомаляції і призводити до уповільнення темпу зростання. Ефект топірамату на зростання і можливі ускладнення кісткової системи у дітей систематично не вивчалися у дітей і дорослих.

При лікуванні топіраматом слід проводити необхідні дослідження, включаючи визначення концентрації гідрокарбонатів в сироватці крові. При виникненні метаболічного ацидозу і його персистуванні, рекомендується знизити дозу або припинити прийом препарату.

Посилене харчування

Якщо пацієнт втрачає вагу при прийомі топірамату, то необхідно розглянути питання про доцільність посиленого харчування.

При терапії топіраматом можливо виникнення олігогідрозу або ангідрозу. Зменшення потовиділення і гіпертермія можуть виникнути у дітей, схильних до впливу високої температури навколишнього середовища. У зв'язку з чим, дуже важливо адекватне споживання рідини, здатне знизити ризик побічних ефектів, в тому числі нефролітіазу.

Лабораторні показники

У 0.4% пацієнтів, які приймали топірамат, спостерігалася гіпокаліємія, що визначається як зниження концентрації калію в сироватці крові нижче 3.5 ммоль/л.

Вплив на здатність до управління транспортними засобами і механізмами

Топірамат має слабкий або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами і працювати з механізмами. Топірамат діє на центральну нервову систему і може викликати сонливість, запаморочення та інші симптоми. Він також може викликати порушення зору. Зазначені небажані реакції можуть становити потенційну загрозу пацієнтам при управлінні ними транспортних засобів і роботі з механізмами, особливо в період встановлення індивідуальної чутливості до препарату. У період лікування необхідно дотримуватися обережності при управлінні транспортними засобами і роботи з механізмами.

Небажані реакції наведені з розподілом за частотами і системами органів. Частоту небажаних реакцій класифікували наступним чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 і

Ознаки і симптоми передозування

Судоми, сонливість, порушення мови і зору, диплопія, порушення мислення, порушення координації, летаргія, ступор, артеріальна гіпотензія, біль у животі, запаморочення, збудження і депресія. У більшості випадків клінічні наслідки не були важкими, але були відзначені смертельні випадки після передозування з використанням суміші кількох лікарських засобів, включаючи топірамат. Передозування топіраматом може викликати важкий метаболічний ацидоз (див. розділ «Особливі вказівки»).

Відомий випадок передозування, коли пацієнт прийняв дозу топірамату від 96 до 110 г, що спричинило кому, яка тривала 20–24 години. Через 3–4 дні симптоми передозування вирішилися.

Лікування

При гострому передозуванні топіраматом, якщо незадовго перед цим пацієнт приймав їжу, необхідно відразу ж промити шлунок або викликати блювоту. У дослідженнях in vitro було показано, що активоване вугілля адсорбує топірамат. При необхідності слід провести симптоматичну терапію.

Ефективним способом виведення топірамату з організму є гемодіаліз. Пацієнтам рекомендується адекватне підвищення обсягу споживаної рідини.

Вплив топірамату на концентрації інших протиепілептичних препаратів (ПЕП)

Одночасний прийом топірамату з іншими ПЕП (фенітоїн, карбамазепін, вальпроєва кислота, фенобарбітал, примідон) не впливає на значення їх стійких концентрацій в плазмі, за винятком окремих хворих, у яких додавання топірамату до фенітоїну може викликати підвищення концентрації фенітоїну в плазмі. Це може бути пов'язано з пригніченням специфічної поліморфної ізоформи ферменту системи цитохрому P450 (CYP2Cmeph). Тому у кожного хворого, який приймає фенітоїн і у якого розвиваються клінічні ознаки або симптоми токсичності, необхідно стежити за концентрацією фенітоїну в плазмі.

У дослідженні фармакокінетики у хворих на епілепсію додавання топірамату до ламотриджину не впливало на рівноважну концентрацію останнього при дозах топірамату 100-400 мг на добу. В процесі лікування і після відміни ламотриджину (середня доза топірамату 327 мг/добу) рівноважна концентрація топірамату не змінювалася.

Вальпроєва кислота: комбіноване застосування топірамату і вальпроєвої кислоти у хворих, які добре переносять кожен препарат окремо, супроводжується гіперамоніємією з енцефалопатією або без неї. У більшості випадків симптоми і ознаки зникають після відміни одного з препаратів. Це несприятливе явище не викликане фармакокінетичною взаємодією. Зв'язок між гіперамоніємією і застосуванням топірамату ізольовано або в комбінації з іншими препаратами не встановлена. При спільному прийомі топірамату і вальпроєвої кислоти може виникати гіпотермія (ненавмисне зниження температури тіла нижче 35 °С) в поєднанні з гіперамоніємією або ж незалежно. Це явище може виникати як після початку спільного прийому вальпроєвої кислоти і топірамату, так і при збільшенні дози топірамату.

Інші лікарські взаємодії

Дигоксин: у дослідженні з використанням одноразової дози дигоксину площа під кривою концентрація/час (AUC) дигоксину в плазмі при одночасному прийомі топірамату зменшувалася на 12%. Клінічна значимість цього спостереження не ясна. При призначенні або відміні топірамату хворим, які приймають дигоксин, особливу увагу необхідно приділити моніторингу концентрації дигоксину в сироватці.

Засоби, що пригнічують ЦНС: не рекомендується спільне застосування топірамату з лікарськими засобами, що пригнічують функції ЦНС, а також з алкоголем.

Звіробій продірявлений: при спільному прийомі топірамату і препаратів звіробою продірявленого концентрація топірамату в плазмі крові може знижуватися, і, як наслідок, ефективність препарату також може знижуватися. Клінічні дослідження взаємодії препарату Топірамат і препаратів на основі звіробою продірявленого не проводилися.

Пероральні контрацептиви: у дослідженні лікарської взаємодії з пероральними контрацептивами в якому використовувався комбінований препарат, що містить норетистерон (1 мг) і етинілестрадіол (35 мкг), топірамат в дозах 50-800 мг на день не чинив суттєвого впливу на ефективність норетистерону і в дозах 50-200 мг на день - на ефективність етинілестрадіолу. Суттєве дозозалежне зниження ефективності етинілестрадіолу спостерігалося при дозах топірамату 200-800 мг на день. Клінічна значимість описаних змін не ясна. Ризик зниження ефективності контрацептивів і посилення проривних кровотеч повинен враховуватися у хворих, які приймають пероральні контрацептиви в поєднанні з топіраматом. Хворі, які приймають естрогенвмісні контрацептиви, повинні повідомляти лікаря про будь-які зміни в термінах і характері менструацій. Ефективність контрацептивів може бути знижена навіть при відсутності проривних кровотеч.

Літій: у здорових добровольців спостерігалося зниження AUC літію на 18% при одночасному прийомі топірамату в дозі 200 мг на добу. У хворих з маніакально-депресивним психозом застосування топірамату в дозах до 200 мг на добу не впливало на фармакокінетику літію, однак при більш високих дозах (до 600 мг на добу) AUC літію була підвищена на 26%. При одночасному застосуванні топірамату і літію слід контролювати концентрацію останнього в плазмі крові.

Рисперидон: дослідження лікарської взаємодії, проведені з одноразовим і багаторазовим введенням топірамату здоровим добровольцям і хворим маніакально-депресивним психозом, дали однакові результати. При одночасному застосуванні топірамату в дозах 250 або 400 мг на добу AUC рисперидону, що приймається в дозах 1-6 мг на добу, знижується відповідно на 16% і 33%. При цьому фармакокінетика 9-гідроксирисперидону не змінювалася, а сумарна фармакокінетика активних речовин (рисперидону і 9-гідроксирисперидону) змінювалася незначно. Зміна рівня системного впливу рисперидону/9-гідроксирисперидону і топірамату не була клінічно значущою, і ця взаємодія навряд чи може мати клінічне значення.

Гідрохлоротіазид: лікарська взаємодія оцінювалася на здорових добровольцях при роздільному і спільному призначенні гідрохлоротіазиду (25 мг) і топірамату (96 мг). Результати досліджень показали, що при одночасному прийомі топірамату і гідрохлоротіазиду відбувається збільшення максимальної концентрації топірамату на 27% і площі під кривою концентрації топірамату на 29%. Клінічна значимість цих досліджень не виявлена. Призначення гідрохлоротіазиду пацієнтам, які приймають топірамат, може вимагати корекції дози топірамату. Фармакокінетичні параметри гідрохлоротіазиду не піддавалися значущій зміні при супутній терапії топіраматом.

При одночасному застосуванні топірамату і метформіну відзначалося збільшення Cmax і AUC метформіну на 18 і 25% відповідно, тоді як кліренс метформіну знижувався на 20%. Топірамат не впливав на час досягнення Cmax метформіну в плазмі крові. Кліренс топірамату при одночасному застосуванні з метформіном знижувався. Ступінь виявлених змін кліренсу не вивчена. Клінічна значимість впливу метформіну на фармакокінетику топірамату не ясна. У разі додавання або відміни Топірамату у пацієнтів, які отримують метформін, слід ретельно моніторити перебіг цукрового діабету.

При одночасному застосуванні піоглітазону і топірамату було виявлено зменшення AUC піоглітазону на 15%, без зміни Cmax піоглітазону. Ці зміни не були статистично значущими. Також для активного гідроксиметаболіту піоглітазону було виявлено зниження Cmax і AUC на 13 і 16% відповідно, а для активного кетометаболіту було виявлено зниження і Cmax і AUC на 60%. Клінічна значимість цих даних не з'ясована. У разі спільного призначення Топірамату і піоглітазону слід ретельно контролювати перебіг цукрового діабету.

При застосуванні глібенкламіду (5 мг на добу) ізольовано або одночасно з топіраматом (150 мг на добу) у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу AUC глібенкламіду знижувалася на 25%. Також була знижена системна експозиція - 4-транс-гідроксиглібенкламіду і 3-цис-гідроксиглібенкламіду на 13 і 15% відповідно. Глібенкламід не впливав на фармакокінетику топірамату в рівноважному стані. При призначенні пацієнтам одночасно глібенкламіду і топірамату необхідно враховувати можливу фармакокінетичну взаємодію і ретельно контролювати стан хворих для оцінки перебігу цукрового діабету.

Інші препарати: слід уникати одночасного використання топірамату з препаратами, що передбачають нефролітіаз, через підвищення ризику утворення каменів у нирках.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 25 і 100 мг.
По 7 або 10 таблеток у блістер.
По 1, 2, 3, 4, 5 або 6 блістерів разом з інструкцією по застосуванню в пачку картонну.