Epcluza
Epclusa
АТХ код:
Аналоги (jeneriklar, sinonimlar)
Boshqa nomlari yo'q
Ta'sir etuvchi modda
Farmakologik guruh
Shu farmakologik guruhga mansub
Lotin tilidagi retsept
Rp.: Tab. "Epcluza" 100+400 №28
D.S. Og'iz orqali, kuniga 1 tabletka, ovqatlanishdan qat'i nazar
D.S. Og'iz orqali, kuniga 1 tabletka, ovqatlanishdan qat'i nazar
Farmakologik xossalar
Antivirus.
Farmakodinamika
Ta'sir mexanizmi
Sofosbuvir gepatit C virusi (HCV) replikatsiyasi uchun zarur bo'lgan NS5B RNK-polimeraza RNK-ga bog'liq pan-genotipli inhibitordir. Sofosbuvir - bu nukleotid prolekari, u hujayra ichidagi metabolizm natijasida farmakologik faol trifosfat (GS-461203) ga aylanadi, bu uridin analogi bo'lib, NS5B polimeraza yordamida HCV RNK ga kiritiladi va zanjir terminatori sifatida harakat qiladi. GS-461203 (sofosbuvirning faol metaboliti) inson DNK va RNK-polimerazalarining hamda mitoxondrial RNK-polimerazalarining inhibitörü emas.
Velpatasvir HCV ning NS5A nostruktural oqsiliga ta'sir qiluvchi inhibitordir, bu RNK replikatsiyasi va HCV virionlarining shakllanishi uchun zarur. In vitro rezistentlik va o'zaro rezistentlik tadqiqotlari velpatasvirning ta'sir mexanizmi NS5A ga ta'sir qilish ekanligini ko'rsatadi.
Antivirus faoliyati
HCV replikonlari bilan o'tkazilgan tadqiqotlarda sofosbuvirning genotiplar 1a, 1b, 2a, 3a va 4a to'liq o'lchamli replikonlariga nisbatan samarali konsentratsiya qiymatlari (EC50) mos ravishda 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 va 0,04 mkmol/l ni tashkil etdi, 1b genotipining NS5B ketma-ketliklarini o'z ichiga olgan ximerik replikonlarga nisbatan sofosbuvirning EC50 qiymatlari 0,014–0,015 mkmol/l ni tashkil etdi. Klinik izolyatlar NS5B ketma-ketliklarini o'z ichiga olgan ximerik replikonlarga nisbatan sofosbuvirning EC50 medianasi 1a genotipi uchun 0,062 mkmol/l; 1b genotipi uchun 0,102 mkmol/l; 2a genotipi uchun 0,029 mkmol/l va 3a genotipi uchun 0,081 mkmol/l ni tashkil etdi. Sofosbuvirning in vitro kam uchraydigan 4, 5 va 6 genotiplarga nisbatan antivirus faoliyati 1, 2 va 3 genotiplarga nisbatan faoliyatiga o'xshash edi.
NS5A genotiplarining 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 5a va 6a to'liq o'lchamli replikonlariga nisbatan velpatasvirning EC50 qiymatlari 0,002 dan 0,021 mkmol/l gacha bo'lgan. Klinik izolyatlar NS5A ketma-ketliklarini kodlovchi ximerik replikonlarga nisbatan velpatasvirning EC50 medianasi 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 4r, 5a va 6a genotiplari uchun 0,002 dan 0,019 mkmol/l gacha bo'lgan.
Inson qon zardobining 40% mavjudligi HCV ga qarshi sofosbuvirning faoliyatiga ta'sir ko'rsatmagan, ammo velpatasvirning HCV 1a genotip replikonlariga qarshi faoliyatini 13 marta kamaytirgan.
Sofosbuvir va velpatasvir kombinatsiyasi replikon hujayralarida HCV RNK darajasini kamaytirishda antagonistik ta'sir ko'rsatmagan.
Rezistentlik
Hujayra madaniyatida
Sofosbuvirga nisbatan sezgirligi pasaygan HCV replikonlari ko'plab genotiplar, jumladan 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a va 6a uchun hujayra madaniyatida ajratilgan. Sofosbuvirga nisbatan sezgirlikning pasayishi barcha o'rganilgan genotiplar replikonlarida NS5B da S282T birlamchi o'rnini bosish bilan bog'liq edi. 1–6 genotiplar replikonlarida S282T o'rnini bosish yo'naltirilgan mutagenez sofosbuvirga nisbatan sezgirlikni 2–18 marta kamaytirgan va virusning replikativ faolligini yovvoyi turdagi virusga nisbatan 89–99% ga kamaytirgan. Biokimyoviy testlarda S282T o'rnini bosish bilan ifodalangan 1b, 2a, 3a va 4a genotiplarining rekombinant NS5B polimerazasini sofosbuvirning faol trifosfati (GS-461203) tomonidan inhibe qilish qobiliyati yovvoyi turdagi NS5B polimerazasini inhibe qilish qobiliyatiga nisbatan 8,5–24 marta oshgan IC50 bilan tasdiqlangan.
Velpatasvirga nisbatan sezgirligi pasaygan HCV replikonlari ko'plab genotiplar, jumladan 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a va 6a uchun in vitro hujayra madaniyatida ajratilgan. NS5A inhibitörlariga rezistentlik bilan bog'liq bo'lgan 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 va 93 pozitsiyalaridagi o'rnini bosishlar kuzatilgan. 2 yoki undan ortiq genotiplarda tanlangan rezistentlik bilan bog'liq variantlar F28S, L31I/V va Y93H o'rnini bosishlarni o'z ichiga olgan. NS5A ning rezistentlik bilan bog'liq variantlarining yo'naltirilgan mutagenezi velpatasvirga nisbatan >100 marta sezgirlikni kamaytiruvchi o'rnini bosishlar 1a genotipida M28G, A92K va Y93H/N/R/W, 1b genotipida A92K, 2b genotipida C92T va Y93H/N, 3 genotipida Y93H, shuningdek 6 genotipida L31V va P32A/L/Q/R ekanligini ko'rsatdi. 2a, 4a yoki 5a genotiplarida o'rganilgan alohida o'rnini bosishlar velpatasvirga nisbatan >100 marta sezgirlikni kamaytirishni ko'rsatmagan. Ushbu variantlarning kombinatsiyalari ko'pincha velpatasvirga nisbatan sezgirlikni alohida rezistentlik bilan bog'liq variantlarga qaraganda ko'proq kamaytirgan.
Klinik tadqiqotlarda
Sirrhozsiz va kompensatsiyalangan sirrozli bemorlar. 3-faza tadqiqotlarida 12 hafta davomida Epcluza preparatini olgan sirrozsiz va kompensatsiyalangan sirrozli bemorlarning birlashtirilgan tahlilida 12 bemor (2 genotip 1 va 10 genotip 3) virusologik muvaffaqiyatsizlik tufayli rezistentlik tahliliga mos deb topildi. HCV genotiplari 2, 4, 5 yoki 6 bo'lgan bemorlarda virusologik muvaffaqiyatsizlik rivojlanmadi.
HCV genotipi 1 bo'lgan ikkita virusologik muvaffaqiyatsizlik holatida NS5A ning rezistentlik bilan bog'liq variantlari aniqlangan: biri Y93N o'rnini bosish bilan, ikkinchisi L31I/V va Y93H bilan. Ikkala bemorda ham dastlab NS5A ning rezistentlik bilan bog'liq variantlari aniqlanmagan. Ushbu 2 bemorda nukleozid NS5B inhibitöriga rezistentlik bilan bog'liq variantlar virusologik muvaffaqiyatsizlik vaqtida aniqlanmagan.
Genotip 3 bo'lgan 10 bemordan 10 tasi muvaffaqiyatsizlik vaqtida Y93H ni aniqladi, 4 bemorda Y93H dastlab ham aniqlangan. Ushbu 10 bemordan hech birida nukleozid NS5B inhibitöriga rezistentlik bilan bog'liq variantlar muvaffaqiyatsizlik vaqtida aniqlanmagan.
Dekompenatsiyalangan sirrozli bemorlar. 3-faza tadqiqotlaridan birida dekompenatsiyalangan sirrozli bemorlar Epcluza + ribavirin (RBV) ni 12 hafta davomida qabul qilgan, 3 bemor (1 genotip 1 va 2 genotip 3) virusologik muvaffaqiyatsizlik tufayli rezistentlik tahliliga mos deb topilgan. Epcluza + RBV ni 12 hafta davomida qabul qilgan HCV genotipi 2 yoki 4 bo'lgan bemorlarda virusologik muvaffaqiyatsizlik rivojlanmadi. 3 bemordan 2 tasi genotip 3 bo'lgan bemorlar NS5A da Y93H variantiga ega bo'lgan, muvaffaqiyatsizlik vaqtida paydo bo'lgan, va boshqa bemorda Y93H dastlab va virusologik muvaffaqiyatsizlik vaqtida mavjud bo'lgan, shuningdek muvaffaqiyatsizlik vaqtida past darajada (<5%) N142T va E237G variantlari aniqlangan, nukleozid NS5B inhibitöriga rezistentlik bilan bog'liq. Ushbu bemorda farmakokinetik tahlil davolanishga rioya qilmaslikni ko'rsatgan.
Ushbu tadqiqotda RBV siz 12 yoki 24 hafta davomida Epcluza preparatini olgan 2 bemorda L159F bilan birga NS5B S282T varianti past darajada (<5%) rivojlangan.
Gepatit C virusi rezistentlik bilan bog'liq variantlarining davolash natijasiga ta'siri
Sirrhozsiz va kompensatsiyalangan sirrozli bemorlar. 3-faza klinik tadqiqotlarida sofosbuvir/velpatasvir bilan davolangan 1035 bemordan 1023 tasi NS5A ning rezistentlik bilan bog'liq variantlari tahliliga kiritilgan. 1023 bemordan 380 tasida (37%) dastlab NS5A ning rezistentlik bilan bog'liq variantlari mavjud edi. HCV genotiplari 2, 4 va 6 bilan infektsiyalangan bemorlarda NS5A ning rezistentlik bilan bog'liq variantlari ko'proq uchragan (mos ravishda 70, 63 va 52%) genotip 1 (23%), genotip 3 (16%) va genotip 5 (18%) HCV bilan infektsiyalangan bemorlarga qaraganda.
Dastlab mavjud bo'lgan rezistentlik bilan bog'liq variantlar genotiplar 1, 2, 4, 5 va 6 HCV bilan infektsiyalangan bemorlarda barqaror virusologik javob (SVR12) ga erishish chastotasiga sezilarli ta'sir ko'rsatmagan. HCV genotipi 3 bilan infektsiyalangan bemorlar, dastlab NS5A ning rezistentlik bilan bog'liq Y93H varianti bilan, NS5A ga rezistentlik bilan bog'liq bo'lgan, Epcluza preparati bilan 12 hafta davomida davolashdan keyin Y93H bo'lmagan bemorlarga qaraganda kamroq SVR12 ga erishgan (84,0% ga nisbatan 96,4%).
Bola. NS5A va NS5B ning rezistentlik bilan bog'liq variantlarining mavjudligi davolash natijasiga ta'sir ko'rsatmagan. NS5A yoki nukleozid NS5B inhibitöriga rezistentlik bilan bog'liq variantlarga ega bo'lgan barcha bemorlar Epcluza preparati bilan 12 hafta davomida davolashdan keyin SVR ga erishgan.
O'zaro rezistentlik
In vitro ma'lumotlar NS5A ning rezistentlik bilan bog'liq ko'pchilik variantlari, ledipasvir va daklatasvirga rezistentlikni ko'rsatadigan, velpatasvirga sezgir bo'lib qolganligini ko'rsatadi. Velpatasvir sofosbuvirga rezistentlik bilan bog'liq NS5B da S282T o'rnini bosish bilan to'liq faol edi, velpatasvirga rezistentlik bilan bog'liq NS5A ning barcha o'rnini bosishlar sofosbuvirga to'liq sezgir edi. Sofosbuvir va velpatasvir boshqa to'g'ridan-to'g'ri antivirus ta'siriga ega bo'lgan preparatlar sinflariga, masalan, NS5B ning nenukleozid inhibitörlari va NS3 proteaza inhibitörlariga rezistentlik bilan bog'liq o'rnini bosishlarga nisbatan to'liq faol edi. Epcluza® preparatining boshqa NS5A inhibitörini o'z ichiga olgan davolash rejimlari bilan muvaffaqiyatsizlikka uchragan bemorlarda samaradorligi baholanmagan.
Bola
Velpatasvir/sofosbuvir kombinatsiyasining 12 hafta davomida 12 yoshdan 18 yoshgacha bo'lgan, HCV genotiplari 1, 2, 3, 4 yoki 6 bilan infektsiyalangan bolalarda qo'llanilishi samaradorligi 102 HCV bemorini o'z ichiga olgan 2-faza ochiq klinik tadqiqotida baholangan.
Umuman olganda, 80 bemor (78%) ilgari antivirus terapiya olmagan, 22 bemor (22%) esa davolash tajribasiga ega edi. O'rtacha yosh 15 yoshni tashkil etdi (12 dan 17 yoshgacha); 51% bemorlar ayol edi; 73% oq tanli, 9% afroamerikalik, 11% osiyolik; 14% ispan/lotin kelib chiqishi; o'rtacha tana massasi indeksi 22,7 kg/m2 (12,9 dan 48,9 kg/m2 gacha); dastlab HCV RNK darajasi 800000 IU/ml dan yuqori yoki teng bo'lgan bemorlar 58% ni tashkil etdi; HCV genotiplari 1, 2, 3, 4 yoki 6 bo'lgan bemorlar nisbati mos ravishda 74, 6, 12, 2 va 6% ni tashkil etdi; hech bir bemorda jigar sirrozi aniqlanmagan. Bemorlarning aksariyati (89%) vertikal uzatish yo'li bilan infektsiyalangan.
Umumiy SVR chastotasi 95% (97/102) ni tashkil etdi: HCV genotipi 1 bilan infektsiyalangan bemorlarda 93% (71/76) va HCV genotipi 2 (6/6), genotipi 3 (12/12), genotipi 4 (2/2) va genotipi 6 (6/6) bo'lgan bemorlarda 100%. Davolashni erta to'xtatgan bir bemorda 4-haftada relaps rivojlangan; boshqa to'rt bemor, SVR12 ga erishmagan, virusologik muvaffaqiyatsizlik mezonlariga mos kelmagan (masalan, kuzatuvdan yo'qotish).
Sofosbuvir gepatit C virusi (HCV) replikatsiyasi uchun zarur bo'lgan NS5B RNK-polimeraza RNK-ga bog'liq pan-genotipli inhibitordir. Sofosbuvir - bu nukleotid prolekari, u hujayra ichidagi metabolizm natijasida farmakologik faol trifosfat (GS-461203) ga aylanadi, bu uridin analogi bo'lib, NS5B polimeraza yordamida HCV RNK ga kiritiladi va zanjir terminatori sifatida harakat qiladi. GS-461203 (sofosbuvirning faol metaboliti) inson DNK va RNK-polimerazalarining hamda mitoxondrial RNK-polimerazalarining inhibitörü emas.
Velpatasvir HCV ning NS5A nostruktural oqsiliga ta'sir qiluvchi inhibitordir, bu RNK replikatsiyasi va HCV virionlarining shakllanishi uchun zarur. In vitro rezistentlik va o'zaro rezistentlik tadqiqotlari velpatasvirning ta'sir mexanizmi NS5A ga ta'sir qilish ekanligini ko'rsatadi.
Antivirus faoliyati
HCV replikonlari bilan o'tkazilgan tadqiqotlarda sofosbuvirning genotiplar 1a, 1b, 2a, 3a va 4a to'liq o'lchamli replikonlariga nisbatan samarali konsentratsiya qiymatlari (EC50) mos ravishda 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 va 0,04 mkmol/l ni tashkil etdi, 1b genotipining NS5B ketma-ketliklarini o'z ichiga olgan ximerik replikonlarga nisbatan sofosbuvirning EC50 qiymatlari 0,014–0,015 mkmol/l ni tashkil etdi. Klinik izolyatlar NS5B ketma-ketliklarini o'z ichiga olgan ximerik replikonlarga nisbatan sofosbuvirning EC50 medianasi 1a genotipi uchun 0,062 mkmol/l; 1b genotipi uchun 0,102 mkmol/l; 2a genotipi uchun 0,029 mkmol/l va 3a genotipi uchun 0,081 mkmol/l ni tashkil etdi. Sofosbuvirning in vitro kam uchraydigan 4, 5 va 6 genotiplarga nisbatan antivirus faoliyati 1, 2 va 3 genotiplarga nisbatan faoliyatiga o'xshash edi.
NS5A genotiplarining 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 5a va 6a to'liq o'lchamli replikonlariga nisbatan velpatasvirning EC50 qiymatlari 0,002 dan 0,021 mkmol/l gacha bo'lgan. Klinik izolyatlar NS5A ketma-ketliklarini kodlovchi ximerik replikonlarga nisbatan velpatasvirning EC50 medianasi 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 4r, 5a va 6a genotiplari uchun 0,002 dan 0,019 mkmol/l gacha bo'lgan.
Inson qon zardobining 40% mavjudligi HCV ga qarshi sofosbuvirning faoliyatiga ta'sir ko'rsatmagan, ammo velpatasvirning HCV 1a genotip replikonlariga qarshi faoliyatini 13 marta kamaytirgan.
Sofosbuvir va velpatasvir kombinatsiyasi replikon hujayralarida HCV RNK darajasini kamaytirishda antagonistik ta'sir ko'rsatmagan.
Rezistentlik
Hujayra madaniyatida
Sofosbuvirga nisbatan sezgirligi pasaygan HCV replikonlari ko'plab genotiplar, jumladan 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a va 6a uchun hujayra madaniyatida ajratilgan. Sofosbuvirga nisbatan sezgirlikning pasayishi barcha o'rganilgan genotiplar replikonlarida NS5B da S282T birlamchi o'rnini bosish bilan bog'liq edi. 1–6 genotiplar replikonlarida S282T o'rnini bosish yo'naltirilgan mutagenez sofosbuvirga nisbatan sezgirlikni 2–18 marta kamaytirgan va virusning replikativ faolligini yovvoyi turdagi virusga nisbatan 89–99% ga kamaytirgan. Biokimyoviy testlarda S282T o'rnini bosish bilan ifodalangan 1b, 2a, 3a va 4a genotiplarining rekombinant NS5B polimerazasini sofosbuvirning faol trifosfati (GS-461203) tomonidan inhibe qilish qobiliyati yovvoyi turdagi NS5B polimerazasini inhibe qilish qobiliyatiga nisbatan 8,5–24 marta oshgan IC50 bilan tasdiqlangan.
Velpatasvirga nisbatan sezgirligi pasaygan HCV replikonlari ko'plab genotiplar, jumladan 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a va 6a uchun in vitro hujayra madaniyatida ajratilgan. NS5A inhibitörlariga rezistentlik bilan bog'liq bo'lgan 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 va 93 pozitsiyalaridagi o'rnini bosishlar kuzatilgan. 2 yoki undan ortiq genotiplarda tanlangan rezistentlik bilan bog'liq variantlar F28S, L31I/V va Y93H o'rnini bosishlarni o'z ichiga olgan. NS5A ning rezistentlik bilan bog'liq variantlarining yo'naltirilgan mutagenezi velpatasvirga nisbatan >100 marta sezgirlikni kamaytiruvchi o'rnini bosishlar 1a genotipida M28G, A92K va Y93H/N/R/W, 1b genotipida A92K, 2b genotipida C92T va Y93H/N, 3 genotipida Y93H, shuningdek 6 genotipida L31V va P32A/L/Q/R ekanligini ko'rsatdi. 2a, 4a yoki 5a genotiplarida o'rganilgan alohida o'rnini bosishlar velpatasvirga nisbatan >100 marta sezgirlikni kamaytirishni ko'rsatmagan. Ushbu variantlarning kombinatsiyalari ko'pincha velpatasvirga nisbatan sezgirlikni alohida rezistentlik bilan bog'liq variantlarga qaraganda ko'proq kamaytirgan.
Klinik tadqiqotlarda
Sirrhozsiz va kompensatsiyalangan sirrozli bemorlar. 3-faza tadqiqotlarida 12 hafta davomida Epcluza preparatini olgan sirrozsiz va kompensatsiyalangan sirrozli bemorlarning birlashtirilgan tahlilida 12 bemor (2 genotip 1 va 10 genotip 3) virusologik muvaffaqiyatsizlik tufayli rezistentlik tahliliga mos deb topildi. HCV genotiplari 2, 4, 5 yoki 6 bo'lgan bemorlarda virusologik muvaffaqiyatsizlik rivojlanmadi.
HCV genotipi 1 bo'lgan ikkita virusologik muvaffaqiyatsizlik holatida NS5A ning rezistentlik bilan bog'liq variantlari aniqlangan: biri Y93N o'rnini bosish bilan, ikkinchisi L31I/V va Y93H bilan. Ikkala bemorda ham dastlab NS5A ning rezistentlik bilan bog'liq variantlari aniqlanmagan. Ushbu 2 bemorda nukleozid NS5B inhibitöriga rezistentlik bilan bog'liq variantlar virusologik muvaffaqiyatsizlik vaqtida aniqlanmagan.
Genotip 3 bo'lgan 10 bemordan 10 tasi muvaffaqiyatsizlik vaqtida Y93H ni aniqladi, 4 bemorda Y93H dastlab ham aniqlangan. Ushbu 10 bemordan hech birida nukleozid NS5B inhibitöriga rezistentlik bilan bog'liq variantlar muvaffaqiyatsizlik vaqtida aniqlanmagan.
Dekompenatsiyalangan sirrozli bemorlar. 3-faza tadqiqotlaridan birida dekompenatsiyalangan sirrozli bemorlar Epcluza + ribavirin (RBV) ni 12 hafta davomida qabul qilgan, 3 bemor (1 genotip 1 va 2 genotip 3) virusologik muvaffaqiyatsizlik tufayli rezistentlik tahliliga mos deb topilgan. Epcluza + RBV ni 12 hafta davomida qabul qilgan HCV genotipi 2 yoki 4 bo'lgan bemorlarda virusologik muvaffaqiyatsizlik rivojlanmadi. 3 bemordan 2 tasi genotip 3 bo'lgan bemorlar NS5A da Y93H variantiga ega bo'lgan, muvaffaqiyatsizlik vaqtida paydo bo'lgan, va boshqa bemorda Y93H dastlab va virusologik muvaffaqiyatsizlik vaqtida mavjud bo'lgan, shuningdek muvaffaqiyatsizlik vaqtida past darajada (<5%) N142T va E237G variantlari aniqlangan, nukleozid NS5B inhibitöriga rezistentlik bilan bog'liq. Ushbu bemorda farmakokinetik tahlil davolanishga rioya qilmaslikni ko'rsatgan.
Ushbu tadqiqotda RBV siz 12 yoki 24 hafta davomida Epcluza preparatini olgan 2 bemorda L159F bilan birga NS5B S282T varianti past darajada (<5%) rivojlangan.
Gepatit C virusi rezistentlik bilan bog'liq variantlarining davolash natijasiga ta'siri
Sirrhozsiz va kompensatsiyalangan sirrozli bemorlar. 3-faza klinik tadqiqotlarida sofosbuvir/velpatasvir bilan davolangan 1035 bemordan 1023 tasi NS5A ning rezistentlik bilan bog'liq variantlari tahliliga kiritilgan. 1023 bemordan 380 tasida (37%) dastlab NS5A ning rezistentlik bilan bog'liq variantlari mavjud edi. HCV genotiplari 2, 4 va 6 bilan infektsiyalangan bemorlarda NS5A ning rezistentlik bilan bog'liq variantlari ko'proq uchragan (mos ravishda 70, 63 va 52%) genotip 1 (23%), genotip 3 (16%) va genotip 5 (18%) HCV bilan infektsiyalangan bemorlarga qaraganda.
Dastlab mavjud bo'lgan rezistentlik bilan bog'liq variantlar genotiplar 1, 2, 4, 5 va 6 HCV bilan infektsiyalangan bemorlarda barqaror virusologik javob (SVR12) ga erishish chastotasiga sezilarli ta'sir ko'rsatmagan. HCV genotipi 3 bilan infektsiyalangan bemorlar, dastlab NS5A ning rezistentlik bilan bog'liq Y93H varianti bilan, NS5A ga rezistentlik bilan bog'liq bo'lgan, Epcluza preparati bilan 12 hafta davomida davolashdan keyin Y93H bo'lmagan bemorlarga qaraganda kamroq SVR12 ga erishgan (84,0% ga nisbatan 96,4%).
Bola. NS5A va NS5B ning rezistentlik bilan bog'liq variantlarining mavjudligi davolash natijasiga ta'sir ko'rsatmagan. NS5A yoki nukleozid NS5B inhibitöriga rezistentlik bilan bog'liq variantlarga ega bo'lgan barcha bemorlar Epcluza preparati bilan 12 hafta davomida davolashdan keyin SVR ga erishgan.
O'zaro rezistentlik
In vitro ma'lumotlar NS5A ning rezistentlik bilan bog'liq ko'pchilik variantlari, ledipasvir va daklatasvirga rezistentlikni ko'rsatadigan, velpatasvirga sezgir bo'lib qolganligini ko'rsatadi. Velpatasvir sofosbuvirga rezistentlik bilan bog'liq NS5B da S282T o'rnini bosish bilan to'liq faol edi, velpatasvirga rezistentlik bilan bog'liq NS5A ning barcha o'rnini bosishlar sofosbuvirga to'liq sezgir edi. Sofosbuvir va velpatasvir boshqa to'g'ridan-to'g'ri antivirus ta'siriga ega bo'lgan preparatlar sinflariga, masalan, NS5B ning nenukleozid inhibitörlari va NS3 proteaza inhibitörlariga rezistentlik bilan bog'liq o'rnini bosishlarga nisbatan to'liq faol edi. Epcluza® preparatining boshqa NS5A inhibitörini o'z ichiga olgan davolash rejimlari bilan muvaffaqiyatsizlikka uchragan bemorlarda samaradorligi baholanmagan.
Bola
Velpatasvir/sofosbuvir kombinatsiyasining 12 hafta davomida 12 yoshdan 18 yoshgacha bo'lgan, HCV genotiplari 1, 2, 3, 4 yoki 6 bilan infektsiyalangan bolalarda qo'llanilishi samaradorligi 102 HCV bemorini o'z ichiga olgan 2-faza ochiq klinik tadqiqotida baholangan.
Umuman olganda, 80 bemor (78%) ilgari antivirus terapiya olmagan, 22 bemor (22%) esa davolash tajribasiga ega edi. O'rtacha yosh 15 yoshni tashkil etdi (12 dan 17 yoshgacha); 51% bemorlar ayol edi; 73% oq tanli, 9% afroamerikalik, 11% osiyolik; 14% ispan/lotin kelib chiqishi; o'rtacha tana massasi indeksi 22,7 kg/m2 (12,9 dan 48,9 kg/m2 gacha); dastlab HCV RNK darajasi 800000 IU/ml dan yuqori yoki teng bo'lgan bemorlar 58% ni tashkil etdi; HCV genotiplari 1, 2, 3, 4 yoki 6 bo'lgan bemorlar nisbati mos ravishda 74, 6, 12, 2 va 6% ni tashkil etdi; hech bir bemorda jigar sirrozi aniqlanmagan. Bemorlarning aksariyati (89%) vertikal uzatish yo'li bilan infektsiyalangan.
Umumiy SVR chastotasi 95% (97/102) ni tashkil etdi: HCV genotipi 1 bilan infektsiyalangan bemorlarda 93% (71/76) va HCV genotipi 2 (6/6), genotipi 3 (12/12), genotipi 4 (2/2) va genotipi 6 (6/6) bo'lgan bemorlarda 100%. Davolashni erta to'xtatgan bir bemorda 4-haftada relaps rivojlangan; boshqa to'rt bemor, SVR12 ga erishmagan, virusologik muvaffaqiyatsizlik mezonlariga mos kelmagan (masalan, kuzatuvdan yo'qotish).
Farmakokinetika
So'rilish. Sofosbuvir, asosiy aylanayotgan nofaol metabolit (GS-331007) va velpatasvirning farmakokinetik xususiyatlari sog'lom ko'ngillilar va surunkali gepatit C bilan kasallangan bemorlarda baholangan. Epcluza preparatini og'iz orqali qabul qilgandan so'ng sofosbuvir tez so'riladi va plazmadagi o'rtacha Cmax dozadan 1 soat o'tgach kuzatiladi. Plazmadagi nofaol metabolitning (GS-331007) o'rtacha Cmax dozadan 3 soat o'tgach kuzatiladi. Velpatasvirning o'rtacha Cmax dozadan 3 soat o'tgach kuzatiladi.
Populyatsion farmakokinetik tadqiqotlar natijalariga ko'ra, HCV bilan infektsiyalangan bemorlarda muvozanat holatida sofosbuvir (n=982), nofaol metabolit (GS-331007) (n=1428) va velpatasvir (n=1425) uchun AUC0–24 qiymatlari mos ravishda 1260, 1397 va 2970 ng·soat/ml ni tashkil etdi. Muvozanat holatida sofosbuvir, nofaol metabolit (GS-331007) va velpatasvirning Cmax qiymatlari mos ravishda 566, 868 va 259 ng/ml ni tashkil etdi. Sofosbuvir va nofaol metabolit (GS-331007) ning AUC0–24 va Cmax qiymatlari sog'lom kattalar va HCV infektsiyalangan bemorlarda o'xshash edi. Sog'lom sub'ektlarga nisbatan (n=331) velpatasvirning AUC0–24 va Cmax qiymatlari HCV bilan infektsiyalangan bemorlarda mos ravishda 37 va 41% past edi.
Ovqat qabul qilish ta'siri. Epcluza preparatining o'rtacha yog'li ovqat (taxminan 600 kkal, 30% yog') yoki yuqori yog'li ovqat (taxminan 800 kkal, 50% yog') bilan bir martalik dozasini qabul qilish velpatasvirning AUC0–inf qiymatini mos ravishda 34 va 21% ga oshirgan va Cmax ni mos ravishda 31 va 5% ga oshirgan, och qabul qilish bilan solishtirganda. O'rtacha yoki yuqori yog'li ovqat sofosbuvirning AUC0–inf qiymatini mos ravishda 60 va 78% ga oshirgan, ammo sofosbuvirning Cmax ga sezilarli ta'sir ko'rsatmagan. O'rtacha yoki yuqori yog'li ovqat nofaol metabolit (GS–331007) ning AUC0–inf qiymatini o'zgartirmagan, ammo Cmax ni mos ravishda 25 va 37% ga kamaytirgan. 3-faza tadqiqotida HCV bilan infektsiyalangan bemorlar Epcluza preparatini ovqat bilan yoki boshqa vaqtda qabul qilganida javob foizi bir xil edi. Epcluza preparatini ovqat qabul qilishdan qat'i nazar qabul qilish mumkin.
Ta'sir qilish. Sofosbuvirning inson qon plazmasi oqsillari bilan bog'lanish darajasi 61–65% ni tashkil qiladi. Bog'lanish 1 dan 20 mkg/ml gacha bo'lgan dori vositasi konsentratsiyasidan qat'i nazar sodir bo'ladi. Inson qon plazmasi oqsillari bilan nofaol metabolit (GS-331007) ning bog'lanishi minimal edi. Sog'lom ko'ngillilarda 400 mg (14C)-sofosbuvirning bir martalik dozasini qabul qilgandan so'ng, qon va plazma (14C)-radioaktivlik nisbati taxminan 0,7 ni tashkil etdi.
Velpatasvirning inson qon plazmasi oqsillari bilan bog'lanish darajasi >99,5% ni tashkil qiladi. Bog'lanish 0,09 dan 1,8 mkg/ml gacha bo'lgan dori vositasi konsentratsiyasidan qat'i nazar sodir bo'ladi. Sog'lom ko'ngillilarda 100 mg (14C)-velpatasvirning bir martalik dozasini qabul qilgandan so'ng, qon va plazma (14C)-radioaktivlik nisbati 0,52 dan 0,67 gacha bo'lgan.
Biotransformatsiya. Sofosbuvir asosan jigar tomonidan farmakologik faol nukleozid analogi trifosfat GS-461203 hosil qilish uchun metabolizmga uchraydi. Faollashtirishning metabolik yo'li inson katepsin A yoki karboksilesteraza-1 tomonidan katalizlangan karboksil kislotasi efirining ketma-ket gidrolizini, va nukleotid bog'lovchi oqsil 1 tomonidan fosforamidatning parchalanishini, so'ngra pirimidin nukleotidining biosintezida fosforlanishni o'z ichiga oladi. Defosforlanish nofaol nukleozid metabolit (GS-331007) hosil bo'lishiga olib keladi, bu in vitro HCV ga qarshi ta'sir ko'rsatmaydi. Sofosbuvir va nofaol metabolit (GS-331007) UGT1A1 yoki CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 va CYP2D6 izofermentlarining substratlari yoki inhibitörlari emas. 400 mg (14C)-sofosbuvirning bir martalik dozasini qabul qilgandan so'ng, nofaol metabolit (GS-331007) ning umumiy tizimli ekspozitsiyaga nisbatan ulushi taxminan >90% ni tashkil qiladi.
Velpatasvir CYP2B6, CYP2C8 va CYP3A4 izofermentlarining sekin aylanadigan substrati hisoblanadi. 100 mg (14C)-velpatasvirning bir martalik dozasini qabul qilganda, plazmadagi radioaktivlikning katta qismi (>98%) dori vositasining boshlang'ich substantsiyasiga to'g'ri keladi.
Monogidroksillangan va dezmetillangan velpatasvir inson qon plazmasida aniqlangan metabolitlardir. O'zgarmagan velpatasvir najasda mavjud bo'lgan asosiy substantsiya hisoblanadi.
Chiqarish. 400 mg (14C)-sofosbuvirning bir martalik dozasini qabul qilgandan so'ng, umumiy radioaktivlik (14C) chiqarilishining o'rtacha qiymati 92% dan ortiqni tashkil etdi, shundan taxminan 80, 14 va 2,5% mos ravishda siydik, najas va nafas chiqarilgan havoda chiqarilgan. Sofosbuvirning siydik bilan chiqarilgan dozasining katta qismi nofaol metabolit (GS-331007) (78%) ni tashkil etgan va faqat 3,5% o'zgarmagan holda chiqarilgan. Ushbu ma'lumotlar nofaol metabolit (GS-331007) ni chiqarishning asosiy yo'li buyrak klirensi ekanligini ko'rsatadi. Epcluza preparatini qabul qilgandan so'ng sofosbuvir va nofaol metabolit (GS-331007) ning o'rtacha terminal yarim chiqarilish davri (T1/2) mos ravishda 0,5 va 25 soatni tashkil etdi.
100 mg (14C)-velpatasvirning bir martalik dozasini qabul qilgandan so'ng, umumiy radioaktivlik (14C) chiqarilishining o'rtacha qiymati 95% ni tashkil etdi, shundan taxminan 94 va 0,4% mos ravishda najas va siydik bilan chiqarilgan. O'zgarmagan velpatasvir qabul qilingan dozaning taxminan 77% hisobidan najasda mavjud bo'lgan asosiy substantsiya hisoblanadi, keyinchalik monogidroksillangan velpatasvir (5,9%) va dezmetillangan velpatasvir (3,0%) hosil bo'ladi. Ushbu ma'lumotlar dori vositasining boshlang'ich substantsiyasining safro bilan chiqarilishi velpatasvirni chiqarishning asosiy yo'li ekanligini ko'rsatadi. Epcluza preparatini qabul qilgandan so'ng velpatasvirning o'rtacha terminal T1/2 taxminan 15 soatni tashkil qiladi.
Chiziqlilik/nolinelik. Velpatasvirning AUC qiymati 25 dan 150 mg gacha bo'lgan doza oralig'ida qabul qilingan doza bilan taxminan proporsional ravishda oshadi. Sofosbuvir va nofaol metabolit (GS-331007) ning AUC qiymati 200 dan 1200 mg gacha bo'lgan doza oralig'ida qabul qilingan doza bilan taxminan proporsional ravishda oshadi.
In vitro sofosbuvir/velpatasvir dori vositalari o'zaro ta'sir ehtimoli. Sofosbuvir va velpatasvir P-glikoprotein (P-gp) va ko'krak bezi saratoni rezistentlik oqsili (BCRP) dori vositalari tashuvchilarining substratlari hisoblanadi, nofaol metabolit (GS-331007) esa emas. Velpatasvir, shuningdek, OATP1B substrati hisoblanadi. In vitro tadqiqotda velpatasvirning CYP2B6, CYP2C8 va CYP3A4 izofermentlari orqali sekin metabolik aylanishi kuzatilgan.
Velpatasvir P-gp, BCRP, OATP1B1 va OATP1B3 tashuvchilarining inhibitörü hisoblanadi va uning dori vositalari bilan o'zaro ta'siri asosan so'rilish jarayoni bilan cheklangan. Klinik ahamiyatli plazma konsentratsiyasida velpatasvir safro kislotasi tuzlari (BSEP), natriy tauroxolat kotransporter oqsili (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 yoki organik kationlar tashuvchilari (OCT1) va buyrak tashuvchilari OCT2, OAT1, OAT3, ko'p dori vositalariga rezistentlik oqsili (MRP2) yoki dori vositalari va toksinlar ekstruziya oqsili (MATE1) yoki sitoxrom P450 tizimi izofermentlari yoki uridinglyukuronoziltransferaza (UGT) 1A1 ni inhibe qilmaydi.
Sofosbuvir va nofaol metabolit (GS-331007) P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 va OCT1 tashuvchilarining inhibitörlari emas. Nofaol metabolit (GS-331007) OAT1, OCT2 va MATE1 ning inhibitörü emas.
Maxsus bemor guruhlari
Jins va irq. Irqiy mansublik yoki jins sofosbuvir, nofaol metabolit (GS-331007) yoki velpatasvirning farmakokinetikasiga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmaydi.
Keksa bemorlar. HCV bilan infektsiyalangan bemorlarda 18 dan 82 yoshgacha bo'lgan populyatsion farmakokinetik tahlil asosida, yosh sofosbuvir, nofaol metabolit (GS-331007) yoki velpatasvirning ekspozitsiyasiga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmaydi.
Jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar. HCV bilan infektsiyalangan kattalar bemorlarda populyatsion farmakokinetik tahlillar jigar sirrozi (dekompenatsiyalangan sirrozni o'z ichiga olgan) sofosbuvir va nofaol metabolit (GS-331007) ning ekspozitsiyasiga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmasligini ko'rsatdi.
HCV bilan infektsiyalangan kattalar bemorlarda populyatsion farmakokinetik tahlillar jigar sirrozi (dekompenatsiyalangan sirrozni o'z ichiga olgan) velpatasvirning ekspozitsiyasiga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmasligini ko'rsatdi.
Tana massasi. Kattalar bemorlarda populyatsion farmakokinetik tahlillar asosida, tana massasi sofosbuvir yoki velpatasvirning ekspozitsiyasiga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmasligi aniqlangan.
Bola. 12 yoshdan katta bo'lgan bolalarda velpatasvir, sofosbuvir va nofaol metabolit (GS-331007) ning ekspozitsiyasi velpatasvir/sofosbuvir preparatini 100/400 mg dozada kuniga bir marta qabul qilgan kattalar bemorlardagi ekspozitsiyaga o'xshash edi.
Velpatasvir, sofosbuvir va nofaol metabolit (GS-331007) ning farmakokinetikasi 12 yoshdan kichik bolalarda tana massasi 30 kg dan kam bo'lgan bolalarda aniqlanmagan.
Populyatsion farmakokinetik tadqiqotlar natijalariga ko'ra, HCV bilan infektsiyalangan bemorlarda muvozanat holatida sofosbuvir (n=982), nofaol metabolit (GS-331007) (n=1428) va velpatasvir (n=1425) uchun AUC0–24 qiymatlari mos ravishda 1260, 1397 va 2970 ng·soat/ml ni tashkil etdi. Muvozanat holatida sofosbuvir, nofaol metabolit (GS-331007) va velpatasvirning Cmax qiymatlari mos ravishda 566, 868 va 259 ng/ml ni tashkil etdi. Sofosbuvir va nofaol metabolit (GS-331007) ning AUC0–24 va Cmax qiymatlari sog'lom kattalar va HCV infektsiyalangan bemorlarda o'xshash edi. Sog'lom sub'ektlarga nisbatan (n=331) velpatasvirning AUC0–24 va Cmax qiymatlari HCV bilan infektsiyalangan bemorlarda mos ravishda 37 va 41% past edi.
Ovqat qabul qilish ta'siri. Epcluza preparatining o'rtacha yog'li ovqat (taxminan 600 kkal, 30% yog') yoki yuqori yog'li ovqat (taxminan 800 kkal, 50% yog') bilan bir martalik dozasini qabul qilish velpatasvirning AUC0–inf qiymatini mos ravishda 34 va 21% ga oshirgan va Cmax ni mos ravishda 31 va 5% ga oshirgan, och qabul qilish bilan solishtirganda. O'rtacha yoki yuqori yog'li ovqat sofosbuvirning AUC0–inf qiymatini mos ravishda 60 va 78% ga oshirgan, ammo sofosbuvirning Cmax ga sezilarli ta'sir ko'rsatmagan. O'rtacha yoki yuqori yog'li ovqat nofaol metabolit (GS–331007) ning AUC0–inf qiymatini o'zgartirmagan, ammo Cmax ni mos ravishda 25 va 37% ga kamaytirgan. 3-faza tadqiqotida HCV bilan infektsiyalangan bemorlar Epcluza preparatini ovqat bilan yoki boshqa vaqtda qabul qilganida javob foizi bir xil edi. Epcluza preparatini ovqat qabul qilishdan qat'i nazar qabul qilish mumkin.
Ta'sir qilish. Sofosbuvirning inson qon plazmasi oqsillari bilan bog'lanish darajasi 61–65% ni tashkil qiladi. Bog'lanish 1 dan 20 mkg/ml gacha bo'lgan dori vositasi konsentratsiyasidan qat'i nazar sodir bo'ladi. Inson qon plazmasi oqsillari bilan nofaol metabolit (GS-331007) ning bog'lanishi minimal edi. Sog'lom ko'ngillilarda 400 mg (14C)-sofosbuvirning bir martalik dozasini qabul qilgandan so'ng, qon va plazma (14C)-radioaktivlik nisbati taxminan 0,7 ni tashkil etdi.
Velpatasvirning inson qon plazmasi oqsillari bilan bog'lanish darajasi >99,5% ni tashkil qiladi. Bog'lanish 0,09 dan 1,8 mkg/ml gacha bo'lgan dori vositasi konsentratsiyasidan qat'i nazar sodir bo'ladi. Sog'lom ko'ngillilarda 100 mg (14C)-velpatasvirning bir martalik dozasini qabul qilgandan so'ng, qon va plazma (14C)-radioaktivlik nisbati 0,52 dan 0,67 gacha bo'lgan.
Biotransformatsiya. Sofosbuvir asosan jigar tomonidan farmakologik faol nukleozid analogi trifosfat GS-461203 hosil qilish uchun metabolizmga uchraydi. Faollashtirishning metabolik yo'li inson katepsin A yoki karboksilesteraza-1 tomonidan katalizlangan karboksil kislotasi efirining ketma-ket gidrolizini, va nukleotid bog'lovchi oqsil 1 tomonidan fosforamidatning parchalanishini, so'ngra pirimidin nukleotidining biosintezida fosforlanishni o'z ichiga oladi. Defosforlanish nofaol nukleozid metabolit (GS-331007) hosil bo'lishiga olib keladi, bu in vitro HCV ga qarshi ta'sir ko'rsatmaydi. Sofosbuvir va nofaol metabolit (GS-331007) UGT1A1 yoki CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 va CYP2D6 izofermentlarining substratlari yoki inhibitörlari emas. 400 mg (14C)-sofosbuvirning bir martalik dozasini qabul qilgandan so'ng, nofaol metabolit (GS-331007) ning umumiy tizimli ekspozitsiyaga nisbatan ulushi taxminan >90% ni tashkil qiladi.
Velpatasvir CYP2B6, CYP2C8 va CYP3A4 izofermentlarining sekin aylanadigan substrati hisoblanadi. 100 mg (14C)-velpatasvirning bir martalik dozasini qabul qilganda, plazmadagi radioaktivlikning katta qismi (>98%) dori vositasining boshlang'ich substantsiyasiga to'g'ri keladi.
Monogidroksillangan va dezmetillangan velpatasvir inson qon plazmasida aniqlangan metabolitlardir. O'zgarmagan velpatasvir najasda mavjud bo'lgan asosiy substantsiya hisoblanadi.
Chiqarish. 400 mg (14C)-sofosbuvirning bir martalik dozasini qabul qilgandan so'ng, umumiy radioaktivlik (14C) chiqarilishining o'rtacha qiymati 92% dan ortiqni tashkil etdi, shundan taxminan 80, 14 va 2,5% mos ravishda siydik, najas va nafas chiqarilgan havoda chiqarilgan. Sofosbuvirning siydik bilan chiqarilgan dozasining katta qismi nofaol metabolit (GS-331007) (78%) ni tashkil etgan va faqat 3,5% o'zgarmagan holda chiqarilgan. Ushbu ma'lumotlar nofaol metabolit (GS-331007) ni chiqarishning asosiy yo'li buyrak klirensi ekanligini ko'rsatadi. Epcluza preparatini qabul qilgandan so'ng sofosbuvir va nofaol metabolit (GS-331007) ning o'rtacha terminal yarim chiqarilish davri (T1/2) mos ravishda 0,5 va 25 soatni tashkil etdi.
100 mg (14C)-velpatasvirning bir martalik dozasini qabul qilgandan so'ng, umumiy radioaktivlik (14C) chiqarilishining o'rtacha qiymati 95% ni tashkil etdi, shundan taxminan 94 va 0,4% mos ravishda najas va siydik bilan chiqarilgan. O'zgarmagan velpatasvir qabul qilingan dozaning taxminan 77% hisobidan najasda mavjud bo'lgan asosiy substantsiya hisoblanadi, keyinchalik monogidroksillangan velpatasvir (5,9%) va dezmetillangan velpatasvir (3,0%) hosil bo'ladi. Ushbu ma'lumotlar dori vositasining boshlang'ich substantsiyasining safro bilan chiqarilishi velpatasvirni chiqarishning asosiy yo'li ekanligini ko'rsatadi. Epcluza preparatini qabul qilgandan so'ng velpatasvirning o'rtacha terminal T1/2 taxminan 15 soatni tashkil qiladi.
Chiziqlilik/nolinelik. Velpatasvirning AUC qiymati 25 dan 150 mg gacha bo'lgan doza oralig'ida qabul qilingan doza bilan taxminan proporsional ravishda oshadi. Sofosbuvir va nofaol metabolit (GS-331007) ning AUC qiymati 200 dan 1200 mg gacha bo'lgan doza oralig'ida qabul qilingan doza bilan taxminan proporsional ravishda oshadi.
In vitro sofosbuvir/velpatasvir dori vositalari o'zaro ta'sir ehtimoli. Sofosbuvir va velpatasvir P-glikoprotein (P-gp) va ko'krak bezi saratoni rezistentlik oqsili (BCRP) dori vositalari tashuvchilarining substratlari hisoblanadi, nofaol metabolit (GS-331007) esa emas. Velpatasvir, shuningdek, OATP1B substrati hisoblanadi. In vitro tadqiqotda velpatasvirning CYP2B6, CYP2C8 va CYP3A4 izofermentlari orqali sekin metabolik aylanishi kuzatilgan.
Velpatasvir P-gp, BCRP, OATP1B1 va OATP1B3 tashuvchilarining inhibitörü hisoblanadi va uning dori vositalari bilan o'zaro ta'siri asosan so'rilish jarayoni bilan cheklangan. Klinik ahamiyatli plazma konsentratsiyasida velpatasvir safro kislotasi tuzlari (BSEP), natriy tauroxolat kotransporter oqsili (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 yoki organik kationlar tashuvchilari (OCT1) va buyrak tashuvchilari OCT2, OAT1, OAT3, ko'p dori vositalariga rezistentlik oqsili (MRP2) yoki dori vositalari va toksinlar ekstruziya oqsili (MATE1) yoki sitoxrom P450 tizimi izofermentlari yoki uridinglyukuronoziltransferaza (UGT) 1A1 ni inhibe qilmaydi.
Sofosbuvir va nofaol metabolit (GS-331007) P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 va OCT1 tashuvchilarining inhibitörlari emas. Nofaol metabolit (GS-331007) OAT1, OCT2 va MATE1 ning inhibitörü emas.
Maxsus bemor guruhlari
Jins va irq. Irqiy mansublik yoki jins sofosbuvir, nofaol metabolit (GS-331007) yoki velpatasvirning farmakokinetikasiga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmaydi.
Keksa bemorlar. HCV bilan infektsiyalangan bemorlarda 18 dan 82 yoshgacha bo'lgan populyatsion farmakokinetik tahlil asosida, yosh sofosbuvir, nofaol metabolit (GS-331007) yoki velpatasvirning ekspozitsiyasiga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmaydi.
Jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar. HCV bilan infektsiyalangan kattalar bemorlarda populyatsion farmakokinetik tahlillar jigar sirrozi (dekompenatsiyalangan sirrozni o'z ichiga olgan) sofosbuvir va nofaol metabolit (GS-331007) ning ekspozitsiyasiga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmasligini ko'rsatdi.
HCV bilan infektsiyalangan kattalar bemorlarda populyatsion farmakokinetik tahlillar jigar sirrozi (dekompenatsiyalangan sirrozni o'z ichiga olgan) velpatasvirning ekspozitsiyasiga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmasligini ko'rsatdi.
Tana massasi. Kattalar bemorlarda populyatsion farmakokinetik tahlillar asosida, tana massasi sofosbuvir yoki velpatasvirning ekspozitsiyasiga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmasligi aniqlangan.
Bola. 12 yoshdan katta bo'lgan bolalarda velpatasvir, sofosbuvir va nofaol metabolit (GS-331007) ning ekspozitsiyasi velpatasvir/sofosbuvir preparatini 100/400 mg dozada kuniga bir marta qabul qilgan kattalar bemorlardagi ekspozitsiyaga o'xshash edi.
Velpatasvir, sofosbuvir va nofaol metabolit (GS-331007) ning farmakokinetikasi 12 yoshdan kichik bolalarda tana massasi 30 kg dan kam bo'lgan bolalarda aniqlanmagan.
Qo'llash usuli
Kattalar uchun:
Og'iz orqali qabul qilish uchun.
Epcluza preparati bilan davolash surunkali gepatit C ni davolash tajribasiga ega shifokor tomonidan boshlanishi va nazorat qilinishi kerak.
Epcluza preparatining bir tabletkasini kuniga bir marta ovqatlanishdan qat'i nazar qabul qilish tavsiya etiladi. Tabletkani butunlay yutish, suv bilan ichish kerak. Tabletkalarni chaynash yoki sindirish tavsiya etilmaydi, chunki ularning ta'mi achchiq.
Davolash davomiyligi
Sirrhozsiz va kompensatsiyalangan sirrozli bemorlar
Epcluza 12 hafta davomida
Kompensatsiyalangan sirrozli genotip 3 bilan infektsiyalangan bemorlar uchun ribavirin qo'shilishi ko'rib chiqilishi mumkin.
Dekompenatsiyalangan sirrozli bemorlar
Epcluza + ribavirin 12 hafta davomida
Epcluza preparati bilan ribavirin kombinatsiyasidan foydalanishda. Ribavirinni ovqat bilan qabul qilish, dozasini kuniga ikki marta bo'lish tavsiya etiladi
Ribavirin qabul qilish
Chayld-Pyu-Turkot (ChPT) tasnifi bo'yicha B sinfi transplantatsiyadan oldin
75 kg dan kam bo'lgan bemorlarga 1000 mg kuniga va 75 kg dan katta bemorlarga 1200 mg
ChPT tasnifi bo'yicha C sinfi transplantatsiyadan oldin
ChPT tasnifi bo'yicha B yoki C sinfi transplantatsiyadan oldin
Boshlang'ich doza 600 mg ni tashkil qiladi, ammo yaxshi toleransiya holatida 1000 mg/1200 mg (75 kg dan kam bo'lgan bemorlar uchun 1000 mg kuniga va 75 kg dan katta bemorlar uchun 1200 mg kuniga) gacha oshirilishi mumkin. Agar boshlang'ich doza yaxshi toleransiya qilinmasa, gemoglobin konsentratsiyasiga asoslangan klinik ko'rsatmalarga muvofiq dozani kamaytirish kerak.
Ribavirin kompensatsiyalangan sirrozli genotip 3 bilan infektsiyalangan bemorlar uchun (transplantatsiyadan oldin yoki keyin) qo'llanilsa, ribavirinning tavsiya etilgan doza 1000/1200 mg (75 kg dan kam bo'lgan bemorlar uchun 1000 mg va 75 kg dan katta bemorlar uchun 1200 mg) ni tashkil qiladi.
Ribavirin dozasini o'zgartirish uchun ribavirinni o'z ichiga olgan dori vositasining qo'llanma bilan tanishish kerak.
Bemorlar bilishi kerakki, agar preparat qabul qilinganidan keyin 3 soat ichida qusish sodir bo'lsa, Epcluza preparatining qo'shimcha tabletkasini qabul qilish kerak. Agar qusish preparat qabul qilinganidan 3 soatdan ko'proq vaqt o'tgach sodir bo'lsa, Epcluza1* preparatining qo'shimcha tabletkasini qabul qilish kerak emas.
Agar Epcluza preparatini qabul qilishda kechikish 18 soatdan kam bo'lsa, bemor imkon qadar tezroq navbatdagi dozani qabul qilishi kerak, so'ngra preparatni odatdagi qabul qilishni davom ettirishi kerak. Agar Epcluza1* preparatini qabul qilishda kechikish 18 soatdan ko'proq bo'lsa, bemor kutishi va navbatdagi tabletkani odatdagi vaqtda qabul qilishi kerak. Bemor Epcluza preparatining ikki barobar dozani qabul qilmasligi kerak.
NS5A ni o'z ichiga olgan rejim bilan davolashda muvaffaqiyatsizlikka uchragan bemorlar
Epcluza + ribavirin rejimini 24 hafta davomida ko'rib chiqish mumkin
Keksa bemorlar
Keksa bemorlar uchun doza tuzatish talab qilinmaydi.
Böyrak yetishmovchiligi
Yengil yoki o'rtacha böyrak funksiyasi buzilishi bo'lgan bemorlar uchun Epcluza preparatining dozasini tuzatish talab qilinmaydi. Böyrak funksiyasi og'ir darajada buzilgan (glomerulyar filtratsiya tezligi [GFR] < 30 ml/min/1,73 m2) yoki terminal böyrak yetishmovchiligi (terminal böyrak yetishmovchiligi), gemodializ talab qiladigan, Epcluza preparatining xavfsizligi va samaradorligi baholanmagan.
Jigar funksiyasi buzilishi
Epcluza preparatining dozasini yengil, o'rtacha va og'ir jigar funksiyasi buzilishi bo'lgan bemorlar uchun (Chayld-Pyu-Turkot tasnifi bo'yicha A, B yoki C sinfi) tuzatish talab qilinmaydi. Epcluza preparatining xavfsizligi va samaradorligi Chayld-Pyu-Turkot tasnifi bo'yicha B sinfi jigar sirrozi bo'lgan bemorlarda baholangan, ammo Chayld-Pyu-Turkot tasnifi bo'yicha C sinfi jigar sirrozi bo'lgan bemorlarda baholanmagan.
Epcluza preparati bilan davolash surunkali gepatit C ni davolash tajribasiga ega shifokor tomonidan boshlanishi va nazorat qilinishi kerak.
Epcluza preparatining bir tabletkasini kuniga bir marta ovqatlanishdan qat'i nazar qabul qilish tavsiya etiladi. Tabletkani butunlay yutish, suv bilan ichish kerak. Tabletkalarni chaynash yoki sindirish tavsiya etilmaydi, chunki ularning ta'mi achchiq.
Davolash davomiyligi
Sirrhozsiz va kompensatsiyalangan sirrozli bemorlar
Epcluza 12 hafta davomida
Kompensatsiyalangan sirrozli genotip 3 bilan infektsiyalangan bemorlar uchun ribavirin qo'shilishi ko'rib chiqilishi mumkin.
Dekompenatsiyalangan sirrozli bemorlar
Epcluza + ribavirin 12 hafta davomida
Epcluza preparati bilan ribavirin kombinatsiyasidan foydalanishda. Ribavirinni ovqat bilan qabul qilish, dozasini kuniga ikki marta bo'lish tavsiya etiladi
Ribavirin qabul qilish
Chayld-Pyu-Turkot (ChPT) tasnifi bo'yicha B sinfi transplantatsiyadan oldin
75 kg dan kam bo'lgan bemorlarga 1000 mg kuniga va 75 kg dan katta bemorlarga 1200 mg
ChPT tasnifi bo'yicha C sinfi transplantatsiyadan oldin
ChPT tasnifi bo'yicha B yoki C sinfi transplantatsiyadan oldin
Boshlang'ich doza 600 mg ni tashkil qiladi, ammo yaxshi toleransiya holatida 1000 mg/1200 mg (75 kg dan kam bo'lgan bemorlar uchun 1000 mg kuniga va 75 kg dan katta bemorlar uchun 1200 mg kuniga) gacha oshirilishi mumkin. Agar boshlang'ich doza yaxshi toleransiya qilinmasa, gemoglobin konsentratsiyasiga asoslangan klinik ko'rsatmalarga muvofiq dozani kamaytirish kerak.
Ribavirin kompensatsiyalangan sirrozli genotip 3 bilan infektsiyalangan bemorlar uchun (transplantatsiyadan oldin yoki keyin) qo'llanilsa, ribavirinning tavsiya etilgan doza 1000/1200 mg (75 kg dan kam bo'lgan bemorlar uchun 1000 mg va 75 kg dan katta bemorlar uchun 1200 mg) ni tashkil qiladi.
Ribavirin dozasini o'zgartirish uchun ribavirinni o'z ichiga olgan dori vositasining qo'llanma bilan tanishish kerak.
Bemorlar bilishi kerakki, agar preparat qabul qilinganidan keyin 3 soat ichida qusish sodir bo'lsa, Epcluza preparatining qo'shimcha tabletkasini qabul qilish kerak. Agar qusish preparat qabul qilinganidan 3 soatdan ko'proq vaqt o'tgach sodir bo'lsa, Epcluza1* preparatining qo'shimcha tabletkasini qabul qilish kerak emas.
Agar Epcluza preparatini qabul qilishda kechikish 18 soatdan kam bo'lsa, bemor imkon qadar tezroq navbatdagi dozani qabul qilishi kerak, so'ngra preparatni odatdagi qabul qilishni davom ettirishi kerak. Agar Epcluza1* preparatini qabul qilishda kechikish 18 soatdan ko'proq bo'lsa, bemor kutishi va navbatdagi tabletkani odatdagi vaqtda qabul qilishi kerak. Bemor Epcluza preparatining ikki barobar dozani qabul qilmasligi kerak.
NS5A ni o'z ichiga olgan rejim bilan davolashda muvaffaqiyatsizlikka uchragan bemorlar
Epcluza + ribavirin rejimini 24 hafta davomida ko'rib chiqish mumkin
Keksa bemorlar
Keksa bemorlar uchun doza tuzatish talab qilinmaydi.
Böyrak yetishmovchiligi
Yengil yoki o'rtacha böyrak funksiyasi buzilishi bo'lgan bemorlar uchun Epcluza preparatining dozasini tuzatish talab qilinmaydi. Böyrak funksiyasi og'ir darajada buzilgan (glomerulyar filtratsiya tezligi [GFR] < 30 ml/min/1,73 m2) yoki terminal böyrak yetishmovchiligi (terminal böyrak yetishmovchiligi), gemodializ talab qiladigan, Epcluza preparatining xavfsizligi va samaradorligi baholanmagan.
Jigar funksiyasi buzilishi
Epcluza preparatining dozasini yengil, o'rtacha va og'ir jigar funksiyasi buzilishi bo'lgan bemorlar uchun (Chayld-Pyu-Turkot tasnifi bo'yicha A, B yoki C sinfi) tuzatish talab qilinmaydi. Epcluza preparatining xavfsizligi va samaradorligi Chayld-Pyu-Turkot tasnifi bo'yicha B sinfi jigar sirrozi bo'lgan bemorlarda baholangan, ammo Chayld-Pyu-Turkot tasnifi bo'yicha C sinfi jigar sirrozi bo'lgan bemorlarda baholanmagan.
Bolalar uchun:
Epcluza preparatining tavsiya etilgan doza 12 yoshdan katta yoki tana massasi 30 kg dan kam bo'lmagan o'smirlar uchun bir tabletka (100 mg velpatasvir va 400 mg sofosbuvir) kuniga bir marta 12 hafta davomida ovqatlanishdan qat'i nazar og'iz orqali qabul qilishdir. Epcluza preparatining 6 yoshdan kichik bolalarda yoki tana massasi 30 kg dan kam bo'lgan bolalarda qo'llanilishining xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Ma'lumotlar mavjud emas.
Ko'rsatmalar
6 yoshdan katta va tana massasi 17 kg dan kam bo'lmagan bemorlarda surunkali gepatit C (HCV) ni davolash.
Qarshi ko'rsatmalar
- Faol moddalarga yoki preparatning boshqa har qanday komponentiga yuqori sezuvchanlik;
- Homiladorlik;
- 12 yoshgacha bo'lgan bolalar yoki tana massasi 30 kg dan kam bo'lganlar;
- P-glikoprotein yoki sitoxrom P450 (CYP) izofermentlarining kuchli induktorlarini (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampitsin, rifabutin, Hypericum perforatum [Hypericum perforatum]) qabul qilayotgan bemorlar.
Diqqat bilan:
Og'ir böyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar (GFR
Maxsus ko'rsatmalar
Epcluza preparatini sofosbuvirni o'z ichiga olgan boshqa dori vositalari bilan birgalikda qo'llash kerak emas.
Og'ir bradikardiya va yurak blokadasi (xususan, AV-blokada yoki sinoatriyal blokada)
Sofosbuvirni o'z ichiga olgan rejimlarni amiodaron bilan birgalikda qo'llashda hayot uchun xavfli og'ir bradikardiya va yurak blokadasi (xususan, AV-blokada yoki sinoatriyal blokada) holatlari kuzatilgan.
Bradikardiya odatda bir necha soat yoki kun ichida rivojlangan, ammo davolash boshlanganidan keyin ikki haftagacha davom etgan holatlar ham kuzatilgan.
Amiodaron Epcluza preparatini qabul qilayotgan bemorlarda faqat boshqa alternativ antiaritmik davolash turlari toqat qilinmasa yoki kontrendikatsiya qilingan bo'lsa qo'llanilishi kerak.
Amiodaron bilan birgalikda qabul qilish zarur deb hisoblangan taqdirda, bemorlarning yurak ko'rsatkichlarini birgalikda qo'llashning dastlabki 48 soati davomida statsionar sharoitda diqqat bilan kuzatish tavsiya etiladi. Shundan so'ng yurak ritmini ambulator sharoitda yoki bemor tomonidan mustaqil ravishda kunlik asosda davolashning kamida ikki haftasi davomida kuzatish kerak.
Amiodaronning uzoq T1/2 hisobga olgan holda, yurak ko'rsatkichlarini kuzatish Epcluza preparatini qabul qilishni boshlashdan oldin bir necha oy davomida amiodaron qabul qilgan bemorlarda ham amalga oshirilishi kerak.
Amiodaronni qabul qilayotgan yoki yaqinda qabul qilgan barcha bemorlar bradikardiya va yurak blokadasi (xususan, AV-blokada yoki sinoatriyal blokada) simptomlari haqida ogohlantirilishi va ularning paydo bo'lishi holatida darhol tibbiy yordamga murojaat qilish tavsiya etiladi.
HCV/HBV (B gepatit virusi) ko-infektsiyasi
To'g'ridan-to'g'ri antivirus ta'sirga ega bo'lgan preparatlarni qabul qilish vaqtida yoki undan keyin B gepatit virusi (HBV) ning qayta faollashishi holatlari haqida xabar berilgan, ba'zilari o'lim bilan tugagan. Davolashni boshlashdan oldin barcha bemorlar HBV ni aniqlash uchun skriningdan o'tkazilishi kerak. HCV/HBV ko-infektsiyasiga ega bo'lgan bemorlar HBV ning qayta faollashishi xavfiga ega, shuning uchun ularning holati kuzatilishi va amaldagi klinik ko'rsatmalarga muvofiq nazorat qilinishi kerak.
NS5A ni o'z ichiga olgan rejim bilan davolashda muvaffaqiyatsizlikka uchragan bemorlar
Sofosbuvir/velpatasvirning NS5A ning boshqa inhibitörini o'z ichiga olgan avvalgi davolash rejimi bilan natija bermagan bemorlarni davolashda samaradorligini tasdiqlovchi klinik ma'lumotlar mavjud emas. Biroq, NS5A ning boshqa inhibitörini o'z ichiga olgan avvalgi davolash natijasiz bo'lgan bemorlarda odatda kuzatilgan NS5A ga rezistentlik bilan bog'liq variantlar, velpatasvirning in vitro farmakologiyasi, shuningdek, NS5A ni o'z ichiga olgan davolashni oldin olmagan va dastlab NS5A ga rezistentlik bilan bog'liq variantlarga ega bo'lgan bemorlarda sofosbuvir/velpatasvirni qo'llash bilan 3-faza tadqiqotlarida davolash natijalari asosida, NS5A ni o'z ichiga olgan avvalgi davolashda muvaffaqiyatsizlikka uchragan va alternativ davolash variantlari mavjud bo'lmagan bemorlar uchun Epcluza + RBV ni 24 hafta davomida qo'llash ko'rib chiqilishi mumkin.
Böyrak yetishmovchiligi
Og'ir böyrak funksiyasi buzilishi (GFR <30 ml/min/1,73 m2) va gemodializ talab qiladigan terminal böyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda preparatni qo'llash xavfsizligi bo'yicha ma'lumotlar cheklangan. Epcluza preparatini ushbu bemorlar guruhiga (doza tuzatish talab qilinmaydi) boshqa davolash variantlari mavjud bo'lmagan hollarda buyurish mumkin. Epcluza® preparatini ribavirin bilan kombinatsiyada qo'llashda KK <50 ml/min bo'lgan bemorlarda ribavirinning tibbiy qo'llanma bilan tanishish kerak.
P-glikoprotein yoki sitoxrom P450 izofermentlarining o'rtacha induktorlari bilan birgalikda qo'llash
P-glikoprotein va/yoki sitoxrom P450 izofermentlarining o'rtacha induktorlari bo'lgan dori vositalari (masalan, efavirenz, modafinil, okskarbazepin yoki rifapentin) sofosbuvir yoki velpatasvirning plazmadagi konsentratsiyasini kamaytirishi mumkin, bu esa Epcluza preparatining terapevtik ta'sirini kamaytirishi mumkin. Epcluza preparatini bunday dori vositalari bilan birgalikda qo'llash tavsiya etilmaydi.
OIV-infektsiyasini antiretrovirus terapiya rejimlari bilan birgalikda qo'llash
Epcluza preparati tenofovirning ekspozitsiyasini oshiradi, ayniqsa tenofovir dizoproksil fumarat va farmakokinetik kuchaytiruvchi (ritonavir yoki kobicistat) ni o'z ichiga olgan OIV davolash rejimi bilan birgalikda qo'llanganda. Epcluza preparati va farmakokinetik kuchaytiruvchi fonida tenofovir dizoproksil fumaratning xavfsizligi aniqlanmagan. Epcluza preparati va elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir dizoproksil fumaratni yoki tenofovir dizoproksil fumaratni kuchaytirilgan OIV proteaza inhibitörü (masalan, atazanavir yoki darunavir) bilan birgalikda qabul qilish bilan bog'liq potentsial xavflar va foyda ko'rib chiqilishi kerak, ayniqsa böyrak disfunktsiyasi xavfi yuqori bo'lgan bemorlarda. Epcluza preparatini elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir dizoproksil fumarat yoki tenofovir dizoproksil fumarat va kuchaytirilgan OIV proteaza inhibitörü kabi preparatlar bilan birgalikda qabul qilayotgan bemorlar tenofovir bilan bog'liq nojo'ya reaktsiyalarni kuzatish uchun nazorat qilinishi kerak. Böyrak funksiyasini nazorat qilish bo'yicha tavsiyalar bilan tanishish uchun tenofovir dizoproksil fumarat, emtricitabin/tenofovir dizoproksil fumarat yoki elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir dizoproksil fumaratni o'z ichiga olgan preparatlarning qo'llanma bilan tanishish kerak.
Diabet bilan kasallangan bemorlar
Diabet bilan kasallangan bemorlarda glyukoza nazoratining yaxshilanishi kuzatilishi mumkin, bu esa gepatit C ni davolash uchun to'g'ridan-to'g'ri antivirus ta'sirga ega bo'lgan preparatlar bilan davolashni boshlashdan keyin simptomatik gipoglikemiyaga olib kelishi mumkin. Diabet bilan kasallangan bemorlarning glyukoza darajasini diqqat bilan kuzatish, to'g'ridan-to'g'ri antivirus ta'sirga ega bo'lgan preparatlar bilan davolashni boshlashdan keyin, ayniqsa birinchi 3 oy davomida, va zarur bo'lganda diabet dori vositalarini o'zgartirish kerak. Diabet bilan kasallangan bemorni davolash uchun mas'ul shifokor gepatit C ni to'g'ridan-to'g'ri antivirus ta'sirga ega bo'lgan preparatlar bilan davolashni boshlash haqida xabardor qilinishi kerak.
Chayld-Pyu-Turkot tasnifi bo'yicha C sinfi sirrozi
Epcluza preparatining xavfsizligi va samaradorligi Chayld-Pyu-Turkot tasnifi bo'yicha C sinfi sirrozi bo'lgan bemorlarda baholanmagan.
Jigar transplantatsiyasidan o'tgan bemorlar
Epcluza preparatining xavfsizligi va samaradorligi HCV bilan infektsiyalangan, jigar transplantatsiyasidan o'tgan bemorlarda baholanmagan. Epcluza preparatini tavsiya etilgan dozada qo'llash bo'yicha qaror qabul qilishda har bir bemor uchun potentsial xavflar va foyda baholanishi kerak.
Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Epcluza preparati transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'sir qilmaydi yoki o'rtacha ta'sir ko'rsatadi.
Og'ir bradikardiya va yurak blokadasi (xususan, AV-blokada yoki sinoatriyal blokada)
Sofosbuvirni o'z ichiga olgan rejimlarni amiodaron bilan birgalikda qo'llashda hayot uchun xavfli og'ir bradikardiya va yurak blokadasi (xususan, AV-blokada yoki sinoatriyal blokada) holatlari kuzatilgan.
Bradikardiya odatda bir necha soat yoki kun ichida rivojlangan, ammo davolash boshlanganidan keyin ikki haftagacha davom etgan holatlar ham kuzatilgan.
Amiodaron Epcluza preparatini qabul qilayotgan bemorlarda faqat boshqa alternativ antiaritmik davolash turlari toqat qilinmasa yoki kontrendikatsiya qilingan bo'lsa qo'llanilishi kerak.
Amiodaron bilan birgalikda qabul qilish zarur deb hisoblangan taqdirda, bemorlarning yurak ko'rsatkichlarini birgalikda qo'llashning dastlabki 48 soati davomida statsionar sharoitda diqqat bilan kuzatish tavsiya etiladi. Shundan so'ng yurak ritmini ambulator sharoitda yoki bemor tomonidan mustaqil ravishda kunlik asosda davolashning kamida ikki haftasi davomida kuzatish kerak.
Amiodaronning uzoq T1/2 hisobga olgan holda, yurak ko'rsatkichlarini kuzatish Epcluza preparatini qabul qilishni boshlashdan oldin bir necha oy davomida amiodaron qabul qilgan bemorlarda ham amalga oshirilishi kerak.
Amiodaronni qabul qilayotgan yoki yaqinda qabul qilgan barcha bemorlar bradikardiya va yurak blokadasi (xususan, AV-blokada yoki sinoatriyal blokada) simptomlari haqida ogohlantirilishi va ularning paydo bo'lishi holatida darhol tibbiy yordamga murojaat qilish tavsiya etiladi.
HCV/HBV (B gepatit virusi) ko-infektsiyasi
To'g'ridan-to'g'ri antivirus ta'sirga ega bo'lgan preparatlarni qabul qilish vaqtida yoki undan keyin B gepatit virusi (HBV) ning qayta faollashishi holatlari haqida xabar berilgan, ba'zilari o'lim bilan tugagan. Davolashni boshlashdan oldin barcha bemorlar HBV ni aniqlash uchun skriningdan o'tkazilishi kerak. HCV/HBV ko-infektsiyasiga ega bo'lgan bemorlar HBV ning qayta faollashishi xavfiga ega, shuning uchun ularning holati kuzatilishi va amaldagi klinik ko'rsatmalarga muvofiq nazorat qilinishi kerak.
NS5A ni o'z ichiga olgan rejim bilan davolashda muvaffaqiyatsizlikka uchragan bemorlar
Sofosbuvir/velpatasvirning NS5A ning boshqa inhibitörini o'z ichiga olgan avvalgi davolash rejimi bilan natija bermagan bemorlarni davolashda samaradorligini tasdiqlovchi klinik ma'lumotlar mavjud emas. Biroq, NS5A ning boshqa inhibitörini o'z ichiga olgan avvalgi davolash natijasiz bo'lgan bemorlarda odatda kuzatilgan NS5A ga rezistentlik bilan bog'liq variantlar, velpatasvirning in vitro farmakologiyasi, shuningdek, NS5A ni o'z ichiga olgan davolashni oldin olmagan va dastlab NS5A ga rezistentlik bilan bog'liq variantlarga ega bo'lgan bemorlarda sofosbuvir/velpatasvirni qo'llash bilan 3-faza tadqiqotlarida davolash natijalari asosida, NS5A ni o'z ichiga olgan avvalgi davolashda muvaffaqiyatsizlikka uchragan va alternativ davolash variantlari mavjud bo'lmagan bemorlar uchun Epcluza + RBV ni 24 hafta davomida qo'llash ko'rib chiqilishi mumkin.
Böyrak yetishmovchiligi
Og'ir böyrak funksiyasi buzilishi (GFR <30 ml/min/1,73 m2) va gemodializ talab qiladigan terminal böyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda preparatni qo'llash xavfsizligi bo'yicha ma'lumotlar cheklangan. Epcluza preparatini ushbu bemorlar guruhiga (doza tuzatish talab qilinmaydi) boshqa davolash variantlari mavjud bo'lmagan hollarda buyurish mumkin. Epcluza® preparatini ribavirin bilan kombinatsiyada qo'llashda KK <50 ml/min bo'lgan bemorlarda ribavirinning tibbiy qo'llanma bilan tanishish kerak.
P-glikoprotein yoki sitoxrom P450 izofermentlarining o'rtacha induktorlari bilan birgalikda qo'llash
P-glikoprotein va/yoki sitoxrom P450 izofermentlarining o'rtacha induktorlari bo'lgan dori vositalari (masalan, efavirenz, modafinil, okskarbazepin yoki rifapentin) sofosbuvir yoki velpatasvirning plazmadagi konsentratsiyasini kamaytirishi mumkin, bu esa Epcluza preparatining terapevtik ta'sirini kamaytirishi mumkin. Epcluza preparatini bunday dori vositalari bilan birgalikda qo'llash tavsiya etilmaydi.
OIV-infektsiyasini antiretrovirus terapiya rejimlari bilan birgalikda qo'llash
Epcluza preparati tenofovirning ekspozitsiyasini oshiradi, ayniqsa tenofovir dizoproksil fumarat va farmakokinetik kuchaytiruvchi (ritonavir yoki kobicistat) ni o'z ichiga olgan OIV davolash rejimi bilan birgalikda qo'llanganda. Epcluza preparati va farmakokinetik kuchaytiruvchi fonida tenofovir dizoproksil fumaratning xavfsizligi aniqlanmagan. Epcluza preparati va elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir dizoproksil fumaratni yoki tenofovir dizoproksil fumaratni kuchaytirilgan OIV proteaza inhibitörü (masalan, atazanavir yoki darunavir) bilan birgalikda qabul qilish bilan bog'liq potentsial xavflar va foyda ko'rib chiqilishi kerak, ayniqsa böyrak disfunktsiyasi xavfi yuqori bo'lgan bemorlarda. Epcluza preparatini elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir dizoproksil fumarat yoki tenofovir dizoproksil fumarat va kuchaytirilgan OIV proteaza inhibitörü kabi preparatlar bilan birgalikda qabul qilayotgan bemorlar tenofovir bilan bog'liq nojo'ya reaktsiyalarni kuzatish uchun nazorat qilinishi kerak. Böyrak funksiyasini nazorat qilish bo'yicha tavsiyalar bilan tanishish uchun tenofovir dizoproksil fumarat, emtricitabin/tenofovir dizoproksil fumarat yoki elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir dizoproksil fumaratni o'z ichiga olgan preparatlarning qo'llanma bilan tanishish kerak.
Diabet bilan kasallangan bemorlar
Diabet bilan kasallangan bemorlarda glyukoza nazoratining yaxshilanishi kuzatilishi mumkin, bu esa gepatit C ni davolash uchun to'g'ridan-to'g'ri antivirus ta'sirga ega bo'lgan preparatlar bilan davolashni boshlashdan keyin simptomatik gipoglikemiyaga olib kelishi mumkin. Diabet bilan kasallangan bemorlarning glyukoza darajasini diqqat bilan kuzatish, to'g'ridan-to'g'ri antivirus ta'sirga ega bo'lgan preparatlar bilan davolashni boshlashdan keyin, ayniqsa birinchi 3 oy davomida, va zarur bo'lganda diabet dori vositalarini o'zgartirish kerak. Diabet bilan kasallangan bemorni davolash uchun mas'ul shifokor gepatit C ni to'g'ridan-to'g'ri antivirus ta'sirga ega bo'lgan preparatlar bilan davolashni boshlash haqida xabardor qilinishi kerak.
Chayld-Pyu-Turkot tasnifi bo'yicha C sinfi sirrozi
Epcluza preparatining xavfsizligi va samaradorligi Chayld-Pyu-Turkot tasnifi bo'yicha C sinfi sirrozi bo'lgan bemorlarda baholanmagan.
Jigar transplantatsiyasidan o'tgan bemorlar
Epcluza preparatining xavfsizligi va samaradorligi HCV bilan infektsiyalangan, jigar transplantatsiyasidan o'tgan bemorlarda baholanmagan. Epcluza preparatini tavsiya etilgan dozada qo'llash bo'yicha qaror qabul qilishda har bir bemor uchun potentsial xavflar va foyda baholanishi kerak.
Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Epcluza preparati transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'sir qilmaydi yoki o'rtacha ta'sir ko'rsatadi.
Nojo'ya ta'sirlar
Xavfsizlik profili sharhi
HCV genotiplari 1, 2, 3, 4, 5 yoki 6 bilan infektsiyalangan bemorlar ishtirokida o'tkazilgan 3-faza klinik tadqiqotlarining birlashtirilgan ma'lumotlariga asoslanib, nojo'ya hodisalar tufayli davolashni to'xtatgan bemorlar ulushi 0,2% ni tashkil etdi, Epcluza preparatini 12 hafta davomida qabul qilgan bemorlarda og'ir nojo'ya hodisalarni boshdan kechirgan bemorlar ulushi 3,2% ni tashkil etdi. Klinik tadqiqotlar ma'lumotlariga ko'ra, bosh og'rig'i, charchoq va ko'ngil aynishi davolash bilan bog'liq eng keng tarqalgan nojo'ya hodisalar (≥10% chastotada) bo'lib, Epcluza preparatini 12 hafta davomida qabul qilgan bemorlarda kuzatilgan. Ushbu va boshqa nojo'ya hodisalar plasebo qabul qilgan bemorlarda Epcluza preparatini qabul qilgan bemorlarga nisbatan o'xshash chastotada kuzatilgan.
Nojo'ya reaktsiyalar jadvali
Epcluza preparatini qabul qilish fonida nojo'ya reaktsiyalarni baholash klinik tadqiqotlar va postregistratsion qo'llash doirasida olingan xavfsizlik ma'lumotlariga asoslanadi. Barcha nojo'ya reaktsiyalar quyida jadval 4 da keltirilgan va organlar tizimlari va chastotasi bo'yicha taqsimlangan. Chastota quyidagicha aniqlanadi: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100 dan
HCV genotiplari 1, 2, 3, 4, 5 yoki 6 bilan infektsiyalangan bemorlar ishtirokida o'tkazilgan 3-faza klinik tadqiqotlarining birlashtirilgan ma'lumotlariga asoslanib, nojo'ya hodisalar tufayli davolashni to'xtatgan bemorlar ulushi 0,2% ni tashkil etdi, Epcluza preparatini 12 hafta davomida qabul qilgan bemorlarda og'ir nojo'ya hodisalarni boshdan kechirgan bemorlar ulushi 3,2% ni tashkil etdi. Klinik tadqiqotlar ma'lumotlariga ko'ra, bosh og'rig'i, charchoq va ko'ngil aynishi davolash bilan bog'liq eng keng tarqalgan nojo'ya hodisalar (≥10% chastotada) bo'lib, Epcluza preparatini 12 hafta davomida qabul qilgan bemorlarda kuzatilgan. Ushbu va boshqa nojo'ya hodisalar plasebo qabul qilgan bemorlarda Epcluza preparatini qabul qilgan bemorlarga nisbatan o'xshash chastotada kuzatilgan.
Nojo'ya reaktsiyalar jadvali
Epcluza preparatini qabul qilish fonida nojo'ya reaktsiyalarni baholash klinik tadqiqotlar va postregistratsion qo'llash doirasida olingan xavfsizlik ma'lumotlariga asoslanadi. Barcha nojo'ya reaktsiyalar quyida jadval 4 da keltirilgan va organlar tizimlari va chastotasi bo'yicha taqsimlangan. Chastota quyidagicha aniqlanadi: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100 dan
Dozaning oshib ketishi
Sofosbuvir va velpatasvirning eng yuqori hujjatlashtirilgan dozalari mos ravishda 1200 mg va 500 mg bir martalik doza edi. Tadqiqotlarda sog'lom kattalar ko'ngillilar ishtirok etgan. Ushbu dozalarda preparatni qo'llashda hech qanday nojo'ya ta'sir kuzatilmagan, nojo'ya hodisalar chastotasi va og'irligi plasebo qabul qilgan guruhlarda qayd etilganlarga o'xshash edi. Yuqori dozalarning ta'siri noma'lum.
Epcluza preparatining dozani oshirib yuborish holatida maxsus antidot mavjud emas. Dozani oshirib yuborish holatida bemorning holatini intoksikatsiya belgilari aniqlanishi uchun kuzatish kerak.
Davolash: asosiy fiziologik ko'rsatkichlarni muntazam nazorat qilish va bemorning klinik holatini kuzatishni o'z ichiga olgan umumiy qo'llab-quvvatlovchi choralarni o'tkazish. Gemodializ sofosbuvirning asosiy aylanayotgan metaboliti GS-331007 ni samarali chiqarishga yordam berishi mumkin (ekstraksiya koeffitsienti 53%). Velpatasvirning katta qismi oqsillar bilan bog'langanligi sababli, gemodializ velpatasvirni sezilarli darajada chiqarishga olib kelishi ehtimoldan yiroq.
Epcluza preparatining dozani oshirib yuborish holatida maxsus antidot mavjud emas. Dozani oshirib yuborish holatida bemorning holatini intoksikatsiya belgilari aniqlanishi uchun kuzatish kerak.
Davolash: asosiy fiziologik ko'rsatkichlarni muntazam nazorat qilish va bemorning klinik holatini kuzatishni o'z ichiga olgan umumiy qo'llab-quvvatlovchi choralarni o'tkazish. Gemodializ sofosbuvirning asosiy aylanayotgan metaboliti GS-331007 ni samarali chiqarishga yordam berishi mumkin (ekstraksiya koeffitsienti 53%). Velpatasvirning katta qismi oqsillar bilan bog'langanligi sababli, gemodializ velpatasvirni sezilarli darajada chiqarishga olib kelishi ehtimoldan yiroq.
Dorilarning o'zaro ta'siri
Epcluza preparati sofosbuvir va velpatasvirni o'z ichiga olganligi sababli, uni qabul qilishda ushbu faol moddalarning alohida-alohida ta'siridan kelib chiqadigan har qanday o'zaro ta'sirlar mumkin.
Epcluza preparatining boshqa dori vositalariga ta'siri
Velpatasvir P-glikoprotein va BCRP, organik anionlar transport polipeptidi (OATP) 1B1 va OATP1B3 tashuvchilarining inhibitörü hisoblanadi. Epcluza preparatini ushbu tashuvchilarning substratlari bo'lgan dori vositalari bilan birgalikda qo'llash bunday dori vositalarining ekspozitsiyasini oshirishi mumkin.
Boshqa dori vositalarining Epcluza preparatiga ta'siri
Ledipasvir va sofosbuvir P-glikoprotein va BCRP faol modda tashuvchilarining substratlari hisoblanadi. Velpatasvir, shuningdek, OATP1B dori vositalari tashuvchisining substrati hisoblanadi. In vitro tadqiqotda velpatasvirning CYP2B6, CYP2C8 va CYP3A4 orqali sekin metabolik aylanishi kuzatilgan. P-glikoprotein yoki CYP2B6, CYP2C8 yoki CYP3A4 ning kuchli induktorlari bo'lgan dori vositalari (masalan, rifampitsin, rifabutin, Hypericum perforatum, karbamazepin, fenobarbital va fenitoin) sofosbuvir yoki velpatasvirning plazmadagi konsentratsiyasini kamaytirishi mumkin, bu esa sofosbuvir/velpatasvirning terapevtik ta'sirini kamaytiradi. Bunday dori vositalarini Epcluza preparati bilan qo'llash kontrendikatsiyalangan.
P-glikoprotein yoki sitoxrom P450 ning o'rtacha induktorlari bo'lgan dori vositalari (masalan, okskarbazepin, modafinil yoki efavirenz) sofosbuvir yoki velpatasvirning plazmadagi konsentratsiyasini kamaytirishi mumkin, bu esa Epcluza preparatining terapevtik ta'sirini kamaytirishi mumkin. Epcluza preparatini bunday dori vositalari bilan birgalikda qo'llash tavsiya etilmaydi ("Maxsus ko'rsatmalar" ga qarang). P-glikoprotein yoki BCRP ni inhibe qiluvchi dori vositalari sofosbuvir yoki velpatasvirning plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin. OATP, CYP2B6, CYP2C8 yoki CYP3A4 ni inhibe qiluvchi dori vositalari velpatasvirning plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin. Epcluza preparati bilan P-glikoprotein, BCRP, OATP yoki CYP450 ni inhibe qiluvchi dori vositalari bilan klinik ahamiyatli o'zaro ta'sirlar kutilmaydi. Epcluza preparatini P-glikoprotein, BCRP, OATP va CYP ni inhibe qiluvchi dori vositalari bilan birgalikda qo'llash mumkin.
K vitamini antagonistlarini qabul qilayotgan bemorlar
Epcluza preparati bilan birgalikda qo'llashda jigar funksiyasi o'zgarishi mumkinligi sababli, MNO qiymatlarini diqqat bilan kuzatish tavsiya etiladi.
Epcluza preparatining boshqa dori vositalariga ta'siri
Velpatasvir P-glikoprotein va BCRP, organik anionlar transport polipeptidi (OATP) 1B1 va OATP1B3 tashuvchilarining inhibitörü hisoblanadi. Epcluza preparatini ushbu tashuvchilarning substratlari bo'lgan dori vositalari bilan birgalikda qo'llash bunday dori vositalarining ekspozitsiyasini oshirishi mumkin.
Boshqa dori vositalarining Epcluza preparatiga ta'siri
Ledipasvir va sofosbuvir P-glikoprotein va BCRP faol modda tashuvchilarining substratlari hisoblanadi. Velpatasvir, shuningdek, OATP1B dori vositalari tashuvchisining substrati hisoblanadi. In vitro tadqiqotda velpatasvirning CYP2B6, CYP2C8 va CYP3A4 orqali sekin metabolik aylanishi kuzatilgan. P-glikoprotein yoki CYP2B6, CYP2C8 yoki CYP3A4 ning kuchli induktorlari bo'lgan dori vositalari (masalan, rifampitsin, rifabutin, Hypericum perforatum, karbamazepin, fenobarbital va fenitoin) sofosbuvir yoki velpatasvirning plazmadagi konsentratsiyasini kamaytirishi mumkin, bu esa sofosbuvir/velpatasvirning terapevtik ta'sirini kamaytiradi. Bunday dori vositalarini Epcluza preparati bilan qo'llash kontrendikatsiyalangan.
P-glikoprotein yoki sitoxrom P450 ning o'rtacha induktorlari bo'lgan dori vositalari (masalan, okskarbazepin, modafinil yoki efavirenz) sofosbuvir yoki velpatasvirning plazmadagi konsentratsiyasini kamaytirishi mumkin, bu esa Epcluza preparatining terapevtik ta'sirini kamaytirishi mumkin. Epcluza preparatini bunday dori vositalari bilan birgalikda qo'llash tavsiya etilmaydi ("Maxsus ko'rsatmalar" ga qarang). P-glikoprotein yoki BCRP ni inhibe qiluvchi dori vositalari sofosbuvir yoki velpatasvirning plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin. OATP, CYP2B6, CYP2C8 yoki CYP3A4 ni inhibe qiluvchi dori vositalari velpatasvirning plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin. Epcluza preparati bilan P-glikoprotein, BCRP, OATP yoki CYP450 ni inhibe qiluvchi dori vositalari bilan klinik ahamiyatli o'zaro ta'sirlar kutilmaydi. Epcluza preparatini P-glikoprotein, BCRP, OATP va CYP ni inhibe qiluvchi dori vositalari bilan birgalikda qo'llash mumkin.
K vitamini antagonistlarini qabul qilayotgan bemorlar
Epcluza preparati bilan birgalikda qo'llashda jigar funksiyasi o'zgarishi mumkinligi sababli, MNO qiymatlarini diqqat bilan kuzatish tavsiya etiladi.
Chiqarilish shakli
100 mg+400 mg plyonka qoplamali tabletkalar.
28 tabletka oq rangli, 75 ml sig'imli yuqori zichlikdagi polietilen (HDPE) flakoniga joylashtirilgan, alyuminiy folga bilan yopilgan, bolalar tomonidan ochilishdan himoya tizimi bilan polipropilen qopqoq bilan yopilgan.
Flakonning bo'sh joyi poliester tolali qadoqlash materiali bilan to'ldiriladi.
1 flakon karton qutida qo'llanma bilan birga.
28 tabletka oq rangli, 75 ml sig'imli yuqori zichlikdagi polietilen (HDPE) flakoniga joylashtirilgan, alyuminiy folga bilan yopilgan, bolalar tomonidan ochilishdan himoya tizimi bilan polipropilen qopqoq bilan yopilgan.
Flakonning bo'sh joyi poliester tolali qadoqlash materiali bilan to'ldiriladi.
1 flakon karton qutida qo'llanma bilan birga.
