Товиаз

Toviaz

Аналоги (дженерики, синоніми)

Діюча речовина

Фезотеродин (Fezoterodinum)

Фармакологічна група

м- Холинолитики

З тієї ж фармакологічної групи

Гиосцина бутилбромид, Тиотропиум-натив, Риабал, Толтеродин, Тровентол, Спазмекс

Рецепт

Фармакологічні властивості

M-холинолитическое.

Фармакодинаміка

Конкурентный ингибитор м-холинорецепторов. После приема внутрь фезотеродин быстро и интенсивно гидролизуется при участии неспецифических эстераз с образованием активного метаболита 5-гидроксиметил толтеродина, который определяет м-холинолитическую активность фезотеродина.

Активация постганглионарных парасимпатических м-холинорецепторов гладких мышц мочевого пузыря индуцирует сокращение детрузора. Фезотеродин ингибирует указанные рецепторы в мочевом пузыре, что, как предполагается, что приводит к развитию соответствующих фармакологических эффектов.

Показано, что клиническое применение фезотеродина увеличивает объем мочевого пузыря к моменту первого сокращения детрузора и увеличивает емкость мочевого пузыря. Эти эффекты усиливаются пропорционально увеличению дозы.

Фармакокінетика

После приема внутрь фезотеродин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Подвергается быстрому и интенсивному метаболизму путем гидролиза при участии неспецифических эстераз с образованием активного метаболита 5-гидрокситолтеродина, поэтому фезотеродин не определяется в плазме. Биодоступность активного метаболита составляет 52%. После однократного или многократного приема внутрь в дозах от 4 мг до 28 мг, концентрация активного метаболита в плазме возрастает пропорционально дозе. Cmax в плазме достигается приблизительно через 5 ч.

После многократного приема внутрь кумуляция не наблюдается.

Cmax и AUC активного метаболита увеличиваются пропорционально дозе и у лиц с быстрым CYP2D6-метаболизмом значения этих параметров меньше, чем у лиц с медленным CYP2D6-метаболизмом.

Связывание активного метаболита с белками плазмы составляет около 50%, преимущественно с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином. При в/в инфузии активного метаболита Vd в равновесном состоянии составляет 169 л.

Активный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму в печени с образованием карбокси-, карбокси-N-дезизопропил- и N-дезизопропилметаболитов двумя главными путями при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4. Ни один из этих метаболитов не имеет значения для развития м-холинолблокирующей активности фезотеродина.

Конечный T1/2 составляет составляет приблизительно 7 ч. Выводится с мочой в виде активного метаболита (70%), карбоксиметаболита (34%), карбокси-N-дезизопропилметаболита (18%) и N-дезизопропилметаболита (1%), с калом - в небольшом количестве (7%).

Спосіб застосування

Показання

Симптоматическая терапия синдрома гиперактивного мочевого пузыря (частое мочеиспускание и/или императивные позывы на мочеиспускание, и/или императивное недержание мочи).

Протипоказання

Гиперчувствительность, задержка мочи, заболевания ЖКТ, сопровождающиеся замедленной эвакуацией содержимого желудка, неконтролируемая закрытоугольная глаукома, миастения gravis, язвенный колит, токсический мегаколон, тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью), совместный прием фезотеродина и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 пациентами с тяжелым или умеренным нарушением функции печени или почек, дети и подростки младше 18 лет.

Особливі вказівки

При развитии ангионевротического отека фезотеродин следует отменить и немедленно начать соответствующую терапию. В некоторых случаях ангионевротический отек развивается после первой дозы.

С осторожностью следует применять фезотеродин у пациентов с клинически значимым сужением выхода из мочевого пузыря, т.к. существует риск задержки мочи; у пациентов с уменьшением моторики ЖКТ (например, при тяжелом запоре); у пациентов, получающих лечение по поводу закрытоугольной глаукомы, и только в случаях, когда ожидаемая польза терапии превышает возможный риск; у пациентов с миастенией.

Следует контролировать состояние пациентов для выявления симптомов антихолинергических эффектов со стороны ЦНС, особенно в начале лечения и после увеличения дозы. При развитии подобных эффектов можно уменьшить дозу или отменить фезотеродин.

Не рекомендуется применять фезотеродин у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, т.к. у данной категории пациентов фезотеродин не изучен.

Не рекомендуется применять фезотеродин в дозе более 4 мг у пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, кларитромицин).

При одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с эритромицином, флуконазолом, дилтиаземом, верапамилом и грейпфрутовым соком) коррекция дозы фезотеродина не требуется.

Влияние слабых ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циметидина) в клинических исследованиях не изучалось, однако следует ожидать некоторого фармакокинетического взаимодействия, хотя и менее выраженного, чем при применении с умеренными ингибиторами CYP3A4.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых после приема фезотеродина возникает головная боль, головокружение или сонливость следует воздержаться от вождения транспортных средств и других потенциально опасных видов деятельности.

Побічні ефекти

Наиболее распространенные реакции: сухость в полости рта, запор, сухость глаз и диспепсия.

Ниже представлены нежелательные реакции, встречающиеся очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10) или нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — извращение вкуса, сонливость.

Со стороны органа зрения: часто — сухость глаз, нечасто — нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто — вертиго.

Со стороны дыхательной системы: часто — сухость в горле; нечасто — боль в гортани и глотке, кашель, сухость слизистых носовой полости.

Со стороны ЖКТ: очень часто — сухость слизистой оболочки полости рта; часто — боль в животе, диарея, диспепсия, запор, тошнота, метеоризм; нечасто — гастроэзофагеальный рефлюкс, дискомфорт в животе.

Со стороны мочевыделителъной системы: часто — дизурия; нечасто — задержка мочи (в т.ч. ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, нарушения мочеиспускания), затрудненное начало мочеиспускания.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — кожные высыпания; сухость кожи, кожный зуд; редко — крапивница, ангионевротический отек.

Прочие: часто — бессонница; нечасто — инфекции мочевыводящих путей, утомляемость, повышение активности АЛТ; повышение активности ГГТП; редко — спутанность сознания. В клинических исследованиях случаи повышения активности ферментов печени в группе фезотеродина регистрировались с одинаковой частотой по сравнению с таковой в группе плацебо.

Результаты клинических испытаний

Безопасность фезотеродина оценивали в контролируемых клинических испытаниях фаз 2 и 3, в которые были включены 2859 пациентов с гиперактивным мочевым пузырем, 2288 из которых принимали фезотеродин. Из общего количества пациентов 782 получали фезотеродин в дозе 4 мг/день, и 785 получали фезотеродин в дозе 8 мг/день в исследованиях фаз 2 или 3 в течение 8 или 12 нед. Около 80% из этих пациентов принимали фезотеродин более 10 нед в этих испытаниях.

В общей сложности 1964 пациента принимали участие в двух 12-недельных исследованиях эффективности и безопасности фазы 3 и последующих открытых расширенных исследованиях. В этих двух объединенных исследованиях 554 пациента получали фезотеродин в дозе 4 мг/день, и 566 пациентов получали фезотеродин в дозе 8 мг/день.

В объединенных плацебо-контролируемых исследованиях фаз 2 и 3 частота серьезных неблагоприятных эффектов у пациентов, получавших плацебо, фезотеродин 4 мг и фезотеродин 8 мг, была 1,9; 3,5 и 2,9% соответственно. Все серьезные нежелательные явления были оценены исследователями как не связанные или маловероятно связанные с исследуемым ЛС, за исключением получавших фезотеродин 4 пациентов, у каждого из которых развился один из перечисленных серьезных побочных эффектов: стенокардия, боль в груди, гастроэнтерит, пролонгация интервала QT на ЭКГ.

Наиболее частым побочным эффектом у пациентов, получавших фезотеродин, была сухость в полости рта. Частота этого эффекта была выше у пациентов, принимавших фезотеродин в дозе 8 мг/сут (35%), чем при дозе 4 мг/сут (19%), по сравнению с плацебо (7%). Сухость во рту привела к прекращению лечения в 0,4; 0,4 и 0,8% случаев у пациентов, получавших плацебо, фезотеродин 4 мг и фезотеродин 8 мг соответственно. Среди сообщений от пациентов о сухости во рту большинство сообщений было в течение первого месяца лечения.

Второй наиболее частый побочный эффект — запор. Частота возникновения запора была 2% у пациентов, принимавших плацебо, 4% — фезотеродин в дозе 4 мг/сут и 6% — фезотеродин в дозе 8 мг/сут.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях фаз 2 и 3 при продолжительности лечения в течение 12 нед

Представлены побочные эффекты, которые наблюдались у пациентов, получавших фезотеродин в дозах 4 мг/сут (n=554) или 8 мг/сут (n=554), или плацебо (n=566) в течение 12 нед; указаны неблагоприятные эффекты, отмеченные не менее чем у 1% пациентов и превышающие по частоте плацебо.

Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта при дозе фезотеродина 4/8 мг, в скобках — аналогичные данные в группе плацебо.

Со стороны органов ЖКТ: сухость в полости рта 18,8/34,6% (7%), запор 4,2/6% (2%), диспепсия 1,6/2,3% (0,5%), тошнота 0,7/1,9% (1,3%), боль в верхней части живота 1,1/0,5% (0,5%).

Инфекции: инфекции мочевыводящего тракта 3,2/4,2% (3,1%), инфекции верхних дыхательных путей 2,5/1,8% (2,2%).

Со стороны глаз: сухость глаз 1,4/3,7% (0%).

Со стороны мочеполовой системы: дизурия 1,3/1,6% (0,7%), задержка мочи 1,1/1,4% (0,2%).

Со стороны респираторной системы: кашель 1,6/0,9% (0,5%), сухость в горле 0,9/2,3% (0,4%).

Общие расстройства: периферические отеки 0,7/1,2% (0,7%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в спине 2/0,9% (0,4%).

Со стороны ЦНС: инсомния 1,3/0,4% (0,5%).

Со стороны кожных покровов: сыпь 0,7/1,1% (0,5%).

Изменение лабораторных показателей: повышение АЛТ 0,5/1,2% (0,9%), повышение ГГТ 0,4/1,2% (0,4%).

Пациенты также получали фезотеродин в течение периода до 3 лет в одном открытом расширенном исследовании фазы 2 и двух контролируемых исследованиях фазы 3. По объединенным данным всех открытых испытаний 857, 701, 529 и 105 пациентов получали фезотеродин по крайней мере 6 мес, 1 год, 2 года и 3 года соответственно. Неблагоприятные эффекты, наблюдавшиеся во время длительных открытых исследований, были аналогичны наблюдаемым в 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях и включали сухость в полости рта, запор, сухость глаз, диспепсию и боль в животе. Наиболее частые побочные эффекты — сухость в полости рта и запор — в большинстве случаев были легкой или умеренной степени выраженности.

Серьезные побочные эффекты, возможно, связанные с приемом фезотеродина и отмеченные более чем 1 раз в течение открытого трехгодичного исследования, включают следующие: задержка мочи (3 случая), дивертикулит (3 случая), запор (2 случая), синдром раздраженного кишечника (2 случая), удлинение интервала QT на ЭКГ (2 случая).

Постмаркетинговый опыт

Со стороны глаз: нечеткость зрения.

Со стороны ССС: пальпитация.

Общие расстройства: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек с обструкцией дыхательных путей, отеком лица.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, сонливость.

Со стороны кожных покровов: крапивница, зуд.

Поскольку эти сообщения являются спонтанными, их частота и причинно-следственная связь с приемом фезотеродина не может быть достоверно определена.

Передозування

Симптомы: передозировка м-холиноблокирующих средств, в т.ч. фезотеродина, может приводить к развитию тяжелых антихолинергических эффектов. В клинических исследованиях фезотеродин показал себя как безопасный препарат в дозах до 28 мг/сут включительно.

Лечение: симптоматическая терапия, промывание желудка, назначение активированного угля, мониторинг ЭКГ и коррекция интервала QT.

При развитии тяжелых центральных антихолинергических эффектов (например галлюцинации, выраженное возбуждение) рекомендовано назначение физостигмина. При судорогах или резко выраженном возбуждении назначаются бензодиазепины. При дыхательной недостаточности проводится ИВЛ. При тахикардии используются бета-адреноблокаторы. При задержке мочи производится катетеризация мочевого пузыря. При мидриазе назначаются глазные капли с пилокарпином.

Лікарняна взаємодія

При одновременном применении фезотеродина с другими м-холиноблокаторами, которые вызывают сухость во рту, запоры, задержку мочи и другие антихолинергические эффекты, возможно повышение частоты и/или тяжести таких эффектов. Антихолинергические средства способны нарушать абсорбцию при одновременном применении с некоторыми препаратами в связи с антихолинергическим действием на моторику ЖКТ.

Фезотеродин в дозах более 4 мг не рекомендуется применять у пациентов, получающих сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол и кларитромицин. При одновременном применении кетоконазола и фезотеродина происходит увеличение Cmax и AUC 5-гидроксиметил толтеродина, активного метаболита фезотеродина, почти в 2 раза.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику фезотеродина. При одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, эритромицином, флуконазолом, дилтиаземом, верапамилом и грейпфрутовым соком) коррекция дозы не требуется.

При одновременном применении фезотеродина в дозе 8 мг и индуктора CYP3A4 рифампина в дозе 600 мг 1 раз/сут Cmax и AUC активного метаболита фезотеродина уменьшается приблизительно на 70% и 75% соответственно, при этом T1/2 активного метаболита не меняется.

У лиц с пониженным CYP2D6-метаболизмом при максимальном ингибировании CYP2D6 Cmax и AUC активного метаболита фезотеродина увеличивается в 1.7 и 2 раза соответственно. При одновременном применении с ингибиторами CYP2D6 коррекция дозы не требуется.

Лікарська форма

Дозировка 4 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-голубого цвета, с гравировкой "FS" на одной стороне. На поперечном разрезе - ядро белого цвета.

Дозировка 8 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с гравировкой "FT" на одной стороне. На поперечном разрезе - ядро белого цвета.

7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.
7 шт. - блистеры (8) - пачки картонные.