Abadjo
Aubagio
Аналоги (jeneriklar, sinonimlar)
Dissemil, Teriflunomid, Femoriks
Ta'sir etuvchi modda
Farmakologik guruh
Shu farmakologik guruhga mansub
Lotin tilidagi retsept
Rp.: "Aubagio" 14 mg
D.t.d. № 28 in tab.
S. Ichkariga, 1 tabletka kuniga 1 marta, ovqatlanishdan qat'i nazar qabul qilish.
D.t.d. № 28 in tab.
S. Ichkariga, 1 tabletka kuniga 1 marta, ovqatlanishdan qat'i nazar qabul qilish.
Farmakologik xossalar
Immunodepressiv.
Farmakodinamika
Ta'sir mexanizmi
Teriflunomid - yallig'lanishga qarshi xususiyatlarga ega immunomodulyator dori vositasi bo'lib, mitoxondrial ferment dihidroorotatdegidrogenazani (DGO-DG) selektiv va qaytariladigan tarzda ingibirlaydi, bu ferment pirimidin de novo sintezi uchun zarur. Shu tariqa, teriflunomid pirimidin de novo sintezi uchun zarur bo'lgan stimullangan limfotsitlarning proliferatsiyasini bloklaydi. Teriflunomidning tarqalgan sklerozda terapevtik ta'sirini ko'rsatadigan aniq mexanizm to'liq o'rganilmagan, lekin u markaziy asab tizimida (MAT) faollashtirilgan limfotsitlar sonini kamaytirishni o'z ichiga olishi mumkin. Ehtimol, teriflunomid periferik faollashtirilgan limfotsitlar sonini kamaytiradi, ular MATga migratsiya qilishi mumkin.
Farmakodinamik ta'sirlar
Immun tizimi (qon immun hujayralari soniga ta'siri)
Qon immun hujayralari soniga ta'siri: platsebo-nazoratli tadqiqotlar davomida teriflunomidni 14 mg dozada kuniga bir marta qabul qilish periferik qondagi limfotsitlar sonining o'rtacha kamayishiga olib keldi (0,3 x 109/l dan kam), bu davolashning dastlabki 3 oyida kuzatildi, shundan so'ng periferik qondagi limfotsitlar soni barqarorlashdi va davolash oxirigacha shu darajada saqlanib qoldi.
Klinik tadqiqotda, teriflunomid bilan davolangan bemorlarda mavsumiy grippga qarshi emlashga adekvat immun javob saqlanib qoldi, bu faol immunizatsiya javobini qo'llab-quvvatlashga mos keladi. Teriflunomidni qabul qilgan ikkala guruhdagi bemorlar (kuniga 7 mg va 14 mg) emlashdan so'ng seroprotektiv antitel titrlariga erishdilar: emlashdan so'ng bemorlarning 90% dan ortig'i H1N1 va B shtammlariga qarshi antitel titriga ≥ 40 ga erishdi. H3N2 shtammi uchun, antitel titrlari ≥ 40 kuniga 7 mg teriflunomid qabul qilgan guruhdagi bemorlarning > 90% da va kuniga 14 mg teriflunomid qabul qilgan guruhdagi bemorlarning 77% da erishildi.
Sog'lom ko'ngillilar ishtirokida o'tkazilgan boshqa randomizatsiyalangan, ikki ko'rli, platsebo-nazoratli farmakodinamik tadqiqotda, inaktivatsiyalangan quturish vaksinasi (neoantigen) kiritilishiga immun javob o'rganildi. Vaksinatsiya sxemasi tugagandan so'ng, teriflunomid guruhidagi quturish vaksinasi antitel titrlarining geometrik o'rtacha qiymatlari platsebo guruhiga nisbatan pastroq bo'lib, teriflunomid guruhidagi postvaksinatsion terapevtik antitel titrlarining qiymatlari nisbati platsebo guruhiga nisbatan [90% DI] 0,53 [0,35, 0,81] ni tashkil etdi. Biroq, barcha ko'ngillilarda quturish antitel titrlari vaksinatsiyadan so'ng 0,5 ME/ml dan yuqori bo'lib, bu seroprotektsiya uchun chegaraviy titr hisoblanadi. Shu tadqiqotda, teriflunomid qabul qilgan ko'ngillilarda Candida Albicans, Trichophyton yoki tozalangan tuberkulin oqsili derivati kabi antigenlarni qayta kiritishga kechikkan gipersezuvchanlik teri reaksiyalarini ko'rsatish qobiliyati platsebo guruhidagi ko'ngillilardan farq qilmadi.
QT intervaliga ta'siri
Sog'lom ko'ngillilar ishtirokida o'tkazilgan platsebo-nazoratli tadqiqotda, teriflunomid o'rtacha konsentratsiyalarda muvozanat holatida platsebo bilan solishtirganda QTcF intervalini uzaytirish potentsialini ko'rsatmadi: teriflunomid va platsebo o'rtasidagi eng katta o'rtacha farq 3,45 ms ni tashkil etdi, 90% ishonch oralig'ining yuqori chegarasi 6,45 ms ga teng edi. Shu bilan birga, hech bir QTcF qiymati ≥ 480 ms bo'lmadi va bu interval davomiyligidagi hech bir o'zgarish boshlang'ich qiymatga nisbatan > 60 ms bo'lmadi.
Buyrak kanallari funksiyasiga ta'siri
Platsebo-nazoratli tadqiqotlar davomida teriflunomid qabul qilgan bemorlarda platsebo guruhiga nisbatan qonda siydik kislotasi konsentratsiyasining 20-30% ga kamayishi kuzatildi. Teriflunomid guruhida qonda fosfor miqdorining o'rtacha kamayishi platsebo guruhiga nisbatan taxminan 10-15% ni tashkil etdi. Bunday ta'sirlar buyrak kanallari ekskresiyasining oshishi bilan bog'liq deb hisoblanadi va buyrak glomerul funktsiyalaridagi o'zgarishlar bilan bog'liq emas.
Klinik samaradorlik va xavfsizlik
Abadjo samaradorligi EFC6049/TEMSO va TOWER tadqiqotlari davomida namoyish etildi, ular teriflunomidning kuniga 7 mg va 14 mg dozalarda qabul qilinishini baholashga bag'ishlangan edi.
Umuman olganda, 1088 bemor TEMSO tadqiqotiga randomizatsiya qilindi, ular 108 hafta davomida teriflunomidni 7 mg (n=366) yoki 14 mg (n=359) dozalarda yoki platsebo (n=363) qabul qilishdi. Barcha bemorlarda tarqalgan skleroz (TS) tashxisi qo'yilgan edi (MakDonald mezonlari asosida (2001)), qaytalanuvchi oqim bilan yoki progressiyasiz; bemorlar tadqiqotdan oldingi yil davomida kamida 1 marta qaytalangan yoki tadqiqotdan oldingi 2 yil davomida kamida 2 marta qaytalangan edi. Tadqiqotga kiritilgan paytda bemorlarning kengaytirilgan nogironlik holatini baholash shkalasi (EDSS - Expanded Disability Status Scale) bo'yicha o'rtacha ball ≤ 5,5 ni tashkil etdi. Tadqiqot guruhidagi bemorlarning o'rtacha yoshi 37,9 yil edi. Bemorlarning aksariyati remittiruvchi shakldagi tarqalgan sklerozga ega edi (91,5%), shuningdek, ikkilamchi progressiv (4,7%) yoki progressiv-qaytalanuvchi tarqalgan sklerozga ega bemorlar subgruppalari ham mavjud edi (3,9%). Tadqiqotga kiritilishdan oldingi yil davomida o'rtacha yillik qaytalanishlar soni 1,4 ni tashkil etdi, bunda dastlabki 36,2% bemorlarda gadolinium kontrast moddasini to'playdigan o'choqlar mavjud edi. Tadqiqotga kiritilish paytida bemorlarning EDSS ballari medianasi 2,50 ni tashkil etdi: 249 bemorda (22,9%) dastlabki EDSS balli 3,5 dan yuqori edi. Kasallikning birinchi simptomlari paydo bo'lganidan beri o'rtacha davomiyligi 8,7 yil edi. Bemorlarning aksariyati (73%) tadqiqotga kiritilishdan oldingi 2 yil davomida tarqalgan sklerozning oqimini o'zgartiruvchi preparatlarni (PITRS) qabul qilmagan.
Umuman olganda, 1169 bemor TOWER tadqiqotiga teriflunomidni 7 mg (n=408) yoki 14 mg (n=372) dozalarda yoki platsebo (n=389) qabul qilish uchun kiritildi. Davolash davomiyligi oxirgi bemor kiritilgandan keyin 48 hafta edi. Barcha bemorlarda tarqalgan skleroz (MakDonald mezonlari asosida (2001)) tashxisi qo'yilgan edi, qaytalanuvchi oqim bilan yoki progressiyasiz, va tadqiqotdan oldingi yil davomida kamida bir marta qaytalangan yoki tadqiqotdan oldingi ikki yil davomida kamida 2 marta qaytalangan edi. Tadqiqotga kiritilish paytida bemorlarning kengaytirilgan EDSS balli ≤ 5,5 ni tashkil etdi.
Tadqiqot guruhidagi bemorlarning o'rtacha yoshi 37,9 yil edi. Bemorlarning aksariyati qaytalanuvchi-remittiruvchi tarqalgan sklerozga ega edi (97,5%), lekin ikkilamchi-progressiv (0,8%) yoki progressiv-qaytalanuvchi tarqalgan sklerozga ega bemorlar subgruppalari ham mavjud edi (1,7%). Tadqiqotga kiritilishdan oldingi yil davomida o'rtacha yillik qaytalanishlar soni 1,4 ni tashkil etdi. Tadqiqotga kiritilish paytida bemorlarning EDSS ballari medianasi 2,50 ni tashkil etdi. Kasallikning birinchi simptomlari paydo bo'lganidan beri o'rtacha davomiyligi 8 yil edi. Bemorlarning aksariyati (67,2%) tadqiqotga kiritilishdan oldingi 2 yil davomida kasallik oqimini o'zgartiruvchi preparatlarni qabul qilmagan.
Yuqori kasallik faolligiga ega bemorlarda samaradorlik.
TEMSO tadqiqotida yuqori kasallik faolligiga ega bemorlar subgruppasida (n=127) teriflunomid terapiyasining TS qaytalanishlariga va nogironlikning (12 hafta davomida) barqaror progressiyasiga nisbatan barqaror ta'siri kuzatildi. Tadqiqot dizayniga ko'ra, kasallikning yuqori faolligi yil davomida 2 yoki undan ortiq qaytalanuvchi va miya MRTsida gadolinium to'playdigan bir yoki undan ortiq o'choqlarning mavjudligi bilan aniqlangan. TOWER tadqiqotida bunday subgruppa tahlili o'tkazilmagan, chunki MRT ma'lumotlari olinmagan.
To'liq va adekvat beta-interferon bilan davolash kursiga (o'rtacha 1 yil terapiya) javob bermaydigan bemorlar haqida ma'lumotlar mavjud emas, va terapiya fonida oldingi yil davomida kamida 1 qaytalanuvchi va miya MRTsida kamida 9 T2-giperintensiv o'choqlar yoki gadolinium to'playdigan kamida 1 o'choq mavjud bo'lgan bemorlar haqida ma'lumotlar mavjud emas, yoki oldingi yil davomida qaytalanishlar chastotasi o'zgarmagan yoki kamaygan bemorlar haqida ma'lumotlar mavjud emas.
TOPIC klinik tadqiqoti ikki ko'rli, platsebo-nazoratli tadqiqot bo'lib, unda birinchi klinik demiyelinizatsion epizodga ega bemorlarga (o'rtacha yosh 32,1 yil) 108 hafta davomida kuniga bir marta 7 mg va 14 mg teriflunomid dozalari baholandi. Asosiy baholash mezoni ikkinchi klinik epizod (qaytalanuvchi) vaqtini aniqlash edi. Umuman olganda, 618 bemor 7 mg (n=205) yoki 14 mg (n=216) teriflunomid yoki platsebo (n=197) qabul qiluvchi guruhlarga randomizatsiya qilindi. Ikkinchi klinik qaytalanish xavfi 2 yil davomida platsebo guruhida 35,9% va 14 mg teriflunomid bilan davolash guruhida 24,0% ni tashkil etdi (xatar nisbati: 0,57, 95% ishonch oralig'i: 0,38 - 0,87, p=0,0087). TOPIC klinik tadqiqoti davomida olingan natijalar teriflunomidning qaytalanuvchi-remittiruvchi tarqalgan sklerozda (QRTS) samaradorligini tasdiqladi (shu jumladan, birinchi klinik demiyelinizatsion epizod va turli davr va lokalizatsiyadagi MRT o'choqlari bilan erta QRTSda).
Teriflunomid samaradorligi teriflunomidning teri ostiga yuboriladigan beta-1a interferon (tavsiya etilgan doza 44 mcg, haftasiga uch marta) samaradorligi bilan solishtirildi, 324 bemor ishtirokida o'tkazilgan tadqiqotda (TENERE). Davolashning minimal davomiyligi 48 hafta edi; maksimal - 114 hafta. Terapevtik muvaffaqiyatsizlikka (tasdiqlangan qaytalanuvchi yoki davolashni to'liq to'xtatish, nima birinchi bo'lib sodir bo'lishidan qat'i nazar) vaqt birlamchi yakuniy nuqta edi. Teriflunomid 14 mg guruhida davolashni to'liq to'xtatgan bemorlar soni 111 dan 22 (19,8%) ni tashkil etdi. Sabablari nojo'ya hodisalar (10,8%), yetarli samaradorlik (3,6%), boshqa sabablari (4,5%) va kuzatuvdan yo'qotish (0,9%) edi. Interferon beta-1a guruhida davolashni to'liq to'xtatgan bemorlar soni 104 dan 30 (28,8%) ni tashkil etdi. Sabablari nojo'ya hodisalar (21,2%), yetarli samaradorlik (1,9%), boshqa sabablari (4,8%) va protokol shartlarini bajarmaslik (1%) edi. Teriflunomid 14 mg/kun va p/k interferon beta-1a 44 mg o'rtasida birlamchi yakuniy nuqtaga ta'sir bo'yicha statistik ishonchli farqlar aniqlanmadi. Kaplan-Meyer usuli bo'yicha 96-haftaga kelib tasdiqlangan terapevtik muvaffaqiyatsizlikka ega bemorlar foizi teriflunomid 14 mg fonida 41,1% ni tashkil etdi, interferon beta-1a fonida esa 44,4% (p=0,5953).
Teriflunomidni 18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlar uchun qo'llash samaradorligi va xavfsizligi bo'yicha klinik ma'lumotlar mavjud emas.
Teriflunomid - yallig'lanishga qarshi xususiyatlarga ega immunomodulyator dori vositasi bo'lib, mitoxondrial ferment dihidroorotatdegidrogenazani (DGO-DG) selektiv va qaytariladigan tarzda ingibirlaydi, bu ferment pirimidin de novo sintezi uchun zarur. Shu tariqa, teriflunomid pirimidin de novo sintezi uchun zarur bo'lgan stimullangan limfotsitlarning proliferatsiyasini bloklaydi. Teriflunomidning tarqalgan sklerozda terapevtik ta'sirini ko'rsatadigan aniq mexanizm to'liq o'rganilmagan, lekin u markaziy asab tizimida (MAT) faollashtirilgan limfotsitlar sonini kamaytirishni o'z ichiga olishi mumkin. Ehtimol, teriflunomid periferik faollashtirilgan limfotsitlar sonini kamaytiradi, ular MATga migratsiya qilishi mumkin.
Farmakodinamik ta'sirlar
Immun tizimi (qon immun hujayralari soniga ta'siri)
Qon immun hujayralari soniga ta'siri: platsebo-nazoratli tadqiqotlar davomida teriflunomidni 14 mg dozada kuniga bir marta qabul qilish periferik qondagi limfotsitlar sonining o'rtacha kamayishiga olib keldi (0,3 x 109/l dan kam), bu davolashning dastlabki 3 oyida kuzatildi, shundan so'ng periferik qondagi limfotsitlar soni barqarorlashdi va davolash oxirigacha shu darajada saqlanib qoldi.
Klinik tadqiqotda, teriflunomid bilan davolangan bemorlarda mavsumiy grippga qarshi emlashga adekvat immun javob saqlanib qoldi, bu faol immunizatsiya javobini qo'llab-quvvatlashga mos keladi. Teriflunomidni qabul qilgan ikkala guruhdagi bemorlar (kuniga 7 mg va 14 mg) emlashdan so'ng seroprotektiv antitel titrlariga erishdilar: emlashdan so'ng bemorlarning 90% dan ortig'i H1N1 va B shtammlariga qarshi antitel titriga ≥ 40 ga erishdi. H3N2 shtammi uchun, antitel titrlari ≥ 40 kuniga 7 mg teriflunomid qabul qilgan guruhdagi bemorlarning > 90% da va kuniga 14 mg teriflunomid qabul qilgan guruhdagi bemorlarning 77% da erishildi.
Sog'lom ko'ngillilar ishtirokida o'tkazilgan boshqa randomizatsiyalangan, ikki ko'rli, platsebo-nazoratli farmakodinamik tadqiqotda, inaktivatsiyalangan quturish vaksinasi (neoantigen) kiritilishiga immun javob o'rganildi. Vaksinatsiya sxemasi tugagandan so'ng, teriflunomid guruhidagi quturish vaksinasi antitel titrlarining geometrik o'rtacha qiymatlari platsebo guruhiga nisbatan pastroq bo'lib, teriflunomid guruhidagi postvaksinatsion terapevtik antitel titrlarining qiymatlari nisbati platsebo guruhiga nisbatan [90% DI] 0,53 [0,35, 0,81] ni tashkil etdi. Biroq, barcha ko'ngillilarda quturish antitel titrlari vaksinatsiyadan so'ng 0,5 ME/ml dan yuqori bo'lib, bu seroprotektsiya uchun chegaraviy titr hisoblanadi. Shu tadqiqotda, teriflunomid qabul qilgan ko'ngillilarda Candida Albicans, Trichophyton yoki tozalangan tuberkulin oqsili derivati kabi antigenlarni qayta kiritishga kechikkan gipersezuvchanlik teri reaksiyalarini ko'rsatish qobiliyati platsebo guruhidagi ko'ngillilardan farq qilmadi.
QT intervaliga ta'siri
Sog'lom ko'ngillilar ishtirokida o'tkazilgan platsebo-nazoratli tadqiqotda, teriflunomid o'rtacha konsentratsiyalarda muvozanat holatida platsebo bilan solishtirganda QTcF intervalini uzaytirish potentsialini ko'rsatmadi: teriflunomid va platsebo o'rtasidagi eng katta o'rtacha farq 3,45 ms ni tashkil etdi, 90% ishonch oralig'ining yuqori chegarasi 6,45 ms ga teng edi. Shu bilan birga, hech bir QTcF qiymati ≥ 480 ms bo'lmadi va bu interval davomiyligidagi hech bir o'zgarish boshlang'ich qiymatga nisbatan > 60 ms bo'lmadi.
Buyrak kanallari funksiyasiga ta'siri
Platsebo-nazoratli tadqiqotlar davomida teriflunomid qabul qilgan bemorlarda platsebo guruhiga nisbatan qonda siydik kislotasi konsentratsiyasining 20-30% ga kamayishi kuzatildi. Teriflunomid guruhida qonda fosfor miqdorining o'rtacha kamayishi platsebo guruhiga nisbatan taxminan 10-15% ni tashkil etdi. Bunday ta'sirlar buyrak kanallari ekskresiyasining oshishi bilan bog'liq deb hisoblanadi va buyrak glomerul funktsiyalaridagi o'zgarishlar bilan bog'liq emas.
Klinik samaradorlik va xavfsizlik
Abadjo samaradorligi EFC6049/TEMSO va TOWER tadqiqotlari davomida namoyish etildi, ular teriflunomidning kuniga 7 mg va 14 mg dozalarda qabul qilinishini baholashga bag'ishlangan edi.
Umuman olganda, 1088 bemor TEMSO tadqiqotiga randomizatsiya qilindi, ular 108 hafta davomida teriflunomidni 7 mg (n=366) yoki 14 mg (n=359) dozalarda yoki platsebo (n=363) qabul qilishdi. Barcha bemorlarda tarqalgan skleroz (TS) tashxisi qo'yilgan edi (MakDonald mezonlari asosida (2001)), qaytalanuvchi oqim bilan yoki progressiyasiz; bemorlar tadqiqotdan oldingi yil davomida kamida 1 marta qaytalangan yoki tadqiqotdan oldingi 2 yil davomida kamida 2 marta qaytalangan edi. Tadqiqotga kiritilgan paytda bemorlarning kengaytirilgan nogironlik holatini baholash shkalasi (EDSS - Expanded Disability Status Scale) bo'yicha o'rtacha ball ≤ 5,5 ni tashkil etdi. Tadqiqot guruhidagi bemorlarning o'rtacha yoshi 37,9 yil edi. Bemorlarning aksariyati remittiruvchi shakldagi tarqalgan sklerozga ega edi (91,5%), shuningdek, ikkilamchi progressiv (4,7%) yoki progressiv-qaytalanuvchi tarqalgan sklerozga ega bemorlar subgruppalari ham mavjud edi (3,9%). Tadqiqotga kiritilishdan oldingi yil davomida o'rtacha yillik qaytalanishlar soni 1,4 ni tashkil etdi, bunda dastlabki 36,2% bemorlarda gadolinium kontrast moddasini to'playdigan o'choqlar mavjud edi. Tadqiqotga kiritilish paytida bemorlarning EDSS ballari medianasi 2,50 ni tashkil etdi: 249 bemorda (22,9%) dastlabki EDSS balli 3,5 dan yuqori edi. Kasallikning birinchi simptomlari paydo bo'lganidan beri o'rtacha davomiyligi 8,7 yil edi. Bemorlarning aksariyati (73%) tadqiqotga kiritilishdan oldingi 2 yil davomida tarqalgan sklerozning oqimini o'zgartiruvchi preparatlarni (PITRS) qabul qilmagan.
Umuman olganda, 1169 bemor TOWER tadqiqotiga teriflunomidni 7 mg (n=408) yoki 14 mg (n=372) dozalarda yoki platsebo (n=389) qabul qilish uchun kiritildi. Davolash davomiyligi oxirgi bemor kiritilgandan keyin 48 hafta edi. Barcha bemorlarda tarqalgan skleroz (MakDonald mezonlari asosida (2001)) tashxisi qo'yilgan edi, qaytalanuvchi oqim bilan yoki progressiyasiz, va tadqiqotdan oldingi yil davomida kamida bir marta qaytalangan yoki tadqiqotdan oldingi ikki yil davomida kamida 2 marta qaytalangan edi. Tadqiqotga kiritilish paytida bemorlarning kengaytirilgan EDSS balli ≤ 5,5 ni tashkil etdi.
Tadqiqot guruhidagi bemorlarning o'rtacha yoshi 37,9 yil edi. Bemorlarning aksariyati qaytalanuvchi-remittiruvchi tarqalgan sklerozga ega edi (97,5%), lekin ikkilamchi-progressiv (0,8%) yoki progressiv-qaytalanuvchi tarqalgan sklerozga ega bemorlar subgruppalari ham mavjud edi (1,7%). Tadqiqotga kiritilishdan oldingi yil davomida o'rtacha yillik qaytalanishlar soni 1,4 ni tashkil etdi. Tadqiqotga kiritilish paytida bemorlarning EDSS ballari medianasi 2,50 ni tashkil etdi. Kasallikning birinchi simptomlari paydo bo'lganidan beri o'rtacha davomiyligi 8 yil edi. Bemorlarning aksariyati (67,2%) tadqiqotga kiritilishdan oldingi 2 yil davomida kasallik oqimini o'zgartiruvchi preparatlarni qabul qilmagan.
Yuqori kasallik faolligiga ega bemorlarda samaradorlik.
TEMSO tadqiqotida yuqori kasallik faolligiga ega bemorlar subgruppasida (n=127) teriflunomid terapiyasining TS qaytalanishlariga va nogironlikning (12 hafta davomida) barqaror progressiyasiga nisbatan barqaror ta'siri kuzatildi. Tadqiqot dizayniga ko'ra, kasallikning yuqori faolligi yil davomida 2 yoki undan ortiq qaytalanuvchi va miya MRTsida gadolinium to'playdigan bir yoki undan ortiq o'choqlarning mavjudligi bilan aniqlangan. TOWER tadqiqotida bunday subgruppa tahlili o'tkazilmagan, chunki MRT ma'lumotlari olinmagan.
To'liq va adekvat beta-interferon bilan davolash kursiga (o'rtacha 1 yil terapiya) javob bermaydigan bemorlar haqida ma'lumotlar mavjud emas, va terapiya fonida oldingi yil davomida kamida 1 qaytalanuvchi va miya MRTsida kamida 9 T2-giperintensiv o'choqlar yoki gadolinium to'playdigan kamida 1 o'choq mavjud bo'lgan bemorlar haqida ma'lumotlar mavjud emas, yoki oldingi yil davomida qaytalanishlar chastotasi o'zgarmagan yoki kamaygan bemorlar haqida ma'lumotlar mavjud emas.
TOPIC klinik tadqiqoti ikki ko'rli, platsebo-nazoratli tadqiqot bo'lib, unda birinchi klinik demiyelinizatsion epizodga ega bemorlarga (o'rtacha yosh 32,1 yil) 108 hafta davomida kuniga bir marta 7 mg va 14 mg teriflunomid dozalari baholandi. Asosiy baholash mezoni ikkinchi klinik epizod (qaytalanuvchi) vaqtini aniqlash edi. Umuman olganda, 618 bemor 7 mg (n=205) yoki 14 mg (n=216) teriflunomid yoki platsebo (n=197) qabul qiluvchi guruhlarga randomizatsiya qilindi. Ikkinchi klinik qaytalanish xavfi 2 yil davomida platsebo guruhida 35,9% va 14 mg teriflunomid bilan davolash guruhida 24,0% ni tashkil etdi (xatar nisbati: 0,57, 95% ishonch oralig'i: 0,38 - 0,87, p=0,0087). TOPIC klinik tadqiqoti davomida olingan natijalar teriflunomidning qaytalanuvchi-remittiruvchi tarqalgan sklerozda (QRTS) samaradorligini tasdiqladi (shu jumladan, birinchi klinik demiyelinizatsion epizod va turli davr va lokalizatsiyadagi MRT o'choqlari bilan erta QRTSda).
Teriflunomid samaradorligi teriflunomidning teri ostiga yuboriladigan beta-1a interferon (tavsiya etilgan doza 44 mcg, haftasiga uch marta) samaradorligi bilan solishtirildi, 324 bemor ishtirokida o'tkazilgan tadqiqotda (TENERE). Davolashning minimal davomiyligi 48 hafta edi; maksimal - 114 hafta. Terapevtik muvaffaqiyatsizlikka (tasdiqlangan qaytalanuvchi yoki davolashni to'liq to'xtatish, nima birinchi bo'lib sodir bo'lishidan qat'i nazar) vaqt birlamchi yakuniy nuqta edi. Teriflunomid 14 mg guruhida davolashni to'liq to'xtatgan bemorlar soni 111 dan 22 (19,8%) ni tashkil etdi. Sabablari nojo'ya hodisalar (10,8%), yetarli samaradorlik (3,6%), boshqa sabablari (4,5%) va kuzatuvdan yo'qotish (0,9%) edi. Interferon beta-1a guruhida davolashni to'liq to'xtatgan bemorlar soni 104 dan 30 (28,8%) ni tashkil etdi. Sabablari nojo'ya hodisalar (21,2%), yetarli samaradorlik (1,9%), boshqa sabablari (4,8%) va protokol shartlarini bajarmaslik (1%) edi. Teriflunomid 14 mg/kun va p/k interferon beta-1a 44 mg o'rtasida birlamchi yakuniy nuqtaga ta'sir bo'yicha statistik ishonchli farqlar aniqlanmadi. Kaplan-Meyer usuli bo'yicha 96-haftaga kelib tasdiqlangan terapevtik muvaffaqiyatsizlikka ega bemorlar foizi teriflunomid 14 mg fonida 41,1% ni tashkil etdi, interferon beta-1a fonida esa 44,4% (p=0,5953).
Teriflunomidni 18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlar uchun qo'llash samaradorligi va xavfsizligi bo'yicha klinik ma'lumotlar mavjud emas.
Farmakokinetika
So'rilish
Dorining biokiraolishi taxminan 100%. Teriflunomidning kursli peroral qabulida qonda maksimal konsentratsiyaga erishish vaqti (Tmax) o'rtacha 1 dan 4 soatgacha. Ovqat teriflunomidning farmakokinetikasiga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmaydi. Teriflunomidning 7 mg va 14 mg qabulidan keyin uning tizimli ekspozitsiyasi doza bilan proporsional ravishda oshadi. Sog'lom ko'ngillilar va tarqalgan sklerozli bemorlar ma'lumotlaridan foydalangan holda populyatsion farmakokinetika (PopPK) tahliliga asoslangan o'rtacha prognoz qilingan farmakokinetik parametrlar asosida, teriflunomid qabul qilinganda muvozanat konsentratsiyasiga sekin erishish kuzatildi (taxminan 95% muvozanat konsentratsiyasiga 100 kun (3,5 oy) ichida erishiladi), va teriflunomidning muvozanat konsentratsiyasiga erishilganda to'planish koeffitsienti 34 ni tashkil etadi (konsentratsiya-vaqt egri chizig'i ostidagi maydon (AUC) bo'yicha baholashda).
Ta'sir qilish
Teriflunomid qonda (> 99%) yuqori darajada oqsillar bilan, ehtimol, albuminlar bilan bog'lanadi va asosan qonda taqsimlanadi. Preparatning bir martalik vena ichiga yuborilishidan keyin taqsimlanish hajmi 11 l ni tashkil etadi.
Biotransformatsiya
Teriflunomid o'rtacha metabolizmga uchraydi va qonda aniqlanadigan yagona modda hisoblanadi. Teriflunomidning oz miqdordagi metabolitlari uchun asosiy biotransformatsiya yo'li gidroliz bo'lib, oksidlanish ikkinchi darajali metabolizm yo'li hisoblanadi. Ikkinchi darajali metabolizm yo'llari oksidlanish, N-atsetillanish va sulfat bilan kon'yugatsiyani o'z ichiga oladi.
Chiqarilish
Teriflunomid oshqozon-ichak trakti orqali chiqariladi, asosan, o'zgarmagan holda o't bilan va, ehtimol, to'g'ridan-to'g'ri sekretsiya yo'li bilan. 21 kun davomida qabul qilingan dozaning 60,1% chiqariladi, bunda oshqozon-ichak trakti orqali (axlat bilan) 37,5% va buyraklar orqali (siydik bilan) 22,6% chiqariladi. Kolestiramin yordamida teriflunomidni tezlashtirilgan chiqarish protsedurasi qo'llanilganda, qo'shimcha ravishda 23,1% (asosan axlat bilan) chiqariladi. Bir martalik vena ichiga yuborilishidan keyin teriflunomidning umumiy klirensi organizmdan 30,5 ml/soatni tashkil etadi.
Teriflunomid qondan sekin chiqariladi. Teriflunomidni tezlashtirilgan chiqarish protsedurasi qo'llanilmagan holda, qondagi teriflunomid konsentratsiyasining 0,25 mg/l dan kam bo'lishiga erishish o'rtacha 6 oy davom etadi, va teriflunomid klirensidagi individual farqlar tufayli bu 2 yilgacha davom etishi mumkin. Abadjo qabul qilishni to'xtatgandan keyin teriflunomidni tezlashtirilgan chiqarish protsedurasi istalgan vaqtda qo'llanilishi mumkin.
Chiqarishni quyidagi protseduralardan biri yordamida tezlashtirish mumkin:
Agar teriflunomidni tezlashtirilgan chiqarish protsedurasi yomon ko'tarilsa va qondagi teriflunomid konsentratsiyasini tezda kamaytirish zarurati bo'lmasa, kolestiramin va faol uglerodni har kuni qabul qilish shart emas.
11 kun oxiriga kelib, har ikkala davolash sxemasi teriflunomidni chiqarishni muvaffaqiyatli tezlashtirdi, qondagi teriflunomid konsentratsiyasini 98% dan ko'proq kamaytirishga olib keldi.
Agar bemor Abadjo bilan davolashga javob bergan bo'lsa, teriflunomidni tezlashtirilgan chiqarish protsedurasi kasallik faolligining qaytishiga olib kelishi mumkin.
Maxsus bemor guruhlarida farmakokinetika
Jinsiy mansublik, keksa yoshdagi bemorlar
Sog'lom ko'ngillilar va tarqalgan sklerozli bemorlar ishtirokida populyatsion farmakokinetika tahlili natijalariga asoslanib, farmakokinetik ko'rsatkichlarning ichki o'zgaruvchanligining bir nechta sabablari aniqlangan: yosh, tana vazni, jins, irq va qondagi albumin va bilirubin konsentratsiyalari. Shunga qaramay, ularning ta'siri cheklangan bo'lib qolmoqda (farmakokinetik ko'rsatkichlarning o'zgarishi ≤ 31%).
Jigar yetishmovchiligi
Yengil va o'rtacha darajadagi jigar yetishmovchiligi teriflunomidning farmakokinetikasiga ta'sir qilmaydi. Shuning uchun yengil va o'rtacha darajadagi jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda doza tuzatish kutilmaydi. Og'ir jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda teriflunomidning farmakokinetikasi o'rganilmagan.
Buyrak yetishmovchiligi
Og'ir buyrak yetishmovchiligi teriflunomidning farmakokinetikasiga ta'sir qilmaydi. Shuning uchun og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda doza tuzatish talab qilinmaydi.
Dorining biokiraolishi taxminan 100%. Teriflunomidning kursli peroral qabulida qonda maksimal konsentratsiyaga erishish vaqti (Tmax) o'rtacha 1 dan 4 soatgacha. Ovqat teriflunomidning farmakokinetikasiga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmaydi. Teriflunomidning 7 mg va 14 mg qabulidan keyin uning tizimli ekspozitsiyasi doza bilan proporsional ravishda oshadi. Sog'lom ko'ngillilar va tarqalgan sklerozli bemorlar ma'lumotlaridan foydalangan holda populyatsion farmakokinetika (PopPK) tahliliga asoslangan o'rtacha prognoz qilingan farmakokinetik parametrlar asosida, teriflunomid qabul qilinganda muvozanat konsentratsiyasiga sekin erishish kuzatildi (taxminan 95% muvozanat konsentratsiyasiga 100 kun (3,5 oy) ichida erishiladi), va teriflunomidning muvozanat konsentratsiyasiga erishilganda to'planish koeffitsienti 34 ni tashkil etadi (konsentratsiya-vaqt egri chizig'i ostidagi maydon (AUC) bo'yicha baholashda).
Ta'sir qilish
Teriflunomid qonda (> 99%) yuqori darajada oqsillar bilan, ehtimol, albuminlar bilan bog'lanadi va asosan qonda taqsimlanadi. Preparatning bir martalik vena ichiga yuborilishidan keyin taqsimlanish hajmi 11 l ni tashkil etadi.
Biotransformatsiya
Teriflunomid o'rtacha metabolizmga uchraydi va qonda aniqlanadigan yagona modda hisoblanadi. Teriflunomidning oz miqdordagi metabolitlari uchun asosiy biotransformatsiya yo'li gidroliz bo'lib, oksidlanish ikkinchi darajali metabolizm yo'li hisoblanadi. Ikkinchi darajali metabolizm yo'llari oksidlanish, N-atsetillanish va sulfat bilan kon'yugatsiyani o'z ichiga oladi.
Chiqarilish
Teriflunomid oshqozon-ichak trakti orqali chiqariladi, asosan, o'zgarmagan holda o't bilan va, ehtimol, to'g'ridan-to'g'ri sekretsiya yo'li bilan. 21 kun davomida qabul qilingan dozaning 60,1% chiqariladi, bunda oshqozon-ichak trakti orqali (axlat bilan) 37,5% va buyraklar orqali (siydik bilan) 22,6% chiqariladi. Kolestiramin yordamida teriflunomidni tezlashtirilgan chiqarish protsedurasi qo'llanilganda, qo'shimcha ravishda 23,1% (asosan axlat bilan) chiqariladi. Bir martalik vena ichiga yuborilishidan keyin teriflunomidning umumiy klirensi organizmdan 30,5 ml/soatni tashkil etadi.
Teriflunomid qondan sekin chiqariladi. Teriflunomidni tezlashtirilgan chiqarish protsedurasi qo'llanilmagan holda, qondagi teriflunomid konsentratsiyasining 0,25 mg/l dan kam bo'lishiga erishish o'rtacha 6 oy davom etadi, va teriflunomid klirensidagi individual farqlar tufayli bu 2 yilgacha davom etishi mumkin. Abadjo qabul qilishni to'xtatgandan keyin teriflunomidni tezlashtirilgan chiqarish protsedurasi istalgan vaqtda qo'llanilishi mumkin.
Chiqarishni quyidagi protseduralardan biri yordamida tezlashtirish mumkin:
- kolestiraminni og'iz orqali 8 g har 8 soatda 11 kun davomida qabul qilish. Agar kolestiraminni 8 g uch marta qabul qilish yomon ko'tarilsa, kolestiraminni 4 g har 8 soatda qabul qilish sxemasi qo'llanilishi mumkin.
- 50 g faol uglerod kukunini og'iz orqali har 12 soatda 11 kun davomida qabul qilish.
Agar teriflunomidni tezlashtirilgan chiqarish protsedurasi yomon ko'tarilsa va qondagi teriflunomid konsentratsiyasini tezda kamaytirish zarurati bo'lmasa, kolestiramin va faol uglerodni har kuni qabul qilish shart emas.
11 kun oxiriga kelib, har ikkala davolash sxemasi teriflunomidni chiqarishni muvaffaqiyatli tezlashtirdi, qondagi teriflunomid konsentratsiyasini 98% dan ko'proq kamaytirishga olib keldi.
Agar bemor Abadjo bilan davolashga javob bergan bo'lsa, teriflunomidni tezlashtirilgan chiqarish protsedurasi kasallik faolligining qaytishiga olib kelishi mumkin.
Maxsus bemor guruhlarida farmakokinetika
Jinsiy mansublik, keksa yoshdagi bemorlar
Sog'lom ko'ngillilar va tarqalgan sklerozli bemorlar ishtirokida populyatsion farmakokinetika tahlili natijalariga asoslanib, farmakokinetik ko'rsatkichlarning ichki o'zgaruvchanligining bir nechta sabablari aniqlangan: yosh, tana vazni, jins, irq va qondagi albumin va bilirubin konsentratsiyalari. Shunga qaramay, ularning ta'siri cheklangan bo'lib qolmoqda (farmakokinetik ko'rsatkichlarning o'zgarishi ≤ 31%).
Jigar yetishmovchiligi
Yengil va o'rtacha darajadagi jigar yetishmovchiligi teriflunomidning farmakokinetikasiga ta'sir qilmaydi. Shuning uchun yengil va o'rtacha darajadagi jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda doza tuzatish kutilmaydi. Og'ir jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda teriflunomidning farmakokinetikasi o'rganilmagan.
Buyrak yetishmovchiligi
Og'ir buyrak yetishmovchiligi teriflunomidning farmakokinetikasiga ta'sir qilmaydi. Shuning uchun og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda doza tuzatish talab qilinmaydi.
Qo'llash usuli
Kattalar uchun:
Peroral.
Teriflunomidning tavsiya etilgan doza 7 mg yoki 14 mg peroral kuniga 1 marta.
Teriflunomidni ovqatlanishdan qat'i nazar qabul qilish mumkin.
Xavfsizlikni baholash uchun monitoring:
- Teriflunomid terapiyasini boshlashdan 6 oy oldin transaminazalar va bilirubin darajasini aniqlash. Teriflunomid terapiyasini boshlaganidan keyin 6 oy davomida har oyda kamida bir marta ALT darajasini nazorat qilish;
- Teriflunomid terapiyasini boshlashdan 6 oy oldin umumiy klinik qon tahlilini o'tkazish. Keyingi monitoring infektsiya belgilari va simptomlariga asoslanishi kerak;
- Teriflunomid terapiyasini boshlashdan oldin latent tuberkulyoz infektsiyasi mavjudligini aniqlash uchun tuberkulin teri testi yoki mikobakteriyalar uchun qon tahlilini o'tkazish;
- Teriflunomid terapiyasini boshlashdan oldin reproduktiv potentsial saqlangan ayollarda homiladorlik mavjudligini istisno qilish;
- Teriflunomid terapiyasini boshlashdan oldin va davolash davomida davriy ravishda AD ni nazorat qilish.
Teriflunomidning tavsiya etilgan doza 7 mg yoki 14 mg peroral kuniga 1 marta.
Teriflunomidni ovqatlanishdan qat'i nazar qabul qilish mumkin.
Xavfsizlikni baholash uchun monitoring:
- Teriflunomid terapiyasini boshlashdan 6 oy oldin transaminazalar va bilirubin darajasini aniqlash. Teriflunomid terapiyasini boshlaganidan keyin 6 oy davomida har oyda kamida bir marta ALT darajasini nazorat qilish;
- Teriflunomid terapiyasini boshlashdan 6 oy oldin umumiy klinik qon tahlilini o'tkazish. Keyingi monitoring infektsiya belgilari va simptomlariga asoslanishi kerak;
- Teriflunomid terapiyasini boshlashdan oldin latent tuberkulyoz infektsiyasi mavjudligini aniqlash uchun tuberkulin teri testi yoki mikobakteriyalar uchun qon tahlilini o'tkazish;
- Teriflunomid terapiyasini boshlashdan oldin reproduktiv potentsial saqlangan ayollarda homiladorlik mavjudligini istisno qilish;
- Teriflunomid terapiyasini boshlashdan oldin va davolash davomida davriy ravishda AD ni nazorat qilish.
Ko'rsatmalar
- qaytalanuvchi-remittiruvchi tarqalgan sklerozli kattalar bemorlarni davolash.
Qarshi ko'rsatmalar
- faol modda yoki yordamchi moddalardan birortasiga yuqori sezuvchanlik;
- og'ir jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha C sinf);
- homiladorlik (teriflunomid terapiyasini boshlashdan oldin homiladorlikni istisno qilish kerak), emizish;
- reproduktiv potentsial saqlangan ayollar, ishonchli kontratseptsiya usullarini ishlatmaydigan va qondagi teriflunomid konsentratsiyasi 0,02 mg/l dan yuqori bo'lgan ayollar;
- og'ir immunodefitsit, masalan OITS;
- og'ir suyak iligi qon hosil qilishining buzilishi, shu jumladan klinik ahamiyatli anemiya, leykopeniya, neyropeniya yoki trombotsitopeniya;
- gemodializ o'tkazishni talab qiladigan og'ir buyrak yetishmovchiligi;
- og'ir faol infektsiyalar;
- og'ir gipoproteinemiya;
- laktoza yetishmovchiligi, galaktoza intoleransi, glyukoza-galaktoza malabsorbsiyasi;
- 18 yoshgacha bo'lgan yosh.
Maxsus ko'rsatmalar
Davolash tarqalgan sklerozli bemorlarni davolash tajribasiga ega shifokor nazorati ostida o'tkazilishi kerak.
Monitoring
Davolashni boshlashdan oldin quyidagi tadqiqotlarni o'tkazish kerak:
• Arterial bosimni o'lchash;
• ALT faolligi (ALT);
• Umumiy qon tahlili, shu jumladan leykotsitlar formulasi va qondagi trombotsitlar sonini aniqlash.
Teriflunomid bilan davolash davomida quyidagi parametrlarni muntazam ravishda nazorat qilish kerak:
• Arterial bosim;
• ALT faolligi (ALT);
• Davolash davomida yangi simptomlar va belgilar (masalan, infektsiyalar) paydo bo'lsa, umumiy qon tahlili, shu jumladan leykotsitlar formulasi va qondagi trombotsitlar sonini aniqlash kerak.
Tezlashtirilgan chiqarish protsedurasi
Teriflunomid qondan sekin chiqariladi: qondagi konsentratsiyalar o'rtacha 8 oy davomida 0,02 mg/l dan past qiymatlarga erishadi, garchi dori moddalarini chiqarish jarayonidagi individual og'ishlar tufayli bu 2 yilgacha davom etishi mumkin.
Dorining chiqarilishini quyida keltirilgan protseduralardan biri yordamida tezlashtirish mumkin, bu qondagi teriflunomid konsentratsiyasini 98% dan ko'proq kamaytirishga olib keladi:
Keksa yoshdagi bemorlar
Abadjo 65 yosh va undan katta bemorlarga ehtiyotkorlik bilan buyurilishi kerak, chunki ushbu yosh guruhida samaradorlik va xavfsizlik bo'yicha ma'lumotlar yetarli emas.
Buyrak yetishmovchiligi
Yengil, o'rtacha yoki og'ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo'lgan, gemodializda bo'lmagan bemorlarda doza tuzatish talab qilinmaydi.
Gemodializda bo'lgan og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar klinik tadqiqotlarda ishtirok etmagan. Ushbu bemorlar guruhida teriflunomid qo'llanilishi mumkin emas.
Bola populyatsiyasi
Abadjo 10 dan 18 yoshgacha bo'lgan bolalarda samaradorlik va xavfsizlik o'rnatilmagan. Teriflunomid 10 yoshgacha bo'lgan bolalarda tarqalgan sklerozni davolash uchun buyurilmaydi.
Jigar ta'siri
Yengil, o'rtacha yoki og'ir darajadagi jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda doza tuzatish talab qilinmaydi.
Og'ir jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda teriflunomid qo'llanilishi mumkin emas. Teriflunomid qabul qilgan bemorlarda jigar fermentlari faolligining oshishi kuzatilgan. Ushbu nojo'ya reaktsiyalar asosan davolashning dastlabki 6 oyida sodir bo'lgan. Teriflunomid terapiyasini boshlashdan oldin, keyin esa davolashning dastlabki 6 oyida har ikki haftada, keyin esa har 8 haftada yoki tegishli klinik belgilar va simptomlar, masalan, ko'ngil aynishi, qusish, qorin og'rig'i, charchoq, ishtahani yo'qotish yoki sariqlik va/yoki siydikning qorayishi paydo bo'lganda jigar fermentlari faolligini nazorat qilish kerak. ALT uchun me'yorning 2-3 barobar oshishi mumkin, bunda monitoring har hafta o'tkazilishi kerak. Agar jigar zararlanishi gumon qilinsa, teriflunomid terapiyasi to'xtatilishi kerak. Jigar fermentlari faolligining tasdiqlangan oshishi (me'yorning 3 barobaridan ko'p) bo'lsa, teriflunomid terapiyasini to'xtatish zarurati ko'rib chiqilishi kerak. Jigar kasalliklari tarixi bo'lgan bemorlar teriflunomid qabul qilish fonida jigar funktsiyasining buzilishi xavfi ostida. Ushbu bemorlar guruhida jigar zararlanishi simptomlari diqqat bilan kuzatilishi kerak.
Abadjo alkogolni suiiste'mol qiladigan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan buyurilishi kerak.
Teriflunomid yuqori darajada oqsil bilan bog'langanligi va bog'lanish albumin darajasiga bog'liq bo'lganligi sababli, gipoproteinemiya, masalan, nefrotik sindromda bo'lgan bemorlarda qondagi bog'lanmagan teriflunomid konsentratsiyasi oshishi mumkin. Teriflunomid og'ir gipoproteinemiya bo'lgan bemorlarga buyurilmasligi kerak.
Arterial bosim
Teriflunomid qabul qilish fonida arterial bosimning oshishi kuzatilishi mumkin. Teriflunomid bilan davolashni boshlashdan oldin va keyinchalik davriy ravishda arterial bosimni nazorat qilish kerak. Agar arterial bosim oshsa, teriflunomid bilan davolashdan oldin va davolash davomida mos antihipertenziv terapiya o'tkazilishi kerak.
Infektsiyalar
Teriflunomid bilan davolashni jiddiy faol infektsiyalari bo'lgan bemorlarda to'liq sog'ayguncha kechiktirish kerak.
Platsebo-nazoratli tadqiqotlarda teriflunomid qabul qilishda jiddiy infektsiyalar chastotasining oshishi kuzatilmadi. Biroq, Abadjo immunomodulyator ta'sirini hisobga olgan holda, bemorda jiddiy infektsiya rivojlangan taqdirda, preparat bilan davolashni to'xtatish zarurati ko'rib chiqilishi kerak va terapiyani qayta boshlashdan oldin mumkin bo'lgan foyda va xavflarni baholash kerak. Preparatning uzoq yarim chiqarilish davri tufayli kolestiramin yoki faol uglerod yordamida tezlashtirilgan eliminatsiya o'tkazish zarurati ko'rib chiqilishi kerak.
Abadjo preparatini qabul qilayotgan bemorlar infektsiya simptomlari haqida darhol shifokorga xabar berishlari kerak. Faol o'tkir va surunkali infektsiyalari bo'lgan bemorlar Abadjo preparati bilan davolashni to'liq sog'ayguncha boshlamasliklari kerak.
Abadjo preparatining latent tuberkulyoz infektsiyasi bo'lgan shaxslarda xavfsizligi noma'lum. Klinik tadqiqotlarda tuberkulyoz uchun skrining tizimli ravishda o'tkazilmagan. Skriningda tuberkulyoz uchun ijobiy testga ega bo'lgan bemorlar Abadjo preparatini qabul qilishni boshlashdan oldin tegishli davolashdan o'tishlari kerak.
Respirator reaktsiyalar
Teriflunomid klinik tadqiqotlarida interstitsial o'pka kasalliklari holatlari qayd etilmagan. Biroq, lеflunomid qabul qilish fonida potentsial o'limga olib keluvchi bunday kasalliklar haqida xabar berilgan. Terapiya fonida interstitsial o'pka kasalliklari rivojlanishi mumkin. Lеflunomid bilan davolash fonida bunday kasalliklar rivojlangan bemorlarda xavf oshadi.
O'pka simptomlari, masalan, doimiy yo'tal va nafas qisilishi, terapiyani to'xtatish va keyingi tekshiruv o'tkazish uchun sabab bo'lishi mumkin.
Gematologik ta'sirlar
Oq qon hujayralari sonining dastlabki darajadan 15% dan kamiga o'rtacha kamayishi kuzatiladi. Abadjo preparati bilan davolashni boshlashdan oldin ehtiyot chorasi sifatida leykotsitlar formulasi va trombotsitlar sonini aniqlash bilan umumiy klinik qon tahlilini o'tkazish kerak. Abadjo terapiyasi fonida ma'lum simptomlar va belgilar (masalan, infektsiyalar) paydo bo'lganda umumiy klinik qon tahlilini o'tkazish kerak.
Joriy anemiya, leykopeniya va/yoki trombotsitopeniya bo'lgan bemorlar, shuningdek, suyak iligi funktsiyasi buzilgan yoki suyak iligi qon hosil qilishining susayishi xavfi bo'lgan bemorlar Abadjo terapiyasi fonida gematologik kasalliklar xavfi oshadi. Ushbu nojo'ya reaktsiyalar rivojlangan taqdirda, qondagi teriflunomid konsentratsiyasini kamaytirish uchun tezlashtirilgan chiqarish protsedurasini qo'llash imkoniyatini ko'rib chiqish kerak.
Jiddiy gematologik reaktsiyalar, shu jumladan pansitopeniya holatlarida Abadjo va har qanday boshqa miyelosupressiv terapiya qabul qilish to'xtatilishi kerak va tezlashtirilgan chiqarish protsedurasini o'tkazish maqsadga muvofiqligini ko'rib chiqish kerak.
Teri reaktsiyalari
Teriflunomid klinik tadqiqotlarida jiddiy teri reaktsiyalari holatlari qayd etilmagan. Lеflunomid bilan davolangan bemorlarda Stivens-Jonson sindromi yoki toksik epidermal nekrozning kam holatlari haqida xabar berilgan. Yallig'langan stomatit paydo bo'lsa, teriflunomid qabul qilishni to'xtatish kerak. Agar teri va/yoki shilliq qavat reaktsiyalari jiddiy umumlashgan teri reaktsiyasi (Stivens-Jonson sindromi yoki toksik epidermal nekroz - Layell sindromi) haqida shubha uyg'otsa, teriflunomid va har qanday boshqa mumkin bo'lgan bog'liq preparatlarni qabul qilishni to'xtatish kerak, shuningdek, tezlashtirilgan chiqarish protsedurasini darhol boshlash kerak. Bunday holatlarda bemorlarga teriflunomidni qayta buyurmaslik kerak.
Periferik neyropatiya
Abadjo qabul qilgan bemorlarda periferik neyropatiya holatlari qayd etilgan. Preparatni qabul qilishni to'xtatgandan so'ng, ko'pchilik bemorlarda nojo'ya reaktsiyaning og'irligi kamaydi. Biroq, ba'zi bemorlarda periferik neyropatiya to'liq yo'qoldi, ba'zilarida esa simptomlar saqlanib qoldi. Agar Abadjo qabul qilgan bemorda tasdiqlangan periferik neyropatiya mavjud bo'lsa, Abadjo qabul qilishni to'xtatish va tezlashtirilgan chiqarish protsedurasini o'tkazish imkoniyatini ko'rib chiqish kerak.
Vaksinatsiya
Teriflunomid qabul qilgan bemorlar klinik tadqiqotlarda mavsumiy grippga qarshi vaksinalarga normal immun javob ko'rsatdilar, bu normal booster vaksinatsiya javobiga mos keladi. Ushbu bemorlarda seroprotektsiya uchun yetarli antitel titri erishildi. Neoantigenlarga qarshi birlamchi vaksinatsiya samaradorligi va xavfsizligi bo'yicha ma'lumotlar yo'q. Jonli zaiflashtirilgan vaksinalarni qo'llash infektsiya xavfi bilan bog'liq bo'lishi mumkin va shuning uchun undan qochish kerak.
Immunosupressiv va immunomodulyator terapiya
Leflunomid teriflunomidning boshlang'ich birikmasi bo'lganligi sababli, teriflunomidni leflunomid bilan birgalikda qabul qilish tavsiya etilmaydi.
Tarqalgan sklerozni davolash uchun qo'llaniladigan antineoplastik yoki immunosupressiv preparatlar bilan birgalikda qabul qilish o'rganilmagan. Teriflunomid bir yil davomida beta interferon yoki glatiramer atsetat bilan birgalikda kiritilgan xavfsizlik tadqiqotlari xavfsizlik muammolarini aniqlamadi, lekin teriflunomid monoterapiyasiga nisbatan nojo'ya reaktsiyalar chastotasi yuqori edi. Ushbu kombinatsiyaning uzoq muddatli qabul qilishda tarqalgan sklerozni davolashda xavfsizligi o'rganilmagan.
Abadjoga o'tish yoki undan o'tish
Teriflunomidni beta interferon yoki glatiramer atsetat bilan birgalikda qabul qilishga oid klinik ma'lumotlarga asoslanib, beta interferon yoki glatiramer atsetatdan keyin teriflunomid terapiyasini boshlashda yoki teriflunomiddan keyin beta interferon yoki glatiramer atsetat terapiyasini boshlashda kutish davriga ehtiyoj yo'q.
Natalizumabning uzoq yarim chiqarilish davri tufayli Abadjo terapiyasini natalizumab qabul qilishni to'xtatgandan keyin 2-3 oy ichida boshlashda bir vaqtning o'zida ta'sir qilish va, shuning uchun, immun tizimiga bir vaqtning o'zida ta'sir qilish mumkin. Shuning uchun, natalizumab terapiyasidan Abadjo terapiyasiga o'tishda ehtiyot choralarini ko'rish kerak. Fingolimodning yarim chiqarilish davrini hisobga olgan holda, organizmdan aylanib yuruvchi moddalarni chiqarish uchun 6 haftalik davolashsiz interval zarur. Fingolimod qabul qilishni to'xtatgandan keyin limfotsitlar sonining normal holatga qaytishi uchun 1 dan 2 oygacha vaqt kerak. Bu immun tizimiga birgalikda ta'sir qilishga olib kelishi mumkin. Shuning uchun, fingolimod terapiyasidan Abadjo terapiyasiga o'tishda ehtiyot choralarini ko'rish kerak.
Laktoza
Abadjo tabletkalari laktoza o'z ichiga olganligi sababli, laktoza intoleransi, Lapp laktoza yetishmovchiligi yoki glyukoza-galaktoza malabsorbsiyasi muammolari bo'lgan bemorlar ushbu dori vositasini qabul qilmasliklari kerak.
Transport vositalarini va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Abadjo avtomobilni boshqarish yoki mexanizmlardan foydalanish qobiliyatiga ta'sir qilmaydi yoki ozgina ta'sir qiladi. Biroq, asab tizimi tomonidan nojo'ya hodisalar, masalan, bosh aylanishi paydo bo'lganda, transport vositalarini boshqarishdan va boshqa potentsial xavfli faoliyat turlaridan voz kechish kerak.
Monitoring
Davolashni boshlashdan oldin quyidagi tadqiqotlarni o'tkazish kerak:
• Arterial bosimni o'lchash;
• ALT faolligi (ALT);
• Umumiy qon tahlili, shu jumladan leykotsitlar formulasi va qondagi trombotsitlar sonini aniqlash.
Teriflunomid bilan davolash davomida quyidagi parametrlarni muntazam ravishda nazorat qilish kerak:
• Arterial bosim;
• ALT faolligi (ALT);
• Davolash davomida yangi simptomlar va belgilar (masalan, infektsiyalar) paydo bo'lsa, umumiy qon tahlili, shu jumladan leykotsitlar formulasi va qondagi trombotsitlar sonini aniqlash kerak.
Tezlashtirilgan chiqarish protsedurasi
Teriflunomid qondan sekin chiqariladi: qondagi konsentratsiyalar o'rtacha 8 oy davomida 0,02 mg/l dan past qiymatlarga erishadi, garchi dori moddalarini chiqarish jarayonidagi individual og'ishlar tufayli bu 2 yilgacha davom etishi mumkin.
Dorining chiqarilishini quyida keltirilgan protseduralardan biri yordamida tezlashtirish mumkin, bu qondagi teriflunomid konsentratsiyasini 98% dan ko'proq kamaytirishga olib keladi:
- kolestiraminni 8 g dozasida har 8 soatda 11 kun davomida qabul qilish. Agar kolestiraminni 8 g dozasida kuniga 3 marta qabul qilish yomon ko'tarilsa, doza kuniga 3 marta 4 g ga kamaytirilishi mumkin;
- faol uglerod (50 g kukun) har 12 soatda 11 kun davomida qabul qilish (yomon ko'tarilishda har kuni qabul qilish shart emas).
Keksa yoshdagi bemorlar
Abadjo 65 yosh va undan katta bemorlarga ehtiyotkorlik bilan buyurilishi kerak, chunki ushbu yosh guruhida samaradorlik va xavfsizlik bo'yicha ma'lumotlar yetarli emas.
Buyrak yetishmovchiligi
Yengil, o'rtacha yoki og'ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo'lgan, gemodializda bo'lmagan bemorlarda doza tuzatish talab qilinmaydi.
Gemodializda bo'lgan og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar klinik tadqiqotlarda ishtirok etmagan. Ushbu bemorlar guruhida teriflunomid qo'llanilishi mumkin emas.
Bola populyatsiyasi
Abadjo 10 dan 18 yoshgacha bo'lgan bolalarda samaradorlik va xavfsizlik o'rnatilmagan. Teriflunomid 10 yoshgacha bo'lgan bolalarda tarqalgan sklerozni davolash uchun buyurilmaydi.
Jigar ta'siri
Yengil, o'rtacha yoki og'ir darajadagi jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda doza tuzatish talab qilinmaydi.
Og'ir jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda teriflunomid qo'llanilishi mumkin emas. Teriflunomid qabul qilgan bemorlarda jigar fermentlari faolligining oshishi kuzatilgan. Ushbu nojo'ya reaktsiyalar asosan davolashning dastlabki 6 oyida sodir bo'lgan. Teriflunomid terapiyasini boshlashdan oldin, keyin esa davolashning dastlabki 6 oyida har ikki haftada, keyin esa har 8 haftada yoki tegishli klinik belgilar va simptomlar, masalan, ko'ngil aynishi, qusish, qorin og'rig'i, charchoq, ishtahani yo'qotish yoki sariqlik va/yoki siydikning qorayishi paydo bo'lganda jigar fermentlari faolligini nazorat qilish kerak. ALT uchun me'yorning 2-3 barobar oshishi mumkin, bunda monitoring har hafta o'tkazilishi kerak. Agar jigar zararlanishi gumon qilinsa, teriflunomid terapiyasi to'xtatilishi kerak. Jigar fermentlari faolligining tasdiqlangan oshishi (me'yorning 3 barobaridan ko'p) bo'lsa, teriflunomid terapiyasini to'xtatish zarurati ko'rib chiqilishi kerak. Jigar kasalliklari tarixi bo'lgan bemorlar teriflunomid qabul qilish fonida jigar funktsiyasining buzilishi xavfi ostida. Ushbu bemorlar guruhida jigar zararlanishi simptomlari diqqat bilan kuzatilishi kerak.
Abadjo alkogolni suiiste'mol qiladigan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan buyurilishi kerak.
Teriflunomid yuqori darajada oqsil bilan bog'langanligi va bog'lanish albumin darajasiga bog'liq bo'lganligi sababli, gipoproteinemiya, masalan, nefrotik sindromda bo'lgan bemorlarda qondagi bog'lanmagan teriflunomid konsentratsiyasi oshishi mumkin. Teriflunomid og'ir gipoproteinemiya bo'lgan bemorlarga buyurilmasligi kerak.
Arterial bosim
Teriflunomid qabul qilish fonida arterial bosimning oshishi kuzatilishi mumkin. Teriflunomid bilan davolashni boshlashdan oldin va keyinchalik davriy ravishda arterial bosimni nazorat qilish kerak. Agar arterial bosim oshsa, teriflunomid bilan davolashdan oldin va davolash davomida mos antihipertenziv terapiya o'tkazilishi kerak.
Infektsiyalar
Teriflunomid bilan davolashni jiddiy faol infektsiyalari bo'lgan bemorlarda to'liq sog'ayguncha kechiktirish kerak.
Platsebo-nazoratli tadqiqotlarda teriflunomid qabul qilishda jiddiy infektsiyalar chastotasining oshishi kuzatilmadi. Biroq, Abadjo immunomodulyator ta'sirini hisobga olgan holda, bemorda jiddiy infektsiya rivojlangan taqdirda, preparat bilan davolashni to'xtatish zarurati ko'rib chiqilishi kerak va terapiyani qayta boshlashdan oldin mumkin bo'lgan foyda va xavflarni baholash kerak. Preparatning uzoq yarim chiqarilish davri tufayli kolestiramin yoki faol uglerod yordamida tezlashtirilgan eliminatsiya o'tkazish zarurati ko'rib chiqilishi kerak.
Abadjo preparatini qabul qilayotgan bemorlar infektsiya simptomlari haqida darhol shifokorga xabar berishlari kerak. Faol o'tkir va surunkali infektsiyalari bo'lgan bemorlar Abadjo preparati bilan davolashni to'liq sog'ayguncha boshlamasliklari kerak.
Abadjo preparatining latent tuberkulyoz infektsiyasi bo'lgan shaxslarda xavfsizligi noma'lum. Klinik tadqiqotlarda tuberkulyoz uchun skrining tizimli ravishda o'tkazilmagan. Skriningda tuberkulyoz uchun ijobiy testga ega bo'lgan bemorlar Abadjo preparatini qabul qilishni boshlashdan oldin tegishli davolashdan o'tishlari kerak.
Respirator reaktsiyalar
Teriflunomid klinik tadqiqotlarida interstitsial o'pka kasalliklari holatlari qayd etilmagan. Biroq, lеflunomid qabul qilish fonida potentsial o'limga olib keluvchi bunday kasalliklar haqida xabar berilgan. Terapiya fonida interstitsial o'pka kasalliklari rivojlanishi mumkin. Lеflunomid bilan davolash fonida bunday kasalliklar rivojlangan bemorlarda xavf oshadi.
O'pka simptomlari, masalan, doimiy yo'tal va nafas qisilishi, terapiyani to'xtatish va keyingi tekshiruv o'tkazish uchun sabab bo'lishi mumkin.
Gematologik ta'sirlar
Oq qon hujayralari sonining dastlabki darajadan 15% dan kamiga o'rtacha kamayishi kuzatiladi. Abadjo preparati bilan davolashni boshlashdan oldin ehtiyot chorasi sifatida leykotsitlar formulasi va trombotsitlar sonini aniqlash bilan umumiy klinik qon tahlilini o'tkazish kerak. Abadjo terapiyasi fonida ma'lum simptomlar va belgilar (masalan, infektsiyalar) paydo bo'lganda umumiy klinik qon tahlilini o'tkazish kerak.
Joriy anemiya, leykopeniya va/yoki trombotsitopeniya bo'lgan bemorlar, shuningdek, suyak iligi funktsiyasi buzilgan yoki suyak iligi qon hosil qilishining susayishi xavfi bo'lgan bemorlar Abadjo terapiyasi fonida gematologik kasalliklar xavfi oshadi. Ushbu nojo'ya reaktsiyalar rivojlangan taqdirda, qondagi teriflunomid konsentratsiyasini kamaytirish uchun tezlashtirilgan chiqarish protsedurasini qo'llash imkoniyatini ko'rib chiqish kerak.
Jiddiy gematologik reaktsiyalar, shu jumladan pansitopeniya holatlarida Abadjo va har qanday boshqa miyelosupressiv terapiya qabul qilish to'xtatilishi kerak va tezlashtirilgan chiqarish protsedurasini o'tkazish maqsadga muvofiqligini ko'rib chiqish kerak.
Teri reaktsiyalari
Teriflunomid klinik tadqiqotlarida jiddiy teri reaktsiyalari holatlari qayd etilmagan. Lеflunomid bilan davolangan bemorlarda Stivens-Jonson sindromi yoki toksik epidermal nekrozning kam holatlari haqida xabar berilgan. Yallig'langan stomatit paydo bo'lsa, teriflunomid qabul qilishni to'xtatish kerak. Agar teri va/yoki shilliq qavat reaktsiyalari jiddiy umumlashgan teri reaktsiyasi (Stivens-Jonson sindromi yoki toksik epidermal nekroz - Layell sindromi) haqida shubha uyg'otsa, teriflunomid va har qanday boshqa mumkin bo'lgan bog'liq preparatlarni qabul qilishni to'xtatish kerak, shuningdek, tezlashtirilgan chiqarish protsedurasini darhol boshlash kerak. Bunday holatlarda bemorlarga teriflunomidni qayta buyurmaslik kerak.
Periferik neyropatiya
Abadjo qabul qilgan bemorlarda periferik neyropatiya holatlari qayd etilgan. Preparatni qabul qilishni to'xtatgandan so'ng, ko'pchilik bemorlarda nojo'ya reaktsiyaning og'irligi kamaydi. Biroq, ba'zi bemorlarda periferik neyropatiya to'liq yo'qoldi, ba'zilarida esa simptomlar saqlanib qoldi. Agar Abadjo qabul qilgan bemorda tasdiqlangan periferik neyropatiya mavjud bo'lsa, Abadjo qabul qilishni to'xtatish va tezlashtirilgan chiqarish protsedurasini o'tkazish imkoniyatini ko'rib chiqish kerak.
Vaksinatsiya
Teriflunomid qabul qilgan bemorlar klinik tadqiqotlarda mavsumiy grippga qarshi vaksinalarga normal immun javob ko'rsatdilar, bu normal booster vaksinatsiya javobiga mos keladi. Ushbu bemorlarda seroprotektsiya uchun yetarli antitel titri erishildi. Neoantigenlarga qarshi birlamchi vaksinatsiya samaradorligi va xavfsizligi bo'yicha ma'lumotlar yo'q. Jonli zaiflashtirilgan vaksinalarni qo'llash infektsiya xavfi bilan bog'liq bo'lishi mumkin va shuning uchun undan qochish kerak.
Immunosupressiv va immunomodulyator terapiya
Leflunomid teriflunomidning boshlang'ich birikmasi bo'lganligi sababli, teriflunomidni leflunomid bilan birgalikda qabul qilish tavsiya etilmaydi.
Tarqalgan sklerozni davolash uchun qo'llaniladigan antineoplastik yoki immunosupressiv preparatlar bilan birgalikda qabul qilish o'rganilmagan. Teriflunomid bir yil davomida beta interferon yoki glatiramer atsetat bilan birgalikda kiritilgan xavfsizlik tadqiqotlari xavfsizlik muammolarini aniqlamadi, lekin teriflunomid monoterapiyasiga nisbatan nojo'ya reaktsiyalar chastotasi yuqori edi. Ushbu kombinatsiyaning uzoq muddatli qabul qilishda tarqalgan sklerozni davolashda xavfsizligi o'rganilmagan.
Abadjoga o'tish yoki undan o'tish
Teriflunomidni beta interferon yoki glatiramer atsetat bilan birgalikda qabul qilishga oid klinik ma'lumotlarga asoslanib, beta interferon yoki glatiramer atsetatdan keyin teriflunomid terapiyasini boshlashda yoki teriflunomiddan keyin beta interferon yoki glatiramer atsetat terapiyasini boshlashda kutish davriga ehtiyoj yo'q.
Natalizumabning uzoq yarim chiqarilish davri tufayli Abadjo terapiyasini natalizumab qabul qilishni to'xtatgandan keyin 2-3 oy ichida boshlashda bir vaqtning o'zida ta'sir qilish va, shuning uchun, immun tizimiga bir vaqtning o'zida ta'sir qilish mumkin. Shuning uchun, natalizumab terapiyasidan Abadjo terapiyasiga o'tishda ehtiyot choralarini ko'rish kerak. Fingolimodning yarim chiqarilish davrini hisobga olgan holda, organizmdan aylanib yuruvchi moddalarni chiqarish uchun 6 haftalik davolashsiz interval zarur. Fingolimod qabul qilishni to'xtatgandan keyin limfotsitlar sonining normal holatga qaytishi uchun 1 dan 2 oygacha vaqt kerak. Bu immun tizimiga birgalikda ta'sir qilishga olib kelishi mumkin. Shuning uchun, fingolimod terapiyasidan Abadjo terapiyasiga o'tishda ehtiyot choralarini ko'rish kerak.
Laktoza
Abadjo tabletkalari laktoza o'z ichiga olganligi sababli, laktoza intoleransi, Lapp laktoza yetishmovchiligi yoki glyukoza-galaktoza malabsorbsiyasi muammolari bo'lgan bemorlar ushbu dori vositasini qabul qilmasliklari kerak.
Transport vositalarini va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Abadjo avtomobilni boshqarish yoki mexanizmlardan foydalanish qobiliyatiga ta'sir qilmaydi yoki ozgina ta'sir qiladi. Biroq, asab tizimi tomonidan nojo'ya hodisalar, masalan, bosh aylanishi paydo bo'lganda, transport vositalarini boshqarishdan va boshqa potentsial xavfli faoliyat turlaridan voz kechish kerak.
Nojo'ya ta'sirlar
Teriflunomid - leflunomidning asosiy metaboliti. Revmatoid yoki psoriatik artritli bemorlarda leflunomidning xavfsizlik profili haqida ma'lumotlar teriflunomidni tarqalgan sklerozli bemorlarga buyurishda foydalanilishi mumkin. Platsebo-nazoratli tadqiqotlar natijalariga ko'ra, teriflunomid 14 mg qabul qilgan bemorlar guruhida platsebo guruhiga nisbatan eng ko'p uchraydigan nojo'ya reaktsiyalar quyidagilar edi: gripp (11,8% ga nisbatan 9,3%), yuqori nafas yo'llari infektsiyasi (10,8% ga nisbatan 9,0%), siydik chiqarish yo'llari infektsiyasi (10,6% ga nisbatan 9,5%), paresteziya (10,6% ga nisbatan 7,8%), diareya (17,3% ga nisbatan 8,3%), ALT faolligining oshishi (14,0% ga nisbatan 7,1%), ko'ngil aynishi (14,2% ga nisbatan 6,9%) va alopetsiya (14,7% ga nisbatan 4,3%). Umuman olganda, diareya, ko'ngil aynishi va alopetsiya yengil yoki o'rtacha xarakterga ega bo'lib, tez o'tib ketdi va kamdan-kam hollarda terapiyani to'xtatishga olib keldi.
Abadjo 14 mg kunlik dozasida platsebo-nazoratli tadqiqotlar davomida qayd etilgan nojo'ya reaktsiyalar quyida keltirilgan. Chastota quyidagicha aniqlangan: juda tez-tez (> 1/10); tez-tez (> 1/100, < 1/10); kamdan-kam (> 1/1000, < 1/100); juda kamdan-kam (> 1/10000, < 1/1000); juda kam (< 1/10000); noma'lum (mavjud ma'lumotlar asosida aniqlash mumkin emas).
Infektsion asoratlar: juda tez-tez - gripp, yuqori nafas yo'llari infektsiyalari, siydik chiqarish yo'llari infektsiyalari, laringit, oyoq mikozlari; tez-tez - bronxit, sinusit, faringit, sistit, virusli gastroenterit, og'iz gerpesi, parodont infektsiyalari.
Qon hosil qilish va limfa tizimi tomonidan: tez-tez - neyropeniya, kamdan-kam - anemiya, yengil darajadagi trombotsitopeniya.
Immun tizimi tomonidan: tez-tez - yengil darajadagi allergik reaktsiya.
Psixik buzilishlar: tez-tez - xavotir.
Asab tizimi tomonidan: juda tez-tez - paresteziya; tez-tez - bel-krest radikuliti, karpal tunnel kasalliklari, giperesteziya, nevralgiya, periferik neyropatiya.
Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: tez-tez - gipertenziya.
Nafas olish tizimi tomonidan: interstitsial o'pka kasalliklari *.
Hazm qilish tizimi tomonidan: juda tez-tez - diareya, ko'ngil aynishi; tez-tez - qusish, tish og'rig'i; juda kamdan-kam - pankreatit*.
Teri va teri osti to'qimalari tomonidan: juda tez-tez - alopetsiya, tez-tez - toshma, akne.
Muskul-skelet tizimi va biriktiruvchi to'qima tomonidan: tez-tez - mushak-skelet og'rig'i, mialgiya.
Buyraklar va siydik chiqarish yo'llari tomonidan: tez-tez - pollakiuriya.
Reproduktiv tizim tomonidan: tez-tez - menoragiya.
Kiritish joyidagi reaktsiya, protsedura asoratlari: tez-tez - og'riq, posttravmatik og'riq.
Labarator ko'rsatkichlar: juda tez-tez - ALT darajasining oshishi; tez-tez - GGT darajasining oshishi, AST darajasining oshishi, vaznning kamayishi, neyrofillar sonining kamayishi, leykotsitlar sonining kamayishi.
Jarohatlar, zaharlanishlar va protsedura asoratlari: tez-tez - posttravmatik og'riq
* - faqat leflunomidning xavfsizlik profili haqida ma'lumotlar asosida.
Abadjo 14 mg kunlik dozasida platsebo-nazoratli tadqiqotlar davomida qayd etilgan nojo'ya reaktsiyalar quyida keltirilgan. Chastota quyidagicha aniqlangan: juda tez-tez (> 1/10); tez-tez (> 1/100, < 1/10); kamdan-kam (> 1/1000, < 1/100); juda kamdan-kam (> 1/10000, < 1/1000); juda kam (< 1/10000); noma'lum (mavjud ma'lumotlar asosida aniqlash mumkin emas).
Infektsion asoratlar: juda tez-tez - gripp, yuqori nafas yo'llari infektsiyalari, siydik chiqarish yo'llari infektsiyalari, laringit, oyoq mikozlari; tez-tez - bronxit, sinusit, faringit, sistit, virusli gastroenterit, og'iz gerpesi, parodont infektsiyalari.
Qon hosil qilish va limfa tizimi tomonidan: tez-tez - neyropeniya, kamdan-kam - anemiya, yengil darajadagi trombotsitopeniya.
Immun tizimi tomonidan: tez-tez - yengil darajadagi allergik reaktsiya.
Psixik buzilishlar: tez-tez - xavotir.
Asab tizimi tomonidan: juda tez-tez - paresteziya; tez-tez - bel-krest radikuliti, karpal tunnel kasalliklari, giperesteziya, nevralgiya, periferik neyropatiya.
Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: tez-tez - gipertenziya.
Nafas olish tizimi tomonidan: interstitsial o'pka kasalliklari *.
Hazm qilish tizimi tomonidan: juda tez-tez - diareya, ko'ngil aynishi; tez-tez - qusish, tish og'rig'i; juda kamdan-kam - pankreatit*.
Teri va teri osti to'qimalari tomonidan: juda tez-tez - alopetsiya, tez-tez - toshma, akne.
Muskul-skelet tizimi va biriktiruvchi to'qima tomonidan: tez-tez - mushak-skelet og'rig'i, mialgiya.
Buyraklar va siydik chiqarish yo'llari tomonidan: tez-tez - pollakiuriya.
Reproduktiv tizim tomonidan: tez-tez - menoragiya.
Kiritish joyidagi reaktsiya, protsedura asoratlari: tez-tez - og'riq, posttravmatik og'riq.
Labarator ko'rsatkichlar: juda tez-tez - ALT darajasining oshishi; tez-tez - GGT darajasining oshishi, AST darajasining oshishi, vaznning kamayishi, neyrofillar sonining kamayishi, leykotsitlar sonining kamayishi.
Jarohatlar, zaharlanishlar va protsedura asoratlari: tez-tez - posttravmatik og'riq
* - faqat leflunomidning xavfsizlik profili haqida ma'lumotlar asosida.
Dozaning oshib ketishi
Simptomlar: teriflunomidning odamda dozani oshirib yuborish yoki intoksikatsiyasi haqida ma'lumot yo'q. Teriflunomid 70 mg dozasida sog'lom ishtirokchilar tomonidan 14 kun davomida qabul qilingan. Kuzatilgan nojo'ya reaktsiyalar tarqalgan sklerozli bemorlarda teriflunomidning xavfsizlik profiliga mos keladi.
Davolash: sezilarli dozani oshirib yuborish yoki toksiklik holatida tezlashtirilgan chiqarish uchun kolestiramin yoki faol uglerod tavsiya etiladi. Tavsiya etilgan protsedura kolestiraminni 8 g dozasida kuniga 3 marta 11 kun davomida qabul qilishdir, yoki agar bu doza yomon ko'tarilsa, kolestiramin dozasini 4 g ga kamaytirish mumkin. Muqobil ravishda, har 12 soatda 11 kun davomida 50 g faol uglerod qabul qilish mumkin.
Davolash: sezilarli dozani oshirib yuborish yoki toksiklik holatida tezlashtirilgan chiqarish uchun kolestiramin yoki faol uglerod tavsiya etiladi. Tavsiya etilgan protsedura kolestiraminni 8 g dozasida kuniga 3 marta 11 kun davomida qabul qilishdir, yoki agar bu doza yomon ko'tarilsa, kolestiramin dozasini 4 g ga kamaytirish mumkin. Muqobil ravishda, har 12 soatda 11 kun davomida 50 g faol uglerod qabul qilish mumkin.
Dorilarning o'zaro ta'siri
Teriflunomid qabul qilishda boshqa moddalar bilan farmakokinetik o'zaro ta'sirlar
Teriflunomidning asosiy biotransformatsiya yo'li - gidroliz; ikkinchi darajali yo'l - oksidlanish.
Rifampitsin (CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, ZA izofermentlarining induktori, shuningdek, P-glikoprotein [P-gp] va ko'krak bezi saratoni rezistentlik oqsili [BCRP] tashuvchi oqsillarining induktori) va teriflunomidning (70 mg bir martalik doza) birgalikda uzoq muddatli qo'llanilishi (22 kun davomida kuniga bir marta 600 mg) teriflunomid ta'sirining taxminan 40% ga kamayishiga olib keldi. Rifampitsin va boshqa ma'lum CYP va tashuvchi oqsillar indiktorlari, masalan, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin va zveroboy teriflunomid terapiyasi fonida ehtiyotkorlik bilan buyurilishi kerak.
Kolestiramin yoki faol uglerod
Teriflunomid va kolestiramin yoki faol uglerodni birgalikda qabul qilish tavsiya etilmaydi, chunki bu teriflunomidning qondagi konsentratsiyasini tez va sezilarli darajada kamaytirishga olib keladi, faqat tezlashtirilgan chiqarish zarur bo'lgan holatlar bundan mustasno. Tezlashtirilgan chiqarish mexanizmi, ehtimol, jigar-ichak tsikllarini uzish va/yoki teriflunomidning oshqozon-ichak dializi hisoblanadi.
Teriflunomidning boshqa moddalar bilan farmakokinetik o'zaro ta'sirlari
Teriflunomidning CYP2C8 substratiga ta'siri: repaglinid
Teriflunomidning ko'p marta dozalari qabul qilingandan so'ng, repaglinid uchun Cmax va AUC o'rtacha qiymatining oshishi (mos ravishda 1,7 va 2,4 marta) kuzatildi, bu teriflunomidning in vivo CYP2C8 izofermentining ingibitori sifatida harakat qilishini taxmin qilish imkonini beradi. Shuning uchun, teriflunomid buyurilganida, CYP2C8 izofermenti tomonidan metabolizatsiyalanadigan dori vositalari, masalan, repaglinid, paklitaksel, pioglitazon yoki rosiglitazon ehtiyotkorlik bilan qo'llanilishi kerak.
Teriflunomidning og'iz kontratseptivlariga ta'siri: 0,03 mg etinilestradiol va 0,15 mg levonorgestrel
Teriflunomidning ko'p marta dozalari qabul qilingandan so'ng, etinilestradiol uchun Cmax va AUC0-24 o'rtacha qiymatining oshishi (mos ravishda 1,58 va 1,54 marta) va levonorgestrel uchun Cmax va AUC0-24 (mos ravishda 1,33 va 1,41 marta) kuzatildi. Teriflunomidning bunday o'zaro ta'siri og'iz kontratseptivlarining samaradorligiga salbiy ta'sir ko'rsatmasligi kerak bo'lsa-da, teriflunomid bilan birgalikda ishlatiladigan og'iz kontratseptivlarining turi yoki dozasini hisobga olish kerak.
Teriflunomidning CYP1A2 izofermenti substratiga ta'siri: kofein
Teriflunomidning takroriy dozalari kofein uchun Cmax va AUC o'rtacha qiymatini (CYP1A2 izofermenti substrati) mos ravishda 18% va 55% ga kamaytirdi, bu teriflunomidning in vivo CYP1A2 izofermentini kam darajada indutsiyalashini taxmin qilish imkonini beradi. Shuning uchun teriflunomid bilan davolash paytida CYP1A2 izofermenti ta'sirida metabolizatsiyalanadigan dori vositalari (masalan, duloksetin, alosetron, teofillin va tizanidin) ehtiyotkorlik bilan ishlatilishi kerak, chunki bu mahsulotlarning samaradorligini kamaytirishi mumkin.
Teriflunomidning varfarin ta'siriga ta'siri
Teriflunomidning takroriy dozalari S-varfarinning farmakokinetikasiga ta'sir ko'rsatmadi, bu teriflunomidning CYP2C9 izofermentining ingibitori yoki indiktori emasligini ko'rsatadi. Shunga qaramay, teriflunomid va varfarin birgalikda kiritilganda, faqat varfarin kiritilganda nisbatan xalqaro normallashtirilgan nisbatning (MHO) 25% ga kamayishi kuzatildi. Shuning uchun, varfarin va teriflunomid birgalikda kiritilganda, MHO ni diqqat bilan kuzatish va joriy nazorat qilish tavsiya etiladi.
Teriflunomidning organik anionlar tashuvchilari 3 (POAZ) substratlariga ta'siri
Teriflunomidning takroriy dozalari qabul qilingandan so'ng, tsefaklor uchun Cmax va AUC (mos ravishda 1,43 va 1,54 marta) konsentratsiyasining oshishi kuzatildi, bu teriflunomidning in vivo POAZ ingibitori ekanligini ko'rsatadi. Shuning uchun, teriflunomid POAZ substratlari, masalan, tsefaklor, benzilpenitsillin, ципрофлоксацин, indometatsin, ketoprofen, furosemid, simetidin, metotreksat va zidovudin bilan birgalikda buyurilganida ehtiyotkorlik ko'rsatilishi kerak.
Teriflunomidning BCRP va/yoki organik anionlar, polipeptid tashuvchilar V1 va V3 (OATR1V1/V3) substratlariga ta'siri
Teriflunomidning takroriy dozalari qabul qilingandan so'ng, rozuvastatin uchun Cmax va AUC (mos ravishda 2,64 va 2,51 marta) qiymatining oshishi kuzatildi. Biroq, rozuvastatinning plazmadagi ekspozitsiyasining bu oshishi HMG-CoA reduktaza faolligiga aniq ta'sir ko'rsatmadi. Rozuvastatin uchun teriflunomid bilan birgalikda qabul qilishda doza 50% ga kamaytirilishi tavsiya etiladi. Boshqa BCRP moddalar (masalan, metotreksat, topotekan, sulfasalazin, daunorubitsin, doksorubitsin) va OATR oilasi, ayniqsa HMG-CoA reduktaza ingibitorlari (masalan, simvastatin, atorvastatin, pravastatin, metotreksat, nateglinid, repaglinid, rifampitsin) teriflunomid bilan birgalikda ehtiyotkorlik bilan buyurilishi kerak. Bemorlar dori vositalarining ortiqcha ta'siri belgilarini va simptomlarini diqqat bilan kuzatishlari va zarur bo'lganda dozasini kamaytirishlari kerak.
Teriflunomidning asosiy biotransformatsiya yo'li - gidroliz; ikkinchi darajali yo'l - oksidlanish.
Rifampitsin (CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, ZA izofermentlarining induktori, shuningdek, P-glikoprotein [P-gp] va ko'krak bezi saratoni rezistentlik oqsili [BCRP] tashuvchi oqsillarining induktori) va teriflunomidning (70 mg bir martalik doza) birgalikda uzoq muddatli qo'llanilishi (22 kun davomida kuniga bir marta 600 mg) teriflunomid ta'sirining taxminan 40% ga kamayishiga olib keldi. Rifampitsin va boshqa ma'lum CYP va tashuvchi oqsillar indiktorlari, masalan, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin va zveroboy teriflunomid terapiyasi fonida ehtiyotkorlik bilan buyurilishi kerak.
Kolestiramin yoki faol uglerod
Teriflunomid va kolestiramin yoki faol uglerodni birgalikda qabul qilish tavsiya etilmaydi, chunki bu teriflunomidning qondagi konsentratsiyasini tez va sezilarli darajada kamaytirishga olib keladi, faqat tezlashtirilgan chiqarish zarur bo'lgan holatlar bundan mustasno. Tezlashtirilgan chiqarish mexanizmi, ehtimol, jigar-ichak tsikllarini uzish va/yoki teriflunomidning oshqozon-ichak dializi hisoblanadi.
Teriflunomidning boshqa moddalar bilan farmakokinetik o'zaro ta'sirlari
Teriflunomidning CYP2C8 substratiga ta'siri: repaglinid
Teriflunomidning ko'p marta dozalari qabul qilingandan so'ng, repaglinid uchun Cmax va AUC o'rtacha qiymatining oshishi (mos ravishda 1,7 va 2,4 marta) kuzatildi, bu teriflunomidning in vivo CYP2C8 izofermentining ingibitori sifatida harakat qilishini taxmin qilish imkonini beradi. Shuning uchun, teriflunomid buyurilganida, CYP2C8 izofermenti tomonidan metabolizatsiyalanadigan dori vositalari, masalan, repaglinid, paklitaksel, pioglitazon yoki rosiglitazon ehtiyotkorlik bilan qo'llanilishi kerak.
Teriflunomidning og'iz kontratseptivlariga ta'siri: 0,03 mg etinilestradiol va 0,15 mg levonorgestrel
Teriflunomidning ko'p marta dozalari qabul qilingandan so'ng, etinilestradiol uchun Cmax va AUC0-24 o'rtacha qiymatining oshishi (mos ravishda 1,58 va 1,54 marta) va levonorgestrel uchun Cmax va AUC0-24 (mos ravishda 1,33 va 1,41 marta) kuzatildi. Teriflunomidning bunday o'zaro ta'siri og'iz kontratseptivlarining samaradorligiga salbiy ta'sir ko'rsatmasligi kerak bo'lsa-da, teriflunomid bilan birgalikda ishlatiladigan og'iz kontratseptivlarining turi yoki dozasini hisobga olish kerak.
Teriflunomidning CYP1A2 izofermenti substratiga ta'siri: kofein
Teriflunomidning takroriy dozalari kofein uchun Cmax va AUC o'rtacha qiymatini (CYP1A2 izofermenti substrati) mos ravishda 18% va 55% ga kamaytirdi, bu teriflunomidning in vivo CYP1A2 izofermentini kam darajada indutsiyalashini taxmin qilish imkonini beradi. Shuning uchun teriflunomid bilan davolash paytida CYP1A2 izofermenti ta'sirida metabolizatsiyalanadigan dori vositalari (masalan, duloksetin, alosetron, teofillin va tizanidin) ehtiyotkorlik bilan ishlatilishi kerak, chunki bu mahsulotlarning samaradorligini kamaytirishi mumkin.
Teriflunomidning varfarin ta'siriga ta'siri
Teriflunomidning takroriy dozalari S-varfarinning farmakokinetikasiga ta'sir ko'rsatmadi, bu teriflunomidning CYP2C9 izofermentining ingibitori yoki indiktori emasligini ko'rsatadi. Shunga qaramay, teriflunomid va varfarin birgalikda kiritilganda, faqat varfarin kiritilganda nisbatan xalqaro normallashtirilgan nisbatning (MHO) 25% ga kamayishi kuzatildi. Shuning uchun, varfarin va teriflunomid birgalikda kiritilganda, MHO ni diqqat bilan kuzatish va joriy nazorat qilish tavsiya etiladi.
Teriflunomidning organik anionlar tashuvchilari 3 (POAZ) substratlariga ta'siri
Teriflunomidning takroriy dozalari qabul qilingandan so'ng, tsefaklor uchun Cmax va AUC (mos ravishda 1,43 va 1,54 marta) konsentratsiyasining oshishi kuzatildi, bu teriflunomidning in vivo POAZ ingibitori ekanligini ko'rsatadi. Shuning uchun, teriflunomid POAZ substratlari, masalan, tsefaklor, benzilpenitsillin, ципрофлоксацин, indometatsin, ketoprofen, furosemid, simetidin, metotreksat va zidovudin bilan birgalikda buyurilganida ehtiyotkorlik ko'rsatilishi kerak.
Teriflunomidning BCRP va/yoki organik anionlar, polipeptid tashuvchilar V1 va V3 (OATR1V1/V3) substratlariga ta'siri
Teriflunomidning takroriy dozalari qabul qilingandan so'ng, rozuvastatin uchun Cmax va AUC (mos ravishda 2,64 va 2,51 marta) qiymatining oshishi kuzatildi. Biroq, rozuvastatinning plazmadagi ekspozitsiyasining bu oshishi HMG-CoA reduktaza faolligiga aniq ta'sir ko'rsatmadi. Rozuvastatin uchun teriflunomid bilan birgalikda qabul qilishda doza 50% ga kamaytirilishi tavsiya etiladi. Boshqa BCRP moddalar (masalan, metotreksat, topotekan, sulfasalazin, daunorubitsin, doksorubitsin) va OATR oilasi, ayniqsa HMG-CoA reduktaza ingibitorlari (masalan, simvastatin, atorvastatin, pravastatin, metotreksat, nateglinid, repaglinid, rifampitsin) teriflunomid bilan birgalikda ehtiyotkorlik bilan buyurilishi kerak. Bemorlar dori vositalarining ortiqcha ta'siri belgilarini va simptomlarini diqqat bilan kuzatishlari va zarur bo'lganda dozasini kamaytirishlari kerak.
Chiqarilish shakli
14 mg plyonka qoplamali tabletkalar.
14 ta tabletka alyuminiy folga blisterida. 2 ta blister karton "cho'ntak" ichiga joylashtiriladi, "qo'lqop" turidagi qadoqqa joylashtiriladi. 1 yoki 3 ta "qo'lqop" turidagi qadoq va qo'llash bo'yicha ko'rsatma karton qutiga joylashtiriladi. Karton qutining har bir ochiladigan tomoniga qalbaki mahsulotga qarshi stiker (ochilish nazorati) yopishtiriladi.
14 ta tabletka alyuminiy folga blisterida. 2 ta blister karton "cho'ntak" ichiga joylashtiriladi, "qo'lqop" turidagi qadoqqa joylashtiriladi. 1 yoki 3 ta "qo'lqop" turidagi qadoq va qo'llash bo'yicha ko'rsatma karton qutiga joylashtiriladi. Karton qutining har bir ochiladigan tomoniga qalbaki mahsulotga qarshi stiker (ochilish nazorati) yopishtiriladi.
