Тригрим

Діуретичний.

Торасемід є "петльовим" діуретиком. Однак при низьких дозах його фармакодинамічний профіль набуває властивостей тіазидного класу діуретиків стосовно рівня і тривалості діурезу. У вищих дозах торасемід викликає швидкий дозозалежний діурез. Основний механізм дії препарату обумовлений оборотним зв'язуванням торасеміду з ко-транспортером іонів натрію/хлору/калію, розташованим в апікальній мембрані товстого сегмента висхідного відділу петлі Генле. В результаті цього знижується або повністю інгібується реабсорбція іонів натрію і зменшується осмотичний тиск внутрішньоклітинної рідини і реабсорбція води. Блокує альдостеронові рецептори в міокарді, зменшує фіброз і покращує діастолічну функцію міокарда.

Торасемід у меншій мірі, ніж фуросемід, викликає гіпокаліємію, при цьому проявляє більшу активність і його дія більш тривала. Максимальний діуретичний ефект розвивається через 2-3 год після прийому препарату внутрішньо. Призначення здоровим суб'єктам доз від 5 до 100 мг призводило до логарифмічно пропорційного збільшення діуретичної активності. Торасемід можна застосовувати протягом тривалого часу.

Всмоктування

Після прийому внутрішньо торасемід швидко і практично повністю всмоктується з ШКТ. Cmax торасеміду в плазмі відзначається через 1-2 год після прийому. Біодоступність становить близько 80-91% з незначними індивідуальними варіаціями.

Розподіл

Зв'язування з білками плазми крові - 99%. Метаболіти М1, М3 і М5 зв'язуються відповідно на 86%, 95% і 97%. Vd становить 16 л. У пацієнтів з цирозом печінки Vd збільшується вдвічі.

Метаболізм

Торасемід метаболізується в печінці за участю ізоферментів системи цитохрому Р450. В результаті послідовних реакцій окислення, гідроксилювання або кільцевого гідроксилювання утворюються 3 метаболіти - М1, М3 і М5. Гідроксил метаболіти мають діуретичну активність. Метаболіти М1 і М3 додають 10% фармакологічної активності, тоді як М5 неактивний.

Виведення

T1/2 торасеміду і його метаболітів становить 3-4 год у здорових суб'єктів. При наявності ниркової недостатності T1/2 торасеміду не змінюється, але T1/2 метаболітів М3 і М5 подовжується. Загальний кліренс становить 40 мл/хв, нирковий кліренс - 10 мл/хв.

В середньому близько 83% від прийнятої дози виводиться нирками: в незміненому вигляді (24%) і у вигляді переважно неактивних метаболітів (M1 - 12%, М3 - 3%, М5 - 41%). У пацієнтів з порушеннями в печінці було отримано підвищення плазмових концентрацій торасеміду, можливо через зниження печінкового метаболізму. У пацієнтів з серцевою або печінковою недостатністю T1/2 торасеміду і метаболіту М5 трохи підвищувався, але кумуляція малоймовірна.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

Печінкова недостатність. Препарат протипоказаний при печінковій комі і прекоматозному стані. При печінковій недостатності концентрація торасеміду в плазмі крові підвищується внаслідок зниження метаболізму препарату в печінці. У пацієнтів з серцевою або печінковою недостатністю T1/2 торасеміду і метаболіту М5 незначно збільшений, кумуляція препарату малоймовірна. У пацієнтів з цирозом печінки Vd, T1/2 і нирковий кліренс підвищені, але загальний кліренс залишається незмінним.

Хронічна серцева недостатність. У пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю в стадії декомпенсації знижений печінковий і нирковий кліренс препарату. У таких пацієнтів загальний кліренс торасеміду на 50% менше, ніж у здорових добровольців, а T1/2 і загальна біодоступність відповідно вищі.

Ниркова недостатність. У пацієнтів з нирковою недостатністю нирковий кліренс торасеміду помітно знижений, але це не відображається на загальному кліренсі. Діуретичний ефект при нирковій недостатності може бути досягнутий шляхом застосування у високих дозах. При нирковій недостатності T1/2 торасеміду не змінюється, T1/2 метаболітів М3 і М5 збільшується. Торасемід і його метаболіти незначно виводяться за допомогою гемодіалізу і гемофільтрації.

Препарат протипоказаний при нирковій недостатності з наростаючою азотемією.

Діти. Протипоказання: вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені). Протипоказання: вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені).

Особи похилого віку. Фармакокінетичний профіль торасеміду у пацієнтів похилого віку схожий з таким у молодих пацієнтів, за тим винятком, що має місце зниження ниркового кліренсу препарату через характерне вікове порушення функції нирок у пацієнтів похилого віку. Загальний кліренс і T1/2 при цьому не змінюються.

Залежність від статі та расової приналежності. Вплив етнічної та расової приналежності на фармакокінетику торасеміду не вивчався.

Для дорослих:

- набряковий синдром різного генезу, в т.ч. при хронічній серцевій недостатності, захворюваннях печінки, нирок і легень;
- первинна артеріальна гіпертензія (як монотерапія або в поєднанні з іншими гіпотензивними препаратами).

- підвищена чутливість до торасеміду або до будь-якого іншого компонента препарату;
- підвищена чутливість до сульфонамідів (сульфаніламіди протимікробні засоби або препарати сульфонілсечовини);
- ниркова недостатність з анурією;
- печінкова кома і прекома;
- рефрактерна гіпокаліємія;
- рефрактерна гіпонатріємія;
- гіповолемія (з артеріальною гіпотензією або без неї) або дегідратація;
- різко виражені порушення відтоку сечі будь-якої етіології (включаючи одностороннє ураження сечовивідних шляхів);
- глікозидна інтоксикація;
- гострий гломерулонефрит;
- синоатріальна і AV блокада II-III ступеня;
- аритмія;
- декомпенсований аортальний і мітральний стеноз;
- гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія;
- підвищення центрального венозного тиску (більше 10 мм рт.ст.);
- гіперурикемія;
- дитячий вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені);
- вагітність;
- період грудного вигодовування;
- одночасне застосування аміноглікозидів і цефалоспоринів;
- оскільки до складу препарату входить лактоза, не рекомендується застосовувати препарат у пацієнтів з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, при дефіциті лактази, глюкозо-галактозній мальабсорбції.

З обережністю

З обережністю слід призначати при артеріальній гіпотензії, стенозуючому атеросклерозі церебральних артерій, гіпопротеїнемії, схильності), гіперурикемії, порушенні відтоку сечі (доброякісна гіперплазія передміхурової залози, звуження сечовипускального каналу або гідронефроз), шлуночковій аритмії в анамнезі, гострому інфаркті міокарда (збільшення ризику розвитку кардіогенного шоку), при діареї, панкреатиті, цукровому діабеті (зниження толерантності до глюкози), порушенні функції печінки і/або нирок, гепаторенальному синдромі, подагрі, анемії, гіпокаліємії, гіпонатріємії.

Одночасне застосування серцевих глікозидів, аміноглікозидів або цефалоспоринів, кортикостероїдів або АКТГ.

Застосовувати строго за призначенням лікаря.

Діуретичний ефект зберігається до 18 год, це полегшує переносимість терапії через відсутність дуже частого сечовипускання в перші години після прийому препарату внутрішньо, що обмежує активність пацієнтів.

Пацієнти з підвищеною чутливістю до сульфаніламідів і похідних сульфонілсечовини можуть мати перехресну чутливість до препарату торасемід. Пацієнтам, які отримують високі дози препарату торасемід протягом тривалого періоду, щоб уникнути розвитку гіпонатріємії, метаболічного алкалозу і гіпокаліємії, рекомендується дієта з достатнім вмістом кухонної солі і застосування препаратів калію.

Ризик гіпокаліємії найбільший у пацієнтів з цирозом печінки, вираженим діурезом, при недостатньому споживанні електролітів з їжею, а також при одночасному лікуванні кортикостероїдами або АКТГ.

Підвищений ризик розвитку порушень водно-електролітного балансу відзначається у хворих з нирковою недостатністю. В ході курсового лікування необхідно періодично контролювати концентрацію електролітів в плазмі крові (в т. ч. натрій, кальцій, калій, магній), кислотно-основний стан, залишковий азот, креатинін, сечову кислоту, ліпіди і проводити при необхідності відповідну корекційну терапію (з більшою частотою у пацієнтів з частою блювотою і на тлі парентерально введених рідин).

При появі або посиленні азотемії і олігурії у пацієнтів з важкими прогресуючими захворюваннями нирок, рекомендується призупинити лікування.

Підбір режиму дозування у пацієнтів з асцитом на тлі цирозу печінки слід проводити в умовах стаціонару (порушення водно-електролітного балансу можуть спричинити розвиток печінкової коми). Цій категорії пацієнтів показаний регулярний контроль електролітів плазми крові.

Застосування препарату торасемід може обумовлювати загострення подагри.

У пацієнтів з цукровим діабетом або зі зниженою толерантністю до глюкози потрібен періодичний контроль концентрації глюкози в крові і сечі.

У пацієнтів з гіперплазією передміхурової залози, звуженням сечоводів необхідний контроль діурезу у зв'язку з можливістю гострої затримки сечі.

У пацієнтів з захворюваннями серцево-судинної системи, особливо приймаючих серцеві глікозиди, викликана діуретиками гіпокаліємія може стати причиною розвитку аритмій.

У хворих в несвідомому стані необхідний контроль діурезу у зв'язку з можливістю гострої затримки сечі.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами

На початковому етапі прийому не рекомендується керувати транспортними засобами і обслуговувати механізми через можливість появи запаморочення.

Частота побічних ефектів, наведених нижче, визначалася відповідно до наступного (класифікація ВООЗ): дуже часто (більше 10%); часто (більше 1% і менше 10%); нечасто (більше 0.1% і менше 1%); рідко (більше 0.01% і менше 0.1%); дуже рідко (менше 0.01%), включаючи окремі повідомлення; частота невідома (не може бути оцінена за допомогою доступних даних).

З боку крові і лімфатичної системи: частота невідома - тромбоцитопенія, лейкопенія, агранулоцитоз, апластична або гемолітична анемія.

З боку обміну речовин і харчування: нечасто - гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія; частота невідома - зниження толерантності до глюкози (можлива маніфестація латентно протікаючого цукрового діабету).

З боку нервової системи: часто - запаморочення, головний біль, сонливість; нечасто - судоми м'язів нижніх кінцівок; частота невідома - сплутаність свідомості, непритомність, парестезії в кінцівках (відчуття оніміння, "повзання мурашок" і поколювання).

З боку органу зору: частота невідома - порушення зору.

З боку органу слуху і лабіринтні порушення: частота невідома - порушення слуху, дзвін у вухах і втрата слуху (носить, як правило, оборотний характер) зазвичай у пацієнтів з нирковою недостатністю або гіпопротеїнемією (нефротичний синдром).

З боку серцево-судинної системи: нечасто - екстрасистолія, тахікардія, аритмія, посилене серцебиття, почервоніння обличчя; частота невідома - надмірна артеріальна гіпотензія, ортостатична гіпотензія, колапс, тромбоз глибоких вен, тромбоемболія, гіповолемія.

З боку дихальної системи: нечасто - носові кровотечі.

З боку травної системи: часто - діарея; нечасто - біль у животі, метеоризм; частота невідома - сухість у роті, нудота, блювота, втрата апетиту, панкреатит, диспепсичні розлади, внутрішньопечінковий холестаз.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: часто - збільшення частоти сечовипускання, поліурія, ніктурія; нечасто - часті позиви до сечовипускання; частота невідома - олігурія, затримка сечі (наприклад, у пацієнтів з обструкцією сечовивідних шляхів), інтерстиціальний нефрит, гематурія, підвищення концентрації сечовини і креатиніну в крові.

З боку статевих органів: частота невідома - порушення потенції.

З боку шкіри і підшкірних тканин: частота невідома - шкірний свербіж, висип, кропив'янка, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, пурпура, васкуліт, фотосенсибілізація.

З боку опорно-рухового апарату: частота невідома - м'язова слабкість.

Загальні розлади: нечасто - астенія (виснаження), спрага, слабкість, підвищена втомлюваність, гіперактивність, нервозність.

Лабораторні показники: нечасто - збільшення числа тромбоцитів; частота невідома - гіперглікемія, гіперурикемія, зниження числа еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів, невелике підвищення активності ЩФ в крові, підвищення активності деяких печінкових ферментів (наприклад, ГГТ).

З боку водно-електролітного і кислотно-лужного балансу: частота невідома - гіпонатріємія, гіпохлоремія, гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, метаболічний алкалоз. Симптомами, що вказують на розвиток порушень електролітного і кислотно-лужного стану, можуть бути головний біль, сплутаність свідомості, судоми, тетанія, м'язова слабкість, порушення ритму серця і диспептичні розлади; гіповолемія і дегідратація (частіше у пацієнтів похилого віку), які можуть призвести до гемоконцентрації з тенденцією до розвитку тромбозу.

Симптоми - типової картини отруєння немає.

При передозуванні - форсоване сечовипускання, що супроводжується гіповолемією, порушенням електролітного балансу, з подальшим падінням артеріального тиску, сонливістю, сплутаністю свідомості, колапсом. Можуть спостерігатися шлунково-кишкові розлади.

Специфічний антидот невідомий. Симптоматичне лікування передбачає зниження дози або відміну препарату і одночасно відновлення втрати рідини і електролітів.

Торасемід підвищує концентрацію і ризик розвитку нефро- і ототоксичної дії цефалоспоринів, аміноглікозидів, хлорамфеніколу, етакринової кислоти, антибіотиків, саліцилатів, препаратів платини (наприклад, цисплатину), амфотерицину В (внаслідок конкурентного виведення нирками).

Торасемід підвищує ефективність діазоксиду і теофіліну, знижує ефективність гіпоглікемічних засобів, алопуринолу.

Пресорні аміни і торасемід взаємно знижують ефективність один одного.

Біодоступність і, як наслідок, ефективність торасеміду може бути знижена при спільній терапії з колестираміном.

Лікарські засоби, що блокують канальцеву секрецію, підвищують концентрацію торасеміду в сироватці крові.

При одночасному застосуванні мінерало- і глюкокортикоїдів, амфотерицину B підвищується ризик розвитку гіпокаліємії, з серцевими глікозидами - зростає ризик розвитку глікозидної інтоксикації внаслідок гіпокаліємії (для високо- і низькополярних серцевих глікозидів) і подовження T1/2 (для низькополярних серцевих глікозидів).

Торасемід знижує нирковий кліренс препаратів літію і підвищує ймовірність розвитку інтоксикації.

НПЗП, сукральфат знижують діуретичний ефект внаслідок інгібування синтезу простагландину, порушення активності реніну в плазмі крові і виведення альдостерону.

Торасемід посилює дію гіпотензивних засобів, нервово-м'язову блокаду деполяризуючих міорелаксантів (суксаметоній) і послаблює дію недеполяризуючих міорелаксантів (тубокурарин).

При одночасному прийомі саліцилатів у високих дозах на тлі терапії торасемідом збільшується ризик прояву їх токсичності (внаслідок конкурентного виведення нирками).

Послідовне або одночасне застосування торасеміду з інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину II може призвести до вираженого зниження АТ. Цього можна уникнути, знизивши дозу торасеміду або тимчасово відмінивши його.

При одночасному застосуванні з пробенецидом або метотрексатом можливе зменшення ефективності торасеміду (однаковий шлях секреції). З іншого боку, торасемід може призводити до зниження ниркової елімінації цих лікарських засобів.

Спільне застосування з інгібіторами ізоферменту CYP2C9 (наприклад, аміодарон, флуконазол) може призводити до підвищення концентрації торасеміду в крові.

Спільне застосування з індукторами CYP2C9 (наприклад, рифампіцин) може призводити до зниження концентрації торасеміду в крові. Необхідно контролювати АТ і діуретичний ефект при спільному застосуванні торасеміду з такими лікарськими препаратами, а також при необхідності змінювати дозу торасеміду.

Через вплив торасеміду на метаболізм через ізофермент CYP2C9, він може впливати на ефективність і безпеку застосування лікарських препаратів, метаболізуючихся за участю CYP2C9, таких як целекоксиб, або на лікарські препарати з вузьким терапевтичним індексом, наприклад, варфарин або фенітоїн. У таких випадках необхідно стежити за пацієнтами і при необхідності змінювати дозу.

При одночасному застосуванні циклоспорину і торасеміду збільшується ризик розвитку подагричного артриту внаслідок того, що циклоспорин може викликати порушення екскреції уратів нирками, а торасемід - гіперурикемію.

Повідомлялося, що у пацієнтів з високим ризиком розвитку нефропатії, які отримують торасемід внутрішньо, при введенні рентгеноконтрастних засобів порушення функцій нирок спостерігалися частіше, ніж у пацієнтів з високим ризиком розвитку нефропатії, яким перед введенням рентгеноконтрастних засобів проводили в/в гідратацію.

Таблетки по 2,5 мг, 5 мг і 10 мг.
По 10 таблеток в блістер з фольги А1/ПВХ.
3 блістери (30 таблеток) з Інструкцією по застосуванню в картонну пачку.