Invokana
Invokana
АТХ код:
Аналоги (jeneriklar, sinonimlar)
Kanagliflozin
Ta'sir etuvchi modda
Farmakologik guruh
Shu farmakologik guruhga mansub
Lotin tilidagi retsept
Rp.: "Invokana" 100 mg
D. t. d. № 30 in tab.
S.: Og'iz orqali, kunning birinchi ovqatidan oldin, 1 tabletka 1 marta kuniga
D. t. d. № 30 in tab.
S.: Og'iz orqali, kunning birinchi ovqatidan oldin, 1 tabletka 1 marta kuniga
Farmakologik xossalar
Gipoglikemik, natriyga bog'liq glyukoza tashuvchisini 2-turini ingibitsiya qiluvchi.
Farmakodinamika
Ta'sir mexanizmi
Shakarli diabet bilan kasallangan bemorlarda glyukozaning buyrakda qayta so'rilishi ortgani ko'rsatilgan, bu glyukoza konsentratsiyasining doimiy oshishiga olib kelishi mumkin. Natriyga bog'liq glyukoza tashuvchisi 2-turi (SGLT2), proksimal buyrak kanallarida ifodalanadi va kanalning bo'shlig'idan glyukozaning katta qismini qayta so'rilishiga javobgardir.
Kanagliflozin SGLT2 ingibitori hisoblanadi. SGLT2 ni ingibitsiya qilish orqali kanagliflozin filtrlangan glyukozaning qayta so'rilishini kamaytiradi va glyukozaning buyrakdagi chegarasini (PBG) pasaytiradi, shu bilan buyraklar orqali glyukozaning chiqarilishini oshiradi, bu esa 2-tur shakarli diabet (SD2) bilan kasallangan bemorlarda insulinga bog'liq bo'lmagan mexanizm orqali qonda glyukoza konsentratsiyasini kamaytiradi. SGLT2 ni ingibitsiya qilish orqali buyraklar orqali glyukozaning chiqarilishini oshirish osmotik diurezga olib keladi, diuretik ta'sir arterial bosimni pasaytiradi; buyraklar orqali glyukozaning chiqarilishi kaloriya yo'qotilishiga olib keladi va natijada tana vaznining kamayishiga olib keladi.
III bosqich tadqiqotlarida kanagliflozin 300 mg dozada ovqatdan oldin qo'llanilganda postprandial glyukoza konsentratsiyasining oshishini 100 mg dozadan ko'ra ko'proq pasaytirishi kuzatilgan. Bu ta'sir qisman ichakdagi SGLT1 tashuvchisini mahalliy ingibitsiya qilish bilan bog'liq bo'lishi mumkin, chunki kanagliflozin ichak bo'shlig'ida yuqori konsentratsiyalarda mavjud bo'lib, preparat so'rilishidan oldin (kanagliflozin SGLT1 ning past faollikdagi ingibitori hisoblanadi). Tadqiqotlarda kanagliflozin qo'llanilganda glyukozaning malabsorbtsiyasi aniqlanmagan.
Shakarli diabetning doklinik modellariga va klinik tadqiqotlarga ko'ra, SGLT2 ga bog'liq glyukoza va natriy qayta so'rilishini bloklash orqali kanagliflozin distal kanallarga natriy kirishini oshiradi, shu bilan tubuloglomerulyar teskari aloqa mustahkamlanadi, bu esa glomerulyar bosimni pasaytiradi va gipertrofiyani bostiradi va potensial nefroprotektiv ta'sirga ega bo'lishi mumkin. Kanagliflozinning nefroprotektiv ta'siri alohida nefronlar darajasida kuzatiladi va giperglikemiya nazorati darajasiga bog'liq emas (bu ishlaydigan nefronlar umumiy soniga bog'liq), shuning uchun buyrak funksiyasining yanada yomonlashishini oldini olish, allaqachon mavjud bo'lgan buzilishlari bo'lgan bemorlarda ham kuzatilishi mumkin.
Farmakodinamik ta'sirlar
Klinik tadqiqotlar davomida SD2 bilan kasallangan bemorlarda kanagliflozin bir martalik va ko'p martalik peroral qabul qilingandan so'ng PBG doza bog'liq ravishda kamaydi, buyraklar orqali glyukozaning chiqarilishi oshdi. Dastlabki PBG qiymati taxminan 13 mmol/l ni tashkil etdi, kanagliflozin 300 mg dozada kuniga 1 marta qo'llanilganda 24 soatlik o'rtacha PBG ning maksimal pasayishi 4 dan 5 mmol/l gacha kuzatildi, bu esa davolanish fonida gipoglikemiya xavfining pastligini ko'rsatadi. I bosqich tadqiqotlarida SD2 bilan kasallangan bemorlar kanagliflozin 100 yoki 300 mg dozada qabul qilganlarida, PBG ning pasayishi buyraklar orqali glyukozaning chiqarilishini 77–119 g/sutkaga oshirdi; buyraklar orqali glyukozaning chiqarilishi 308 dan 476 kkal/sutkaga yo'qotilishiga mos keladi. PBG ning pasayishi va buyraklar orqali glyukozaning chiqarilishi SD2 bilan kasallangan bemorlarda 26 haftalik davolash davrida saqlanib qoldi. Sutkalik siydik hajmining o'rtacha oshishi (<400–500 ml) kuzatildi, bu bir necha kun davomida preparat qo'llanilgandan so'ng pasaydi. Kanagliflozin ta'siri ostida buyraklar orqali siydik kislotasining chiqarilishi vaqtincha oshishi kuzatildi (1-kuni boshlang'ich qiymatga nisbatan 19% gacha oshishi, 2-kuni 6% gacha pasayishi, 13-kuni 1% gacha). Bu qonda siydik kislotasi konsentratsiyasining taxminan 20% ga pasayishi bilan birga kuzatildi.
SD2 bilan kasallangan bemorlar aralash ovqatdan oldin kanagliflozin 300 mg dozada bir martalik qabul qilganda ichakda glyukozaning so'rilishini kechiktirdi va postprandial glikemiyani buyrak va buyrakdan tashqari mexanizmlar orqali pasaytirdi.
Klinik tadqiqotlar davomida 60 sog'lom ko'ngilli kanagliflozin 300 mg dozada bir martalik peroral qabul qildi, kanagliflozin 1200 mg dozada (maksimal tavsiya etilgan dozadan 4 marta yuqori), moksifloksatsin va platsebo. Kanagliflozin 300 mg tavsiya etilgan dozada qo'llanilganda yoki kanagliflozin 1200 mg dozada qo'llanilganda QTc intervalida sezilarli o'zgarishlar kuzatilmadi. Kanagliflozin 1200 mg dozada qo'llanilganda plazmadagi kanagliflozinning Cmax qiymati kanagliflozin 300 mg dozada kuniga 1 marta qabul qilingandan keyin muvozanat Cmax dan taxminan 1,4 marta yuqori edi.
Och qoringa glikemiya. Klinik tadqiqotlar davomida kanagliflozin monoterapiya sifatida yoki bir yoki ikki peroral gipoglikemik preparatlar (PGP) bilan birgalikda qo'llanilganda och qoringa glikemiyaning boshlang'ich darajasidan o'rtacha o'zgarishi platsebo bilan solishtirganda kanagliflozin 100 mg dozada qo'llanilganda -1,2 dan -1,9 mmol/l gacha va kanagliflozin 300 mg dozada qo'llanilganda -1,9 dan -2,4 mmol/l gacha kuzatildi. Bu ta'sir davolashning birinchi kunidan keyin maksimal darajaga yaqin edi va davolash davrida saqlanib qoldi.
Postprandial glikemiya. Kanagliflozin monoterapiya sifatida yoki bir yoki ikki PGP bilan qo'shimcha terapiya sifatida qo'llanilganda standartlashtirilgan aralash nonushta bilan glyukoza tolerantligi testi o'tkazilgandan so'ng postprandial glikemiya o'lchandi. Kanagliflozin qo'llanilishi platsebo bilan solishtirganda boshlang'ich darajaga nisbatan postprandial glikemiyaning o'rtacha pasayishiga olib keldi: kanagliflozin 100 mg dozada qo'llanilganda -1,5 dan -2,7 mmol/l gacha va kanagliflozin 300 mg dozada qo'llanilganda -2,1 dan -3,5 mmol/l gacha, bu ovqatdan oldin glyukoza konsentratsiyasining pasayishi va postprandial glikemiya tebranishlarining kamayishi bilan bog'liq.
Beta-hujayralar funksiyasi. SD2 bilan kasallangan bemorlarda kanagliflozin qo'llanilishi beta-hujayralar funksiyasining yaxshilanishini ko'rsatadi, bu beta-hujayralar funksiyasining gomeostatik model-2 baholash indeksi (%B; HOMA2-%B) ma'lumotlariga ko'ra va aralash nonushta bilan glyukoza tolerantligi testi o'tkazilganda insulin sekretsiyasi tezligining yaxshilanishi bilan tasdiqlanadi.
Shakarli diabet bilan kasallangan bemorlarda glyukozaning buyrakda qayta so'rilishi ortgani ko'rsatilgan, bu glyukoza konsentratsiyasining doimiy oshishiga olib kelishi mumkin. Natriyga bog'liq glyukoza tashuvchisi 2-turi (SGLT2), proksimal buyrak kanallarida ifodalanadi va kanalning bo'shlig'idan glyukozaning katta qismini qayta so'rilishiga javobgardir.
Kanagliflozin SGLT2 ingibitori hisoblanadi. SGLT2 ni ingibitsiya qilish orqali kanagliflozin filtrlangan glyukozaning qayta so'rilishini kamaytiradi va glyukozaning buyrakdagi chegarasini (PBG) pasaytiradi, shu bilan buyraklar orqali glyukozaning chiqarilishini oshiradi, bu esa 2-tur shakarli diabet (SD2) bilan kasallangan bemorlarda insulinga bog'liq bo'lmagan mexanizm orqali qonda glyukoza konsentratsiyasini kamaytiradi. SGLT2 ni ingibitsiya qilish orqali buyraklar orqali glyukozaning chiqarilishini oshirish osmotik diurezga olib keladi, diuretik ta'sir arterial bosimni pasaytiradi; buyraklar orqali glyukozaning chiqarilishi kaloriya yo'qotilishiga olib keladi va natijada tana vaznining kamayishiga olib keladi.
III bosqich tadqiqotlarida kanagliflozin 300 mg dozada ovqatdan oldin qo'llanilganda postprandial glyukoza konsentratsiyasining oshishini 100 mg dozadan ko'ra ko'proq pasaytirishi kuzatilgan. Bu ta'sir qisman ichakdagi SGLT1 tashuvchisini mahalliy ingibitsiya qilish bilan bog'liq bo'lishi mumkin, chunki kanagliflozin ichak bo'shlig'ida yuqori konsentratsiyalarda mavjud bo'lib, preparat so'rilishidan oldin (kanagliflozin SGLT1 ning past faollikdagi ingibitori hisoblanadi). Tadqiqotlarda kanagliflozin qo'llanilganda glyukozaning malabsorbtsiyasi aniqlanmagan.
Shakarli diabetning doklinik modellariga va klinik tadqiqotlarga ko'ra, SGLT2 ga bog'liq glyukoza va natriy qayta so'rilishini bloklash orqali kanagliflozin distal kanallarga natriy kirishini oshiradi, shu bilan tubuloglomerulyar teskari aloqa mustahkamlanadi, bu esa glomerulyar bosimni pasaytiradi va gipertrofiyani bostiradi va potensial nefroprotektiv ta'sirga ega bo'lishi mumkin. Kanagliflozinning nefroprotektiv ta'siri alohida nefronlar darajasida kuzatiladi va giperglikemiya nazorati darajasiga bog'liq emas (bu ishlaydigan nefronlar umumiy soniga bog'liq), shuning uchun buyrak funksiyasining yanada yomonlashishini oldini olish, allaqachon mavjud bo'lgan buzilishlari bo'lgan bemorlarda ham kuzatilishi mumkin.
Farmakodinamik ta'sirlar
Klinik tadqiqotlar davomida SD2 bilan kasallangan bemorlarda kanagliflozin bir martalik va ko'p martalik peroral qabul qilingandan so'ng PBG doza bog'liq ravishda kamaydi, buyraklar orqali glyukozaning chiqarilishi oshdi. Dastlabki PBG qiymati taxminan 13 mmol/l ni tashkil etdi, kanagliflozin 300 mg dozada kuniga 1 marta qo'llanilganda 24 soatlik o'rtacha PBG ning maksimal pasayishi 4 dan 5 mmol/l gacha kuzatildi, bu esa davolanish fonida gipoglikemiya xavfining pastligini ko'rsatadi. I bosqich tadqiqotlarida SD2 bilan kasallangan bemorlar kanagliflozin 100 yoki 300 mg dozada qabul qilganlarida, PBG ning pasayishi buyraklar orqali glyukozaning chiqarilishini 77–119 g/sutkaga oshirdi; buyraklar orqali glyukozaning chiqarilishi 308 dan 476 kkal/sutkaga yo'qotilishiga mos keladi. PBG ning pasayishi va buyraklar orqali glyukozaning chiqarilishi SD2 bilan kasallangan bemorlarda 26 haftalik davolash davrida saqlanib qoldi. Sutkalik siydik hajmining o'rtacha oshishi (<400–500 ml) kuzatildi, bu bir necha kun davomida preparat qo'llanilgandan so'ng pasaydi. Kanagliflozin ta'siri ostida buyraklar orqali siydik kislotasining chiqarilishi vaqtincha oshishi kuzatildi (1-kuni boshlang'ich qiymatga nisbatan 19% gacha oshishi, 2-kuni 6% gacha pasayishi, 13-kuni 1% gacha). Bu qonda siydik kislotasi konsentratsiyasining taxminan 20% ga pasayishi bilan birga kuzatildi.
SD2 bilan kasallangan bemorlar aralash ovqatdan oldin kanagliflozin 300 mg dozada bir martalik qabul qilganda ichakda glyukozaning so'rilishini kechiktirdi va postprandial glikemiyani buyrak va buyrakdan tashqari mexanizmlar orqali pasaytirdi.
Klinik tadqiqotlar davomida 60 sog'lom ko'ngilli kanagliflozin 300 mg dozada bir martalik peroral qabul qildi, kanagliflozin 1200 mg dozada (maksimal tavsiya etilgan dozadan 4 marta yuqori), moksifloksatsin va platsebo. Kanagliflozin 300 mg tavsiya etilgan dozada qo'llanilganda yoki kanagliflozin 1200 mg dozada qo'llanilganda QTc intervalida sezilarli o'zgarishlar kuzatilmadi. Kanagliflozin 1200 mg dozada qo'llanilganda plazmadagi kanagliflozinning Cmax qiymati kanagliflozin 300 mg dozada kuniga 1 marta qabul qilingandan keyin muvozanat Cmax dan taxminan 1,4 marta yuqori edi.
Och qoringa glikemiya. Klinik tadqiqotlar davomida kanagliflozin monoterapiya sifatida yoki bir yoki ikki peroral gipoglikemik preparatlar (PGP) bilan birgalikda qo'llanilganda och qoringa glikemiyaning boshlang'ich darajasidan o'rtacha o'zgarishi platsebo bilan solishtirganda kanagliflozin 100 mg dozada qo'llanilganda -1,2 dan -1,9 mmol/l gacha va kanagliflozin 300 mg dozada qo'llanilganda -1,9 dan -2,4 mmol/l gacha kuzatildi. Bu ta'sir davolashning birinchi kunidan keyin maksimal darajaga yaqin edi va davolash davrida saqlanib qoldi.
Postprandial glikemiya. Kanagliflozin monoterapiya sifatida yoki bir yoki ikki PGP bilan qo'shimcha terapiya sifatida qo'llanilganda standartlashtirilgan aralash nonushta bilan glyukoza tolerantligi testi o'tkazilgandan so'ng postprandial glikemiya o'lchandi. Kanagliflozin qo'llanilishi platsebo bilan solishtirganda boshlang'ich darajaga nisbatan postprandial glikemiyaning o'rtacha pasayishiga olib keldi: kanagliflozin 100 mg dozada qo'llanilganda -1,5 dan -2,7 mmol/l gacha va kanagliflozin 300 mg dozada qo'llanilganda -2,1 dan -3,5 mmol/l gacha, bu ovqatdan oldin glyukoza konsentratsiyasining pasayishi va postprandial glikemiya tebranishlarining kamayishi bilan bog'liq.
Beta-hujayralar funksiyasi. SD2 bilan kasallangan bemorlarda kanagliflozin qo'llanilishi beta-hujayralar funksiyasining yaxshilanishini ko'rsatadi, bu beta-hujayralar funksiyasining gomeostatik model-2 baholash indeksi (%B; HOMA2-%B) ma'lumotlariga ko'ra va aralash nonushta bilan glyukoza tolerantligi testi o'tkazilganda insulin sekretsiyasi tezligining yaxshilanishi bilan tasdiqlanadi.
Farmakokinetika
Sog'lom ko'ngillilarda kanagliflozin farmakokinetikasi SD2 bilan kasallangan bemorlardagi kanagliflozin farmakokinetikasiga o'xshash. Sog'lom ko'ngillilar tomonidan kanagliflozin 100 va 300 mg dozada bir martalik qabul qilingandan so'ng kanagliflozin tez so'riladi, plazmadagi Cmax (o'rtacha Tmax qiymati) 1–2 soat ichida erishiladi. Kanagliflozin plazmadagi o'rtacha Cmax va AUC 50 dan 300 mg gacha bo'lgan dozalar qo'llanilganda doza proporsional ravishda oshdi. Kanagliflozin 100 va 300 mg dozada qo'llanilganda ko'rinadigan yakuniy T1/2 mos ravishda 10,6 va 13,1 soatni tashkil etdi. Kanagliflozin 100 yoki 300 mg/sutka dozada davolash boshlanganidan keyin 4–5 kun ichida muvozanat holatiga erishildi.
Kanagliflozin farmakokinetikasi vaqtga bog'liq emas, plazmadagi preparatning to'planishi ko'p martalik qabul qilingandan keyin 36% ga yetadi.
So'rilish. Kanagliflozinning o'rtacha mutlaq biokiraolishligi taxminan 65% ni tashkil etadi. Yog' miqdori yuqori bo'lgan oziq-ovqat kanagliflozin farmakokinetikasiga ta'sir qilmagan, shuning uchun kanagliflozinni ovqat bilan yoki ovqatsiz qabul qilish mumkin. Ammo kanagliflozin glyukozaning ichakda so'rilishini sekinlashtirish orqali postprandial glikemiyani kamaytirish qobiliyatini hisobga olgan holda, kanagliflozinni birinchi ovqatdan oldin qabul qilish tavsiya etiladi.
Taqsimlanish. Sog'lom odamlarda bir martalik v/v infuziyadan keyin muvozanat holatidagi kanagliflozinning o'rtacha Vd 83,5 l ni tashkil etdi, bu to'qimalarda keng taqsimlanishni ko'rsatadi. Kanagliflozin plazma oqsillari (99%) bilan, asosan albumin bilan yuqori darajada bog'lanadi. Plazmadagi kanagliflozin konsentratsiyasiga bog'liq holda bog'lanish o'zgarmaydi. Plazma oqsillari bilan bog'lanish buyrak yoki jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda sezilarli darajada o'zgarmaydi.
Metabolizm. O-glyukuronizatsiya kanagliflozinning asosiy metabolizm yo'li hisoblanadi. Glyukuronizatsiya asosan UDF-GT1A9 va 2B4 (UGT1A9 va UGT2B4) ishtirokida ikki nofaol O-glyukuronid metabolitlariga aylanadi. UGT1A9*3 va UGT2B4*2 gen allellari tashuvchilarida kanagliflozin AUC ning oshishi (mos ravishda 26 va 18%) kuzatildi. Ushbu ta'sir klinik ahamiyatga ega bo'lishi kutilmaydi. CYP3A4 vositasida (oksidlanish) kanagliflozinning metabolizmi inson organizmida minimal (taxminan 7%).
Chiqarilish. Sog'lom ko'ngillilar tomonidan peroral qabul qilingan 14C-kanagliflozinning bir martalik dozasidan keyin kiritilgan radioaktiv dozaning 41,5; 7,0 va 3,2% mos ravishda kanagliflozin, gidroksillangan metabolit va O-glyukuronid metabolit shaklida najasda topildi. Kanagliflozinning ichak-jigar retsirkulyatsiyasi ahamiyatsiz edi.
Kiritilgan radioaktiv dozaning taxminan 33% siydikda topildi, asosan O-glyukuronid metabolitlari shaklida (30,5%). Dozaning 1% dan kamrog'i buyraklar orqali o'zgarmagan kanagliflozin shaklida chiqariladi. Kanagliflozin 100 va 300 mg dozada qo'llanilganda buyrak klirensi 1,30 dan 1,55 ml/min gacha o'zgarib turdi.
Kanagliflozin past klirensli preparatlar qatoriga kiradi, sog'lom odamlarda v/v kiritilgandan keyin o'rtacha tizimli klirens taxminan 192 ml/min ni tashkil etadi.
Maxsus bemor guruhlari
Buyrak funksiyasining buzilishi. Buyrak funksiyasining yengil, o'rtacha va og'ir darajadagi buzilishi bo'lgan bemorlarda kanagliflozinning Cmax mos ravishda 13; 29 va 29% ga oshdi, ammo gemodializdagi bemorlarda emas. Sog'lom ko'ngillilar bilan solishtirganda, kanagliflozinning zardobdagi AUC ko'rsatkichi buyrak yetishmovchiligining yengil, o'rtacha va og'ir darajadagi bemorlarda mos ravishda 17; 63 va 50% ga oshdi, ammo sog'lom ko'ngillilar va terminal XPN bilan bemorlarda bir xil edi.
Kanagliflozinning dializ orqali chiqarilishi minimal edi.
Jigar funksiyasining buzilishi. Kanagliflozin 300 mg dozada bir martalik qo'llanilgandan so'ng jigar funksiyasi normal bo'lgan bemorlar bilan solishtirganda yengil darajadagi jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha A klass) Cmax va AUC0–∞ ko'rsatkichlari mos ravishda 7 va 10% ga oshdi va o'rtacha darajadagi jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha B klass) mos ravishda 4% ga pasaydi va 11% ga oshdi. Ushbu farqlar klinik ahamiyatli deb hisoblanmaydi. Yengil yoki o'rtacha darajadagi jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda doza tuzatish talab qilinmaydi. Og'ir darajadagi jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha C klass) preparat qo'llanilishi bo'yicha klinik tajriba yo'q, shuning uchun ushbu bemorlar guruhida kanagliflozin qo'llanilishi mumkin emas.
Keksalar (≥65 yosh). Populyatsion farmakokinetik tahlil natijalariga ko'ra, yosh kanagliflozin farmakokinetikasiga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan.
Bolalar (<18 yosh). I bosqich pediatrik klinik tadqiqotida kanagliflozinning farmakokinetikasi va farmakodinamikasi 10 yoshdan katta va 18 yoshdan kichik SD2 bilan kasallangan bolalar va o'smirlar o'rtasida metforminning barqaror dozasini qabul qilganlarida o'rganildi. Kuzatilgan farmakokinetik va farmakodinamik javoblar kattalar bemorlaridagi javoblarga mos keladi. Invokana® preparatining pediatrik populyatsiyadagi samaradorligi va xavfsizligi aniqlanmagan.
Boshqa bemor guruhlari. Jins, irq/etnik kelib chiqish yoki tana massasi indeksini hisobga olgan holda doza tuzatish talab qilinmaydi. Ushbu xususiyatlar kanagliflozin farmakokinetikasiga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan, populyatsion farmakokinetik tahlil natijalariga ko'ra.
Kanagliflozin farmakokinetikasi vaqtga bog'liq emas, plazmadagi preparatning to'planishi ko'p martalik qabul qilingandan keyin 36% ga yetadi.
So'rilish. Kanagliflozinning o'rtacha mutlaq biokiraolishligi taxminan 65% ni tashkil etadi. Yog' miqdori yuqori bo'lgan oziq-ovqat kanagliflozin farmakokinetikasiga ta'sir qilmagan, shuning uchun kanagliflozinni ovqat bilan yoki ovqatsiz qabul qilish mumkin. Ammo kanagliflozin glyukozaning ichakda so'rilishini sekinlashtirish orqali postprandial glikemiyani kamaytirish qobiliyatini hisobga olgan holda, kanagliflozinni birinchi ovqatdan oldin qabul qilish tavsiya etiladi.
Taqsimlanish. Sog'lom odamlarda bir martalik v/v infuziyadan keyin muvozanat holatidagi kanagliflozinning o'rtacha Vd 83,5 l ni tashkil etdi, bu to'qimalarda keng taqsimlanishni ko'rsatadi. Kanagliflozin plazma oqsillari (99%) bilan, asosan albumin bilan yuqori darajada bog'lanadi. Plazmadagi kanagliflozin konsentratsiyasiga bog'liq holda bog'lanish o'zgarmaydi. Plazma oqsillari bilan bog'lanish buyrak yoki jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda sezilarli darajada o'zgarmaydi.
Metabolizm. O-glyukuronizatsiya kanagliflozinning asosiy metabolizm yo'li hisoblanadi. Glyukuronizatsiya asosan UDF-GT1A9 va 2B4 (UGT1A9 va UGT2B4) ishtirokida ikki nofaol O-glyukuronid metabolitlariga aylanadi. UGT1A9*3 va UGT2B4*2 gen allellari tashuvchilarida kanagliflozin AUC ning oshishi (mos ravishda 26 va 18%) kuzatildi. Ushbu ta'sir klinik ahamiyatga ega bo'lishi kutilmaydi. CYP3A4 vositasida (oksidlanish) kanagliflozinning metabolizmi inson organizmida minimal (taxminan 7%).
Chiqarilish. Sog'lom ko'ngillilar tomonidan peroral qabul qilingan 14C-kanagliflozinning bir martalik dozasidan keyin kiritilgan radioaktiv dozaning 41,5; 7,0 va 3,2% mos ravishda kanagliflozin, gidroksillangan metabolit va O-glyukuronid metabolit shaklida najasda topildi. Kanagliflozinning ichak-jigar retsirkulyatsiyasi ahamiyatsiz edi.
Kiritilgan radioaktiv dozaning taxminan 33% siydikda topildi, asosan O-glyukuronid metabolitlari shaklida (30,5%). Dozaning 1% dan kamrog'i buyraklar orqali o'zgarmagan kanagliflozin shaklida chiqariladi. Kanagliflozin 100 va 300 mg dozada qo'llanilganda buyrak klirensi 1,30 dan 1,55 ml/min gacha o'zgarib turdi.
Kanagliflozin past klirensli preparatlar qatoriga kiradi, sog'lom odamlarda v/v kiritilgandan keyin o'rtacha tizimli klirens taxminan 192 ml/min ni tashkil etadi.
Maxsus bemor guruhlari
Buyrak funksiyasining buzilishi. Buyrak funksiyasining yengil, o'rtacha va og'ir darajadagi buzilishi bo'lgan bemorlarda kanagliflozinning Cmax mos ravishda 13; 29 va 29% ga oshdi, ammo gemodializdagi bemorlarda emas. Sog'lom ko'ngillilar bilan solishtirganda, kanagliflozinning zardobdagi AUC ko'rsatkichi buyrak yetishmovchiligining yengil, o'rtacha va og'ir darajadagi bemorlarda mos ravishda 17; 63 va 50% ga oshdi, ammo sog'lom ko'ngillilar va terminal XPN bilan bemorlarda bir xil edi.
Kanagliflozinning dializ orqali chiqarilishi minimal edi.
Jigar funksiyasining buzilishi. Kanagliflozin 300 mg dozada bir martalik qo'llanilgandan so'ng jigar funksiyasi normal bo'lgan bemorlar bilan solishtirganda yengil darajadagi jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha A klass) Cmax va AUC0–∞ ko'rsatkichlari mos ravishda 7 va 10% ga oshdi va o'rtacha darajadagi jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha B klass) mos ravishda 4% ga pasaydi va 11% ga oshdi. Ushbu farqlar klinik ahamiyatli deb hisoblanmaydi. Yengil yoki o'rtacha darajadagi jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda doza tuzatish talab qilinmaydi. Og'ir darajadagi jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha C klass) preparat qo'llanilishi bo'yicha klinik tajriba yo'q, shuning uchun ushbu bemorlar guruhida kanagliflozin qo'llanilishi mumkin emas.
Keksalar (≥65 yosh). Populyatsion farmakokinetik tahlil natijalariga ko'ra, yosh kanagliflozin farmakokinetikasiga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan.
Bolalar (<18 yosh). I bosqich pediatrik klinik tadqiqotida kanagliflozinning farmakokinetikasi va farmakodinamikasi 10 yoshdan katta va 18 yoshdan kichik SD2 bilan kasallangan bolalar va o'smirlar o'rtasida metforminning barqaror dozasini qabul qilganlarida o'rganildi. Kuzatilgan farmakokinetik va farmakodinamik javoblar kattalar bemorlaridagi javoblarga mos keladi. Invokana® preparatining pediatrik populyatsiyadagi samaradorligi va xavfsizligi aniqlanmagan.
Boshqa bemor guruhlari. Jins, irq/etnik kelib chiqish yoki tana massasi indeksini hisobga olgan holda doza tuzatish talab qilinmaydi. Ushbu xususiyatlar kanagliflozin farmakokinetikasiga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan, populyatsion farmakokinetik tahlil natijalariga ko'ra.
Qo'llash usuli
Kattalar uchun:
Og'iz orqali, kunning birinchi ovqatidan oldin, butunlay yutib yuboring, chaynashsiz.
Kanagliflozin insulinni yoki uning sekretsiyasini kuchaytiruvchi vositalar (masalan, sulfonilmochevina hosilalari) bilan birgalikda qo'llanilganda, gipoglikemiya xavfini kamaytirish uchun yuqorida aytib o'tilgan preparatlarning pastroq dozalari qo'llanilishi mumkin.
Buyrak funksiyasi holatiga qarab doza 100-300 mg 1 marta/sutka tashkil etadi.
Dozani o'tkazib yuborish
Doza o'tkazib yuborilgan taqdirda, uni imkon qadar tezroq qabul qilish kerak, ammo bir kunda ikki marta doza qabul qilmaslik kerak.
Kanagliflozin insulinni yoki uning sekretsiyasini kuchaytiruvchi vositalar (masalan, sulfonilmochevina hosilalari) bilan birgalikda qo'llanilganda, gipoglikemiya xavfini kamaytirish uchun yuqorida aytib o'tilgan preparatlarning pastroq dozalari qo'llanilishi mumkin.
Buyrak funksiyasi holatiga qarab doza 100-300 mg 1 marta/sutka tashkil etadi.
Dozani o'tkazib yuborish
Doza o'tkazib yuborilgan taqdirda, uni imkon qadar tezroq qabul qilish kerak, ammo bir kunda ikki marta doza qabul qilmaslik kerak.
Bolalar uchun:
Kanagliflozinni bolalar va o'smirlar orasida qo'llash xavfsizligi va samaradorligi o'rganilmagan.
Ko'rsatmalar
- kattalar bemorlarda 2-tur shakarli diabet, glyukemik nazoratni yaxshilash uchun dieta va jismoniy mashqlar bilan birgalikda monoterapiya sifatida va boshqa gipoglikemik preparatlar, shu jumladan insulin bilan birgalikda qo'llaniladi;
- yurak-qon tomir kasalligi aniqlangan kattalar bemorlarda 2-tur shakarli diabet, yurak-qon tomir kasalliklarining standart terapiyasi bilan birgalikda yurak-qon tomir tizimi tomonidan jiddiy noxush asoratlar (yurak-qon tomir o'limi, nofatal miokard infarkti va nofatal insult) xavfini kamaytirish maqsadida qo'llaniladi;
- 2-tur shakarli diabet va albuminuriya >300 mg/sutka bilan diabetik nefropatiyasi bo'lgan kattalar bemorlarda terminal bosqichdagi surunkali buyrak yetishmovchiligi, plazmadagi kreatinin konsentratsiyasining ikki baravar oshishi, yurak-qon tomir kasalliklari tufayli o'lim va yurak yetishmovchiligi tufayli kasalxonaga yotqizilish xavfini kamaytirish uchun qo'llaniladi.
- yurak-qon tomir kasalligi aniqlangan kattalar bemorlarda 2-tur shakarli diabet, yurak-qon tomir kasalliklarining standart terapiyasi bilan birgalikda yurak-qon tomir tizimi tomonidan jiddiy noxush asoratlar (yurak-qon tomir o'limi, nofatal miokard infarkti va nofatal insult) xavfini kamaytirish maqsadida qo'llaniladi;
- 2-tur shakarli diabet va albuminuriya >300 mg/sutka bilan diabetik nefropatiyasi bo'lgan kattalar bemorlarda terminal bosqichdagi surunkali buyrak yetishmovchiligi, plazmadagi kreatinin konsentratsiyasining ikki baravar oshishi, yurak-qon tomir kasalliklari tufayli o'lim va yurak yetishmovchiligi tufayli kasalxonaga yotqizilish xavfini kamaytirish uchun qo'llaniladi.
Qarshi ko'rsatmalar
- kanagliflozin yoki preparatning har qanday yordamchi moddasiga yuqori sezuvchanlik;
- 1-tur shakarli diabet (SD1);
- diabetik ketoatsidoz (DKA);
- dializdagi bemorlar;
- og'ir darajadagi jigar yetishmovchiligi;
- laktoza intoleransi, laktaza yetishmovchiligi, glyukoza-galaktoza malabsorbtsiyasi;
- NYHA tasnifi bo'yicha III–IV funksional sinfdagi surunkali yurak yetishmovchiligi;
- homiladorlik;
- emizish davri;
- 18 yoshgacha bo'lgan bolalar.
Ehtiyotkorlik bilan
Diabetik ketoatsidoz; kanagliflozin bilan davolash fonida pastki oyoq-qo'llarni amputatsiya qilish xavfi yuqori bo'lgan bemorlarda (2-tur shakarli diabet va yurak-qon tomir kasalligi aniqlangan yoki yurak-qon tomir kasalliklari rivojlanishining kamida 2 ta xavf omiliga ega bo'lgan bemorlar); keksalar (yoshi ≥65 yosh); gipotenziya preparatlarini yoki "halqa" diuretiklarini qabul qilayotgan bemorlar; anamnezda arterial gipotenziya; yuqori gematokrit.
- 1-tur shakarli diabet (SD1);
- diabetik ketoatsidoz (DKA);
- dializdagi bemorlar;
- og'ir darajadagi jigar yetishmovchiligi;
- laktoza intoleransi, laktaza yetishmovchiligi, glyukoza-galaktoza malabsorbtsiyasi;
- NYHA tasnifi bo'yicha III–IV funksional sinfdagi surunkali yurak yetishmovchiligi;
- homiladorlik;
- emizish davri;
- 18 yoshgacha bo'lgan bolalar.
Ehtiyotkorlik bilan
Diabetik ketoatsidoz; kanagliflozin bilan davolash fonida pastki oyoq-qo'llarni amputatsiya qilish xavfi yuqori bo'lgan bemorlarda (2-tur shakarli diabet va yurak-qon tomir kasalligi aniqlangan yoki yurak-qon tomir kasalliklari rivojlanishining kamida 2 ta xavf omiliga ega bo'lgan bemorlar); keksalar (yoshi ≥65 yosh); gipotenziya preparatlarini yoki "halqa" diuretiklarini qabul qilayotgan bemorlar; anamnezda arterial gipotenziya; yuqori gematokrit.
Maxsus ko'rsatmalar
Kanagliflozin SD2 va rSKF <45 ml/min/1.73 m2 bo'lgan bemorlarda glyukemiyani kamaytirish maqsadida qo'llanilmasligi kerak.
Kanagliflozinning samaradorligi buyrak funksiyasiga bog'liq, samaradorlik o'rtacha darajadagi buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda kamayadi va og'ir darajadagi buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda deyarli yo'q.
SKF <60 ml/min/1.73 m2 yoki KK <60 ml/min bo'lgan bemorlarda OCK kamayishi bilan bog'liq noxush reaktsiyalar (masalan, postural bosh aylanishi, ortostatik gipotenziya, gipotenziya) ko'proq kuzatilgan, ayniqsa 300 mg dozada. Bundan tashqari, bunday bemorlarda qondagi kaliy konsentratsiyasining oshishi va plazmadagi kreatinin va qondagi azot konsentratsiyasining sezilarli oshishi ko'proq kuzatiladi.
Shuning uchun SKF <60 ml/min/1.73 m2 yoki KK <60 ml/min bo'lgan bemorlarda kanagliflozin dozasini 100 mg 1 marta/sutkadan oshirmaslik kerak. Buyrak funksiyasini quyidagi monitoring qilish tavsiya etiladi: kanagliflozin bilan davolashni boshlashdan oldin va keyinchalik kamida yilda 1 marta; buyrak funksiyasini kamaytirishi mumkin bo'lgan dori vositalari bilan bir vaqtda qo'llashni boshlashdan oldin va keyinchalik davriy ravishda.
Anamnezda DKA bo'lgan bemorlarda kanagliflozinni ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak. Ko'pgina bemorlarda DKA rivojlanish xavfini oshiruvchi sharoitlar aniqlangan (masalan, infeksiyalar, insulinterapiyani bekor qilish). Postregistratsion kuzatuv davomida SD2 bilan kasallangan va SGLT2, shu jumladan kanagliflozin bilan davolangan bemorlarda hayot uchun xavfli holatlar va o'lim holatlari, jumladan, DKA ning kamdan-kam hollari haqida xabar berilgan.
Klinik tadqiqotlarning cheklangan ma'lumotlari SGLT2 ingibitorlarini qabul qilayotgan 1-tur shakarli diabet bilan kasallangan bemorlarda DKA ko'proq rivojlanishini ko'rsatadi.
Qonda glyukoza konsentratsiyasi 13,9 mmol/l dan past bo'lgan bemorlarda DKA holatlari postregistratsion kuzatuv davomida qayd etilgan.
Metabolik atsidoz simptomlari, masalan, nafas olish qiyinligi, ko'ngil aynishi, qusish, qorin sohasida og'riq, chalkashlik, mevali hidli nafas, g'ayritabiiy charchoq va uyquchanlik paydo bo'lganda siydikda keton tanachalari tahlilini o'tkazish kerak. SD2 bilan kasallangan bemorlarda DKA rivojlanishi bilan kanagliflozin qo'llanilishini darhol to'xtatish kerak.
Keng qamrovli jarrohlik aralashuvlari o'tkazish uchun kasalxonaga yotqizilgan yoki og'ir o'tkir kasalliklar holatida SD2 bilan kasallangan bemorlarda kanagliflozin bilan davolashni vaqtincha to'xtatish kerak. Bunday bemorlarda DKA ni aniqlash uchun monitoring o'tkazish kerak.
Kanagliflozin bilan davolashni boshlashdan oldin bemorning anamnezidagi amputatsiya xavfini oshirishi mumkin bo'lgan omillarni baholash kerak. Ehtiyot chorasi sifatida amputatsiya xavfi yuqori bo'lgan bemorlarni diqqat bilan kuzatish va bemorni pastki oyoq-qo'llarni muntazam profilaktik parvarish qilish va yetarli gidratatsiyani saqlashning ahamiyati haqida maslahat berish kerak. Pastki oyoq-qo'l terisida yara, infeksiya, osteomiyelit va gangrena kabi amputatsiyaga olib kelishi mumkin bo'lgan holatlar mavjud bo'lgan bemorlarda kanagliflozinni bekor qilishni ko'rib chiqish kerak.
Kanagliflozin insulinni yoki uning sekretsiyasini kuchaytiruvchi vositalar (masalan, sulfonilmochevina hosilalari) bilan birgalikda qo'llanilganda, gipoglikemiya chastotasi platsebo bilan solishtirganda yuqori bo'lgan. Shunday qilib, gipoglikemiya xavfini kamaytirish uchun insulinni yoki uning sekretsiyasini kuchaytiruvchi vositalarning dozasini kamaytirish tavsiya etiladi.
Kanagliflozin buyraklar orqali glyukozaning chiqarilishini oshirish orqali osmotik diurezni keltirib chiqaradigan diuretik ta'sirga ega, bu esa tomir ichidagi hajmning kamayishiga olib kelishi mumkin. Tomir ichidagi hajmning kamayishi bilan bog'liq noxush reaktsiyalarga ko'proq sezgir bo'lishi mumkin bo'lgan bemorlar "halqa" diuretiklarini qabul qilayotgan bemorlar, o'rtacha darajadagi buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar va yoshi ≥75 yoshdagi bemorlar kiradi.
Kanagliflozin qo'llanilishi fonida gematokritning oshishi kuzatilgan, shuning uchun gematokriti yuqori bo'lgan bemorlarda preparatni ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak.
Kanagliflozin qabul qilayotgan bemorlar, isitma yoki umumiy noxushlik fonida genital yoki perineum sohasida og'riq, eritema, shish paydo bo'lganda, nekrotik fassit mavjudligini baholash kerak.
Kanagliflozinning ta'sir mexanizmi tufayli, uni qabul qilayotgan bemorlarda siydikda glyukoza tahlili ijobiy natija beradi.
Transport vositalarini va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Kanagliflozin transport vositalarini boshqarish qobiliyatiga va mexanizmlar bilan ishlashga ta'sir qilishi aniqlanmagan. Shunga qaramay, bemorlar kanagliflozin insulinni yoki uning sekretsiyasini kuchaytiruvchi preparatlar bilan birgalikda qo'llanilganda gipoglikemiya xavfi, tomir ichidagi hajmning kamayishi bilan bog'liq noxush reaktsiyalar (postural bosh aylanishi) va noxush reaktsiyalar rivojlanishi bilan transport vositalarini va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatining yomonlashishi xavfi haqida xabardor bo'lishlari kerak.
Kanagliflozinning samaradorligi buyrak funksiyasiga bog'liq, samaradorlik o'rtacha darajadagi buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda kamayadi va og'ir darajadagi buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda deyarli yo'q.
SKF <60 ml/min/1.73 m2 yoki KK <60 ml/min bo'lgan bemorlarda OCK kamayishi bilan bog'liq noxush reaktsiyalar (masalan, postural bosh aylanishi, ortostatik gipotenziya, gipotenziya) ko'proq kuzatilgan, ayniqsa 300 mg dozada. Bundan tashqari, bunday bemorlarda qondagi kaliy konsentratsiyasining oshishi va plazmadagi kreatinin va qondagi azot konsentratsiyasining sezilarli oshishi ko'proq kuzatiladi.
Shuning uchun SKF <60 ml/min/1.73 m2 yoki KK <60 ml/min bo'lgan bemorlarda kanagliflozin dozasini 100 mg 1 marta/sutkadan oshirmaslik kerak. Buyrak funksiyasini quyidagi monitoring qilish tavsiya etiladi: kanagliflozin bilan davolashni boshlashdan oldin va keyinchalik kamida yilda 1 marta; buyrak funksiyasini kamaytirishi mumkin bo'lgan dori vositalari bilan bir vaqtda qo'llashni boshlashdan oldin va keyinchalik davriy ravishda.
Anamnezda DKA bo'lgan bemorlarda kanagliflozinni ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak. Ko'pgina bemorlarda DKA rivojlanish xavfini oshiruvchi sharoitlar aniqlangan (masalan, infeksiyalar, insulinterapiyani bekor qilish). Postregistratsion kuzatuv davomida SD2 bilan kasallangan va SGLT2, shu jumladan kanagliflozin bilan davolangan bemorlarda hayot uchun xavfli holatlar va o'lim holatlari, jumladan, DKA ning kamdan-kam hollari haqida xabar berilgan.
Klinik tadqiqotlarning cheklangan ma'lumotlari SGLT2 ingibitorlarini qabul qilayotgan 1-tur shakarli diabet bilan kasallangan bemorlarda DKA ko'proq rivojlanishini ko'rsatadi.
Qonda glyukoza konsentratsiyasi 13,9 mmol/l dan past bo'lgan bemorlarda DKA holatlari postregistratsion kuzatuv davomida qayd etilgan.
Metabolik atsidoz simptomlari, masalan, nafas olish qiyinligi, ko'ngil aynishi, qusish, qorin sohasida og'riq, chalkashlik, mevali hidli nafas, g'ayritabiiy charchoq va uyquchanlik paydo bo'lganda siydikda keton tanachalari tahlilini o'tkazish kerak. SD2 bilan kasallangan bemorlarda DKA rivojlanishi bilan kanagliflozin qo'llanilishini darhol to'xtatish kerak.
Keng qamrovli jarrohlik aralashuvlari o'tkazish uchun kasalxonaga yotqizilgan yoki og'ir o'tkir kasalliklar holatida SD2 bilan kasallangan bemorlarda kanagliflozin bilan davolashni vaqtincha to'xtatish kerak. Bunday bemorlarda DKA ni aniqlash uchun monitoring o'tkazish kerak.
Kanagliflozin bilan davolashni boshlashdan oldin bemorning anamnezidagi amputatsiya xavfini oshirishi mumkin bo'lgan omillarni baholash kerak. Ehtiyot chorasi sifatida amputatsiya xavfi yuqori bo'lgan bemorlarni diqqat bilan kuzatish va bemorni pastki oyoq-qo'llarni muntazam profilaktik parvarish qilish va yetarli gidratatsiyani saqlashning ahamiyati haqida maslahat berish kerak. Pastki oyoq-qo'l terisida yara, infeksiya, osteomiyelit va gangrena kabi amputatsiyaga olib kelishi mumkin bo'lgan holatlar mavjud bo'lgan bemorlarda kanagliflozinni bekor qilishni ko'rib chiqish kerak.
Kanagliflozin insulinni yoki uning sekretsiyasini kuchaytiruvchi vositalar (masalan, sulfonilmochevina hosilalari) bilan birgalikda qo'llanilganda, gipoglikemiya chastotasi platsebo bilan solishtirganda yuqori bo'lgan. Shunday qilib, gipoglikemiya xavfini kamaytirish uchun insulinni yoki uning sekretsiyasini kuchaytiruvchi vositalarning dozasini kamaytirish tavsiya etiladi.
Kanagliflozin buyraklar orqali glyukozaning chiqarilishini oshirish orqali osmotik diurezni keltirib chiqaradigan diuretik ta'sirga ega, bu esa tomir ichidagi hajmning kamayishiga olib kelishi mumkin. Tomir ichidagi hajmning kamayishi bilan bog'liq noxush reaktsiyalarga ko'proq sezgir bo'lishi mumkin bo'lgan bemorlar "halqa" diuretiklarini qabul qilayotgan bemorlar, o'rtacha darajadagi buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar va yoshi ≥75 yoshdagi bemorlar kiradi.
Kanagliflozin qo'llanilishi fonida gematokritning oshishi kuzatilgan, shuning uchun gematokriti yuqori bo'lgan bemorlarda preparatni ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak.
Kanagliflozin qabul qilayotgan bemorlar, isitma yoki umumiy noxushlik fonida genital yoki perineum sohasida og'riq, eritema, shish paydo bo'lganda, nekrotik fassit mavjudligini baholash kerak.
Kanagliflozinning ta'sir mexanizmi tufayli, uni qabul qilayotgan bemorlarda siydikda glyukoza tahlili ijobiy natija beradi.
Transport vositalarini va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Kanagliflozin transport vositalarini boshqarish qobiliyatiga va mexanizmlar bilan ishlashga ta'sir qilishi aniqlanmagan. Shunga qaramay, bemorlar kanagliflozin insulinni yoki uning sekretsiyasini kuchaytiruvchi preparatlar bilan birgalikda qo'llanilganda gipoglikemiya xavfi, tomir ichidagi hajmning kamayishi bilan bog'liq noxush reaktsiyalar (postural bosh aylanishi) va noxush reaktsiyalar rivojlanishi bilan transport vositalarini va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatining yomonlashishi xavfi haqida xabardor bo'lishlari kerak.
Nojo'ya ta'sirlar
Infektsion va parazitar kasalliklar: kamdan-kam hollarda - Furnye gangrenasi (perineumning nekrotik fassiti).
Immun tizimi tomonidan: kamdan-kam hollarda - anafilaktik reaktsiyalar.
Modda almashinuv tizimi tomonidan: juda tez-tez - kanagliflozin insulinni yoki sulfonilmochevina hosilalari bilan birgalikda qo'llanilganda gipoglikemiya; kamdan-kam hollarda - dehidratatsiya; kamdan-kam hollarda - diabetik ketoatsidoz.
Nerv tizimi tomonidan: kamdan-kam hollarda - postural bosh aylanishi, hushdan ketish.
Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: kamdan-kam hollarda - arterial gipotenziya, ortostatik gipotenziya.
Hazm qilish tizimi tomonidan: tez-tez - qabziyat, chanqoq, ko'ngil aynishi.
Teri va teri osti to'qimalari tomonidan: kamdan-kam hollarda - toshma, eshakemi; kamdan-kam hollarda - angionevrotik shish.
Suyak-mushak tizimi tomonidan: kamdan-kam hollarda - suyak sinishi.
Buyrak va siydik chiqarish yo'llari tomonidan: tez-tez - poliuriya yoki pollakiuriya, siydik yo'llari infeksiyasi; kamdan-kam hollarda - buyrak yetishmovchiligi (asosan OCK kamayishi bilan bog'liq).
Jinsiy tizim tomonidan: juda tez-tez - vulvovaginal kandidoz; tez-tez - balanitis, balanopostit.
Laborator ko'rsatkichlar: tez-tez - dislipidemiya, gematokritning oshishi; kamdan-kam hollarda - plazmadagi kreatinin konsentratsiyasining oshishi, qondagi azot konsentratsiyasining oshishi, qondagi kaliy konsentratsiyasining oshishi, qondagi fosfat konsentratsiyasining oshishi.
Jarrohlik va tibbiy protseduralar: kamdan-kam hollarda - pastki oyoq-qo'llarni amputatsiya qilish (asosan barmoqlar va oyoqning o'rta qismi), ayniqsa yurak kasalliklari xavfi yuqori bo'lgan bemorlarda.
Immun tizimi tomonidan: kamdan-kam hollarda - anafilaktik reaktsiyalar.
Modda almashinuv tizimi tomonidan: juda tez-tez - kanagliflozin insulinni yoki sulfonilmochevina hosilalari bilan birgalikda qo'llanilganda gipoglikemiya; kamdan-kam hollarda - dehidratatsiya; kamdan-kam hollarda - diabetik ketoatsidoz.
Nerv tizimi tomonidan: kamdan-kam hollarda - postural bosh aylanishi, hushdan ketish.
Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: kamdan-kam hollarda - arterial gipotenziya, ortostatik gipotenziya.
Hazm qilish tizimi tomonidan: tez-tez - qabziyat, chanqoq, ko'ngil aynishi.
Teri va teri osti to'qimalari tomonidan: kamdan-kam hollarda - toshma, eshakemi; kamdan-kam hollarda - angionevrotik shish.
Suyak-mushak tizimi tomonidan: kamdan-kam hollarda - suyak sinishi.
Buyrak va siydik chiqarish yo'llari tomonidan: tez-tez - poliuriya yoki pollakiuriya, siydik yo'llari infeksiyasi; kamdan-kam hollarda - buyrak yetishmovchiligi (asosan OCK kamayishi bilan bog'liq).
Jinsiy tizim tomonidan: juda tez-tez - vulvovaginal kandidoz; tez-tez - balanitis, balanopostit.
Laborator ko'rsatkichlar: tez-tez - dislipidemiya, gematokritning oshishi; kamdan-kam hollarda - plazmadagi kreatinin konsentratsiyasining oshishi, qondagi azot konsentratsiyasining oshishi, qondagi kaliy konsentratsiyasining oshishi, qondagi fosfat konsentratsiyasining oshishi.
Jarrohlik va tibbiy protseduralar: kamdan-kam hollarda - pastki oyoq-qo'llarni amputatsiya qilish (asosan barmoqlar va oyoqning o'rta qismi), ayniqsa yurak kasalliklari xavfi yuqori bo'lgan bemorlarda.
Dozaning oshib ketishi
Simptomlar: sog'lom shaxslarda 1600 mg gacha bo'lgan bir martalik kanagliflozin dozalari va SD2 bilan kasallangan bemorlarda 12 hafta davomida kuniga 2 marta 300 mg dozalari odatda yaxshi muhosaba qilindi.
Davolash: odatdagi qo'llab-quvvatlovchi choralar (masalan, me'da-ichak traktidan so'rilmagan moddani olib tashlash), klinik kuzatuv va bemorning klinik holatini hisobga olgan holda qo'llab-quvvatlovchi davolash. Kanagliflozin 4 soatlik dializ davomida deyarli chiqarilmadi. Kanagliflozin peritoneal dializ orqali chiqarilishi kutilmaydi.
Davolash: odatdagi qo'llab-quvvatlovchi choralar (masalan, me'da-ichak traktidan so'rilmagan moddani olib tashlash), klinik kuzatuv va bemorning klinik holatini hisobga olgan holda qo'llab-quvvatlovchi davolash. Kanagliflozin 4 soatlik dializ davomida deyarli chiqarilmadi. Kanagliflozin peritoneal dializ orqali chiqarilishi kutilmaydi.
Dorilarning o'zaro ta'siri
Kanagliflozin diuretiklarning ta'sirini kuchaytirishi va dehidratatsiya va gipotenziya xavfini oshirishi mumkin.
Insulin va insulinning sekretsiyasini oshiruvchi preparatlar, masalan, sulfonilmochevina hosilalari, gipoglikemiyani keltirib chiqarishi mumkin. Shuning uchun kanagliflozin bilan birgalikda qo'llanilganda, gipoglikemiya xavfini kamaytirish uchun insulinning yoki insulinning sekretsiyasini oshiruvchi preparatning pastroq dozalari talab qilinishi mumkin.
Kanagliflozinning metabolizmi asosan UDF-glyukuronoziltransferaz UGT1A9 va UGT2B4 orqali glyukuronizatsiya yo'li bilan amalga oshiriladi. Kanagliflozin P-glikoprotein (P-gp) va ko'krak bezi saratoni rezistentlik oqsili (BCRP) tomonidan tashiladi.
Fermentlar induktorlari (masalan, o'simlik preparatlari, tarkibida zveroboy, rifampitsin, barbituratlar, fenitoin, karbamazepin, ritonavir, efavirenz) kanagliflozin ekspozitsiyasini kamaytirishi mumkin. Kanagliflozin va rifampitsin (turli faol tashuvchilar va dori vositalarini metabolizatsiya qiluvchi fermentlar induktori) bir vaqtda qo'llanilgandan so'ng kanagliflozin AUC 51% ga va Cmax 28% ga kamayishi kuzatildi. Bunday tizimli ekspozitsiyaning kamayishi samaradorlikni pasaytirishi mumkin.
Agar UGT fermentlarining induktori kanagliflozin bilan bir vaqtda qo'llanilishi kerak bo'lsa, kanagliflozinga javobni baholash uchun qondagi glyukoza konsentratsiyasini monitoring qilish tavsiya etiladi. Agar bemorlar kanagliflozin 100 mg dozada kuniga 1 marta davolanishni muhosaba qilsalar, SKF ≥60 ml/min/1.73 m2 yoki KK ≥60 ml/min bo'lsa va qondagi glyukoza konsentratsiyasini qo'shimcha nazorat qilishni talab qilsalar, doza 300 mg 1 marta/sutkaga oshirilishini ko'rib chiqish kerak. SKF 45 ml/min/1.73 m2 dan <60 ml/min/1.73 m2 gacha yoki KK 45 ml/min dan <60 ml/min gacha bo'lgan bemorlar, kanagliflozin 100 mg dozada qabul qilayotgan, bir vaqtda UGT induktori qabul qilayotgan va qondagi glyukoza konsentratsiyasini qo'shimcha nazorat qilishni talab qilayotgan bemorlar uchun boshqa antigiperglikemik vositalarni qo'llashni ko'rib chiqish mumkin.
Kolestiramin kanagliflozinning tizimli ekspozitsiyasini kamaytirishi mumkin. Kanagliflozinni safro kislotalarining sekvestrantini qabul qilishdan kamida 1 soat oldin yoki 4-6 soat keyin qabul qilish kerak, so'rilishga mumkin bo'lgan ta'sirni minimallashtirish uchun.
Kanagliflozin 300 mg dozada 1 marta/sutka 7 kun davomida digoksin 0,5 mg bir martalik qabul qilinishi va keyinchalik 6 kun davomida 0,25 mg/sutka qabul qilinishi bilan birgalikda qo'llanilganda digoksin AUC 20% ga va Cmax 36% ga oshishi kuzatildi, ehtimol P-gp ingibitsiyasi tufayli. Kanagliflozin P-gp ni in vitro ingibitsiya qilishi aniqlangan. Digoksin yoki boshqa yurak glikozidlarini (masalan, digitoksin) qabul qilayotgan bemorlarni tegishli kuzatish kerak.
Kanagliflozinning (P-gp ning zaif ingibitori) dabigatran eteksilatiga (P-gp substrati) bir vaqtda qo'llanilishining ta'siri o'rganilmagan. Dabiqatran konsentratsiyasi kanagliflozin mavjudligida oshishi mumkinligi sababli, dabigatran kanagliflozin bilan birgalikda qo'llanilganda bemorlarni qon ketishi yoki anemiya belgilari uchun monitoring qilish kerak.
Kanagliflozin tomonidan ichak darajasida BCRP ingibitsiyasi chiqarib tashlanmaydi, shuning uchun BCRP tomonidan tashiladigan dori vositalarining, masalan, rozuvastatin tipidagi ba'zi statinlar va ba'zi saratonga qarshi preparatlarning ekspozitsiyasi oshishi mumkin.
Kanagliflozin qabul qilinganda siydikdagi glyukoza konsentratsiyasining oshishi 1,5-angidroglyutsitol (1,5-AG) darajalarini past baholashga olib kelishi mumkin va 1,5-AG ni glyukoza konsentratsiyasini nazorat qilishni baholashda ishonchli usul sifatida ishlatishni qiyinlashtiradi. Shuning uchun 1,5-AG ni aniqlash kanagliflozin qabul qilayotgan bemorlarda glyukemik nazoratni baholashda ishlatilmasligi kerak. 1,5-AG ni aniqlash uchun materiallar ishlab chiqaruvchisi bilan bog'lanib, batafsil ma'lumot olish mumkin.
Insulin va insulinning sekretsiyasini oshiruvchi preparatlar, masalan, sulfonilmochevina hosilalari, gipoglikemiyani keltirib chiqarishi mumkin. Shuning uchun kanagliflozin bilan birgalikda qo'llanilganda, gipoglikemiya xavfini kamaytirish uchun insulinning yoki insulinning sekretsiyasini oshiruvchi preparatning pastroq dozalari talab qilinishi mumkin.
Kanagliflozinning metabolizmi asosan UDF-glyukuronoziltransferaz UGT1A9 va UGT2B4 orqali glyukuronizatsiya yo'li bilan amalga oshiriladi. Kanagliflozin P-glikoprotein (P-gp) va ko'krak bezi saratoni rezistentlik oqsili (BCRP) tomonidan tashiladi.
Fermentlar induktorlari (masalan, o'simlik preparatlari, tarkibida zveroboy, rifampitsin, barbituratlar, fenitoin, karbamazepin, ritonavir, efavirenz) kanagliflozin ekspozitsiyasini kamaytirishi mumkin. Kanagliflozin va rifampitsin (turli faol tashuvchilar va dori vositalarini metabolizatsiya qiluvchi fermentlar induktori) bir vaqtda qo'llanilgandan so'ng kanagliflozin AUC 51% ga va Cmax 28% ga kamayishi kuzatildi. Bunday tizimli ekspozitsiyaning kamayishi samaradorlikni pasaytirishi mumkin.
Agar UGT fermentlarining induktori kanagliflozin bilan bir vaqtda qo'llanilishi kerak bo'lsa, kanagliflozinga javobni baholash uchun qondagi glyukoza konsentratsiyasini monitoring qilish tavsiya etiladi. Agar bemorlar kanagliflozin 100 mg dozada kuniga 1 marta davolanishni muhosaba qilsalar, SKF ≥60 ml/min/1.73 m2 yoki KK ≥60 ml/min bo'lsa va qondagi glyukoza konsentratsiyasini qo'shimcha nazorat qilishni talab qilsalar, doza 300 mg 1 marta/sutkaga oshirilishini ko'rib chiqish kerak. SKF 45 ml/min/1.73 m2 dan <60 ml/min/1.73 m2 gacha yoki KK 45 ml/min dan <60 ml/min gacha bo'lgan bemorlar, kanagliflozin 100 mg dozada qabul qilayotgan, bir vaqtda UGT induktori qabul qilayotgan va qondagi glyukoza konsentratsiyasini qo'shimcha nazorat qilishni talab qilayotgan bemorlar uchun boshqa antigiperglikemik vositalarni qo'llashni ko'rib chiqish mumkin.
Kolestiramin kanagliflozinning tizimli ekspozitsiyasini kamaytirishi mumkin. Kanagliflozinni safro kislotalarining sekvestrantini qabul qilishdan kamida 1 soat oldin yoki 4-6 soat keyin qabul qilish kerak, so'rilishga mumkin bo'lgan ta'sirni minimallashtirish uchun.
Kanagliflozin 300 mg dozada 1 marta/sutka 7 kun davomida digoksin 0,5 mg bir martalik qabul qilinishi va keyinchalik 6 kun davomida 0,25 mg/sutka qabul qilinishi bilan birgalikda qo'llanilganda digoksin AUC 20% ga va Cmax 36% ga oshishi kuzatildi, ehtimol P-gp ingibitsiyasi tufayli. Kanagliflozin P-gp ni in vitro ingibitsiya qilishi aniqlangan. Digoksin yoki boshqa yurak glikozidlarini (masalan, digitoksin) qabul qilayotgan bemorlarni tegishli kuzatish kerak.
Kanagliflozinning (P-gp ning zaif ingibitori) dabigatran eteksilatiga (P-gp substrati) bir vaqtda qo'llanilishining ta'siri o'rganilmagan. Dabiqatran konsentratsiyasi kanagliflozin mavjudligida oshishi mumkinligi sababli, dabigatran kanagliflozin bilan birgalikda qo'llanilganda bemorlarni qon ketishi yoki anemiya belgilari uchun monitoring qilish kerak.
Kanagliflozin tomonidan ichak darajasida BCRP ingibitsiyasi chiqarib tashlanmaydi, shuning uchun BCRP tomonidan tashiladigan dori vositalarining, masalan, rozuvastatin tipidagi ba'zi statinlar va ba'zi saratonga qarshi preparatlarning ekspozitsiyasi oshishi mumkin.
Kanagliflozin qabul qilinganda siydikdagi glyukoza konsentratsiyasining oshishi 1,5-angidroglyutsitol (1,5-AG) darajalarini past baholashga olib kelishi mumkin va 1,5-AG ni glyukoza konsentratsiyasini nazorat qilishni baholashda ishonchli usul sifatida ishlatishni qiyinlashtiradi. Shuning uchun 1,5-AG ni aniqlash kanagliflozin qabul qilayotgan bemorlarda glyukemik nazoratni baholashda ishlatilmasligi kerak. 1,5-AG ni aniqlash uchun materiallar ishlab chiqaruvchisi bilan bog'lanib, batafsil ma'lumot olish mumkin.
Chiqarilish shakli
Plyonka qoplamali tabletkalar, 100 va 300 mg.
10 tabletkadan PVX/aluminiy blisterlarga joylashtiriladi.
1, 3, 9 yoki 10 blister qo'llanma bilan birga karton qutiga joylashtiriladi.
10 tabletkadan PVX/aluminiy blisterlarga joylashtiriladi.
1, 3, 9 yoki 10 blister qo'llanma bilan birga karton qutiga joylashtiriladi.
