Isentress
Isentress
АТХ код:
Аналоги (jeneriklar, sinonimlar)
Raltegavir, Raltegra
Ta'sir etuvchi modda
Farmakologik guruh
Shu farmakologik guruhga mansub
Lotin tilidagi retsept
Rp.: "Isentress" 400 mg
D.t.d. № 60 in tab.
S. Ichkariga, 1 tabletkadan kuniga 2 marta, ovqatlanishdan qat'i nazar
D.t.d. № 60 in tab.
S. Ichkariga, 1 tabletkadan kuniga 2 marta, ovqatlanishdan qat'i nazar
Farmakologik xossalar
Antiretrovirus.
Farmakodinamika
Raltegavir OIV-integraza fermentining katalitik faolligini ingibitsiya qiladi — bu ferment OIV virusining replikatsiyasida ishtirok etadi. Integrazani ingibitsiya qilish OIV genomining mezbon hujayra genomiga kovalent kiritilishini (integratsiyasini) oldini oladi, bu esa infektsiyaning dastlabki bosqichlarida sodir bo'ladi. Odam DNKsiga kiritilmagan OIV genomlari yangi virus zarralarini ishlab chiqarishga qodir emas, shuning uchun integratsiya jarayonini bostirish organizmda virusli infektsiyaning tarqalishini oldini oladi. Raltegavirning odam fosfotransferazalariga, jumladan DNK-polimeraza α, β va γ ga nisbatan ingibitsiya qobiliyati juda kam ifodalangan.
Mikrobiologiya
Plazmadagi konsentratsiya (31±20) nmol/l bo'lganda, raltegavir odam T-limfotsitlarining hujayra madaniyatlarida, H9IIIB OIV-1 hujayra madaniyatiga moslashtirilgan variant bilan infektsiyalanganida virus replikatsiyasini 95% (IC95) ga bostirgan. IC95 odam periferik qonining mitogen-aktivlangan mononuklear hujayra madaniyatlarida, OIV-1 ning turli birlamchi klinik shtammlari, jumladan 5 ta OIV-1 ning B-subtipi bo'lmagan shtammlari va OIVning teskari transkriptaza va proteaza ingibitorlariga chidamli shtammlari bilan infektsiyalanganida 6 dan 50 nmol/l konsentratsiyalarda erishilgan. Infektsiyaning bir sikli tahlilida raltegavir 5 ta B-subtipi bo'lmagan va 5 ta aylanib yuruvchi rekombinant shakllarni ifodalovchi 23 ta OIV shtammi tomonidan keltirilgan infektsiyani IC50 = 5–12 nmol/l bilan bostirgan. Raltegavir, shuningdek, CEMx174 hujayra liniyasida sinov qilinganida OIV-2 shtammlarining replikatsiyasini bostirgan (IC95 = 6 nmol/l). OIV-1 ning H9IIIB varianti bilan infektsiyalangan odam T-limfotsitlari madaniyatiga raltegavir va NRTI (zidovudin, zaltsitabin, stavudin, abakavir, tenofovir, didanozin va lamivudin), NNRTI (efavirenz, nevirapin va delavirdin), OIV proteaza ingibitorlari (indinavir, saquinavir, ritonavir, amprenavir, lopinavir, nelfinavir va atazanavir) yoki fuzion ingibitor (enfuvirtid) bir vaqtda kiritilganda, antiretrovirus faollik qo'shimcha yoki sinergik bo'lgan.
Raltegavirga chidamli OIV-1 integraza mutatsiyalari (in vitro yoki raltegavir qabul qilgan bemorlarda rivojlangan) asosan 155 (N155 H ga almashtirilishi), 148 (Q148 H, K yoki R ga almashtirilishi) yoki 143 (Y143 C, H yoki R ga almashtirilishi) pozitsiyalarida bir yoki bir nechta qo'shimcha mutatsiyalar (masalan, L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R) bilan birgalikda kiradi.
Birlamchi mutatsiyaga ega rekombinant viruslar (Q148H, K yoki R yoki N155H) replikatsiya qobiliyatining pasayishi va raltegavirga sezgirlikning pasayishi bilan ajralib turadi. Virusning ikkilamchi mutatsiyalari raltegavirga sezgirlikni yanada pasaytiradi, ba'zan virusning replikatsiya qobiliyatining pasayishini qoplaydi. Raltegavirga chidamlilikni rivojlantiruvchi mutatsiyalar boshqa integraza zanjir o'tkazish ingibitori — elvitegavirga chidamlilikni ham keltirib chiqarishi mumkin. 143 pozitsiyasidagi almashtirish raltegavirga sezgirlikni elvitegavirga nisbatan ko'proq pasaytiradi, E92Q mutatsiyalari esa elvitegavirga raltegavirga nisbatan ko'proq chidamlilikni keltirib chiqaradi. Raltegavirga chidamlilikni keltirib chiqaruvchi bir yoki bir nechta qo'shimcha mutatsiyalar bilan birgalikda 148 pozitsiyasidagi mutatsiyaga ega viruslarda dolutegravirga klinik jihatdan ahamiyatli chidamlilik ham kuzatilishi mumkin.
Yurakning elektrofiziologik faolligiga yoki EKG ko'rsatkichlariga ta'siri
Sog'lom ko'ngillilar ishtirokidagi platsebo-nazoratli klinik tadqiqotda 1600 mg raltegavirning bir martalik qabul qilinishi QTc intervalining davomiyligiga ta'sir ko'rsatmagan, garchi plazmadagi raltegavirning Cmax 400 mg dozada bir martalik qabul qilinganda 4 marta ko'p bo'lgan bo'lsa ham.
Mikrobiologiya
Plazmadagi konsentratsiya (31±20) nmol/l bo'lganda, raltegavir odam T-limfotsitlarining hujayra madaniyatlarida, H9IIIB OIV-1 hujayra madaniyatiga moslashtirilgan variant bilan infektsiyalanganida virus replikatsiyasini 95% (IC95) ga bostirgan. IC95 odam periferik qonining mitogen-aktivlangan mononuklear hujayra madaniyatlarida, OIV-1 ning turli birlamchi klinik shtammlari, jumladan 5 ta OIV-1 ning B-subtipi bo'lmagan shtammlari va OIVning teskari transkriptaza va proteaza ingibitorlariga chidamli shtammlari bilan infektsiyalanganida 6 dan 50 nmol/l konsentratsiyalarda erishilgan. Infektsiyaning bir sikli tahlilida raltegavir 5 ta B-subtipi bo'lmagan va 5 ta aylanib yuruvchi rekombinant shakllarni ifodalovchi 23 ta OIV shtammi tomonidan keltirilgan infektsiyani IC50 = 5–12 nmol/l bilan bostirgan. Raltegavir, shuningdek, CEMx174 hujayra liniyasida sinov qilinganida OIV-2 shtammlarining replikatsiyasini bostirgan (IC95 = 6 nmol/l). OIV-1 ning H9IIIB varianti bilan infektsiyalangan odam T-limfotsitlari madaniyatiga raltegavir va NRTI (zidovudin, zaltsitabin, stavudin, abakavir, tenofovir, didanozin va lamivudin), NNRTI (efavirenz, nevirapin va delavirdin), OIV proteaza ingibitorlari (indinavir, saquinavir, ritonavir, amprenavir, lopinavir, nelfinavir va atazanavir) yoki fuzion ingibitor (enfuvirtid) bir vaqtda kiritilganda, antiretrovirus faollik qo'shimcha yoki sinergik bo'lgan.
Raltegavirga chidamli OIV-1 integraza mutatsiyalari (in vitro yoki raltegavir qabul qilgan bemorlarda rivojlangan) asosan 155 (N155 H ga almashtirilishi), 148 (Q148 H, K yoki R ga almashtirilishi) yoki 143 (Y143 C, H yoki R ga almashtirilishi) pozitsiyalarida bir yoki bir nechta qo'shimcha mutatsiyalar (masalan, L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R) bilan birgalikda kiradi.
Birlamchi mutatsiyaga ega rekombinant viruslar (Q148H, K yoki R yoki N155H) replikatsiya qobiliyatining pasayishi va raltegavirga sezgirlikning pasayishi bilan ajralib turadi. Virusning ikkilamchi mutatsiyalari raltegavirga sezgirlikni yanada pasaytiradi, ba'zan virusning replikatsiya qobiliyatining pasayishini qoplaydi. Raltegavirga chidamlilikni rivojlantiruvchi mutatsiyalar boshqa integraza zanjir o'tkazish ingibitori — elvitegavirga chidamlilikni ham keltirib chiqarishi mumkin. 143 pozitsiyasidagi almashtirish raltegavirga sezgirlikni elvitegavirga nisbatan ko'proq pasaytiradi, E92Q mutatsiyalari esa elvitegavirga raltegavirga nisbatan ko'proq chidamlilikni keltirib chiqaradi. Raltegavirga chidamlilikni keltirib chiqaruvchi bir yoki bir nechta qo'shimcha mutatsiyalar bilan birgalikda 148 pozitsiyasidagi mutatsiyaga ega viruslarda dolutegravirga klinik jihatdan ahamiyatli chidamlilik ham kuzatilishi mumkin.
Yurakning elektrofiziologik faolligiga yoki EKG ko'rsatkichlariga ta'siri
Sog'lom ko'ngillilar ishtirokidagi platsebo-nazoratli klinik tadqiqotda 1600 mg raltegavirning bir martalik qabul qilinishi QTc intervalining davomiyligiga ta'sir ko'rsatmagan, garchi plazmadagi raltegavirning Cmax 400 mg dozada bir martalik qabul qilinganda 4 marta ko'p bo'lgan bo'lsa ham.
Farmakokinetika
So'rilishi. Raltegavir och qoringa qabul qilingandan so'ng tez so'riladi, plazmadagi Cmax taxminan 3 soatdan keyin aniqlanadi. Raltegavirning AUC va Cmax qiymatlari 100 dan 1600 mg gacha bo'lgan doza oralig'ida proporsional ravishda oshadi. Raltegavirning C12 qiymatlari 100 dan 800 mg gacha bo'lgan doza oralig'ida proporsional ravishda oshadi va 100 dan 1600 mg gacha bo'lgan doza oralig'ida biroz kamroq darajada oshadi. Kuniga 2 marta qabul qilish rejimida muvozanat holati tezda, davolash boshlanganidan taxminan 2 kun o'tgach erishiladi. AUC va Cmax qiymatlari raltegavirning kümülyatsiyasining yo'qligi yoki minimal darajada ekanligini ko'rsatadi, C12 qiymati esa kümülyatsiyaning ahamiyatsizligini ko'rsatadi. 400 mg 2 marta kuniga monoterapiya rejimida AUC0–12 uchun o'rtacha geometrik qiymat 14,3 mkmol/soat×l, C12 qiymati esa 142 nmol/l ni tashkil etgan.
Raltegavirning mutlaq biokiraolishligi aniqlanmagan. Raltegavirni ovqatlanish rejimidan qat'i nazar qabul qilish mumkin.
Taqsimlanishi. Raltegavirning taxminan 83% plazma oqsillari bilan 2 dan 10 mkmol/l gacha bo'lgan konsentratsiya oralig'ida bog'lanadi.
Raltegavir eksperimental tadqiqotlarda kalamushlarda platsentar to'siqni osonlikcha yengib o'tgan, ammo sezilarli darajada GEB orqali o'tmagan.
OIV-1 bilan infektsiyalangan bemorlar ishtirokidagi ikkita klinik tadqiqotda, kuniga 2 marta 400 mg doza bilan raltegavir qabul qilgan bemorlarda raltegavir orqa miya suyuqligida tezda aniqlangan. Birinchi tadqiqotda raltegavirning orqa miya suyuqligidagi o'rtacha konsentratsiyasi plazmadagi mos keluvchi konsentratsiyaning 5,8% (1 dan 53,5% gacha) ni tashkil etgan, ikkinchi tadqiqotda esa 3% (1 dan 61% gacha) ni tashkil etgan. Olingan qiymatlarning medianalari plazmadagi raltegavirning erkin fraktsiyasi konsentratsiyalaridan taxminan 3–6 marta past bo'lgan.
Metabolizm va chiqarilishi. UDF-GT izoformasi fermentining selektiv ingibitorlaridan foydalangan holda o'tkazilgan tadqiqotlar raltegavir-glyukuronid hosil bo'lishida asosiy ferment UDF-GT1A1 ekanligini ko'rsatdi. Ushbu ma'lumotlar raltegavirning odamda asosiy metabolizm yo'li UDF-GT1A1 tomonidan vositachilik qilingan glyukuronidlanish jarayoni ekanligini ko'rsatdi. Raltegavirning oxirgi faza T1/2 davomiyligi taxminan 9 soatni tashkil etadi, AUCning katta qismi raltegavirning taxminiy T1/2 qisqa α-fazasiga to'g'ri keladi (taxminan 1 soatni tashkil etadi). Radioaktiv belgili raltegavirni ichga qabul qilgandan so'ng, qabul qilingan dozaning taxminan 51% ichak orqali va 32% buyrak orqali chiqarilgan. Najasda faqat raltegavir aniqlangan, ehtimol bu raltegavir-glyukuronidning o't bilan ajralishi natijasida gidroliz orqali hosil bo'lgan. Siydikda raltegavir va raltegavir-glyukuronid mos ravishda qabul qilingan dozaning 9 va 23% miqdorida aniqlangan. Plazmada asosiy aylanib yuruvchi radioaktiv komponent raltegavir bo'lgan (umumiy radioaktivlikning taxminan 70%), raltegavir-glyukuronid esa faqat 30% ni tashkil etgan.
Maxsus bemorlar guruhlari
Jins. Jins raltegavirning farmakokinetik parametrlariga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmaydi. Jinsga qarab doza tuzatish talab qilinmaydi.
Yosh. 18 yosh va undan katta bemorlar ishtirokidagi tadqiqotlarda raltegavirning farmakokinetik parametrlarining yoshga bog'liqligi aniqlanmagan, shuning uchun yoshga qarab doza tuzatish talab qilinmaydi.
Bolalar va o'smirlar. Sog'lom kattalar ko'ngillilar ishtirokidagi taqqoslash tadqiqotlari natijalariga ko'ra, raltegavirning chaynash shakli yutish shakliga nisbatan yuqori peroral biokiraolishlikka ega. Ushbu tadqiqotda yuqori yog'li ovqat bilan chaynash shaklini qo'llash AUCni o'rtacha 6% ga oshirishga, Cmaxni 62% ga kamaytirishga va C12 ni 188% ga oshirishga olib kelgan, och qoringa qabul qilish bilan solishtirganda. Raltegavirning chaynash shaklini yuqori yog'li ovqat bilan qabul qilish raltegavirning farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan, shuning uchun bunday shakl ovqatlanishdan qat'i nazar qo'llanilishi mumkin.
Bolalar va o'smirlar orasida raltegavirning farmakokinetik parametrlar kattalar bemorlarnikiga mos keladi. 2 yoshdan kichik bolalarda raltegavirning farmakokinetikasi o'rganilmagan.
Irqiy-etnik guruhlar. Irqiy-etnik mansublik raltegavirning farmakokinetik parametrlariga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan. Doza tuzatish talab qilinmaydi.
BMI raltegavirning farmakokinetik parametrlariga kattalar bemorlarda klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan. BMIga qarab preparatning dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Jigar yetishmovchiligi. Raltegavir asosan jigar orqali glyukuronidlanish yo'li bilan chiqariladi. Raltegavirning farmakokinetikasi o'rta darajadagi jigar yetishmovchiligi bo'lgan kattalar bemorlarda, shuningdek, kombinatsiyalangan farmakokinetik tahlilda o'rganilgan. O'rta darajadagi jigar yetishmovchiligi bo'lgan kattalar bemorlarda farmakokinetik parametrlarning klinik jihatdan ahamiyatli og'ishlari sog'lom ko'ngillilar bilan solishtirganda aniqlanmagan. Shunday qilib, yengil va o'rta darajadagi jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda raltegavirning dozasini tuzatish talab qilinmaydi. Og'ir darajadagi jigar yetishmovchiligining raltegavirning farmakokinetik parametrlariga ta'siri o'rganilmagan.
Buyrak yetishmovchiligi. Buyrak klirensi raltegavirning organizmdan chiqarilishida ahamiyatsiz ulushga ega. Raltegavirning farmakokinetikasi og'ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo'lgan kattalar bemorlarda, shuningdek, murakkab farmakokinetik tahlilda o'rganilgan. Og'ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda farmakokinetik parametrlarning klinik jihatdan ahamiyatli og'ishlari sog'lom ko'ngillilar bilan solishtirganda aniqlanmagan. Shunday qilib, og'ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda doza tuzatish talab qilinmaydi. Raltegavirning dializ samaradorligi noma'lum bo'lgani uchun, dializ seansidan oldin uni qabul qilish tavsiya etilmaydi.
UDF-GT1A1 polimorfizmi. UDF-GT1A1 fermentining polimorfizmi raltegavirning farmakokinetik parametrlariga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatishi mumkinligini ko'rsatadigan dalillar yoki ma'lumotlar olinmagan. Genetik jihatdan aniqlangan UDF-GT1A1 faoliyatining pasayishi bo'lgan 30 kattalar sog'lom ko'ngillilar va o'zgarmagan UDF-GT1A1 genotipiga ega 27 kattalar sog'lom ko'ngillilar ishtirokidagi taqqoslash tadqiqotiga ko'ra, raltegavirning o'rtacha geometrik AUC nisbati 1,41 (90% CI: 0,96; 2,09) ni tashkil etgan.
Raltegavirning mutlaq biokiraolishligi aniqlanmagan. Raltegavirni ovqatlanish rejimidan qat'i nazar qabul qilish mumkin.
Taqsimlanishi. Raltegavirning taxminan 83% plazma oqsillari bilan 2 dan 10 mkmol/l gacha bo'lgan konsentratsiya oralig'ida bog'lanadi.
Raltegavir eksperimental tadqiqotlarda kalamushlarda platsentar to'siqni osonlikcha yengib o'tgan, ammo sezilarli darajada GEB orqali o'tmagan.
OIV-1 bilan infektsiyalangan bemorlar ishtirokidagi ikkita klinik tadqiqotda, kuniga 2 marta 400 mg doza bilan raltegavir qabul qilgan bemorlarda raltegavir orqa miya suyuqligida tezda aniqlangan. Birinchi tadqiqotda raltegavirning orqa miya suyuqligidagi o'rtacha konsentratsiyasi plazmadagi mos keluvchi konsentratsiyaning 5,8% (1 dan 53,5% gacha) ni tashkil etgan, ikkinchi tadqiqotda esa 3% (1 dan 61% gacha) ni tashkil etgan. Olingan qiymatlarning medianalari plazmadagi raltegavirning erkin fraktsiyasi konsentratsiyalaridan taxminan 3–6 marta past bo'lgan.
Metabolizm va chiqarilishi. UDF-GT izoformasi fermentining selektiv ingibitorlaridan foydalangan holda o'tkazilgan tadqiqotlar raltegavir-glyukuronid hosil bo'lishida asosiy ferment UDF-GT1A1 ekanligini ko'rsatdi. Ushbu ma'lumotlar raltegavirning odamda asosiy metabolizm yo'li UDF-GT1A1 tomonidan vositachilik qilingan glyukuronidlanish jarayoni ekanligini ko'rsatdi. Raltegavirning oxirgi faza T1/2 davomiyligi taxminan 9 soatni tashkil etadi, AUCning katta qismi raltegavirning taxminiy T1/2 qisqa α-fazasiga to'g'ri keladi (taxminan 1 soatni tashkil etadi). Radioaktiv belgili raltegavirni ichga qabul qilgandan so'ng, qabul qilingan dozaning taxminan 51% ichak orqali va 32% buyrak orqali chiqarilgan. Najasda faqat raltegavir aniqlangan, ehtimol bu raltegavir-glyukuronidning o't bilan ajralishi natijasida gidroliz orqali hosil bo'lgan. Siydikda raltegavir va raltegavir-glyukuronid mos ravishda qabul qilingan dozaning 9 va 23% miqdorida aniqlangan. Plazmada asosiy aylanib yuruvchi radioaktiv komponent raltegavir bo'lgan (umumiy radioaktivlikning taxminan 70%), raltegavir-glyukuronid esa faqat 30% ni tashkil etgan.
Maxsus bemorlar guruhlari
Jins. Jins raltegavirning farmakokinetik parametrlariga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmaydi. Jinsga qarab doza tuzatish talab qilinmaydi.
Yosh. 18 yosh va undan katta bemorlar ishtirokidagi tadqiqotlarda raltegavirning farmakokinetik parametrlarining yoshga bog'liqligi aniqlanmagan, shuning uchun yoshga qarab doza tuzatish talab qilinmaydi.
Bolalar va o'smirlar. Sog'lom kattalar ko'ngillilar ishtirokidagi taqqoslash tadqiqotlari natijalariga ko'ra, raltegavirning chaynash shakli yutish shakliga nisbatan yuqori peroral biokiraolishlikka ega. Ushbu tadqiqotda yuqori yog'li ovqat bilan chaynash shaklini qo'llash AUCni o'rtacha 6% ga oshirishga, Cmaxni 62% ga kamaytirishga va C12 ni 188% ga oshirishga olib kelgan, och qoringa qabul qilish bilan solishtirganda. Raltegavirning chaynash shaklini yuqori yog'li ovqat bilan qabul qilish raltegavirning farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan, shuning uchun bunday shakl ovqatlanishdan qat'i nazar qo'llanilishi mumkin.
Bolalar va o'smirlar orasida raltegavirning farmakokinetik parametrlar kattalar bemorlarnikiga mos keladi. 2 yoshdan kichik bolalarda raltegavirning farmakokinetikasi o'rganilmagan.
Irqiy-etnik guruhlar. Irqiy-etnik mansublik raltegavirning farmakokinetik parametrlariga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan. Doza tuzatish talab qilinmaydi.
BMI raltegavirning farmakokinetik parametrlariga kattalar bemorlarda klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan. BMIga qarab preparatning dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Jigar yetishmovchiligi. Raltegavir asosan jigar orqali glyukuronidlanish yo'li bilan chiqariladi. Raltegavirning farmakokinetikasi o'rta darajadagi jigar yetishmovchiligi bo'lgan kattalar bemorlarda, shuningdek, kombinatsiyalangan farmakokinetik tahlilda o'rganilgan. O'rta darajadagi jigar yetishmovchiligi bo'lgan kattalar bemorlarda farmakokinetik parametrlarning klinik jihatdan ahamiyatli og'ishlari sog'lom ko'ngillilar bilan solishtirganda aniqlanmagan. Shunday qilib, yengil va o'rta darajadagi jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda raltegavirning dozasini tuzatish talab qilinmaydi. Og'ir darajadagi jigar yetishmovchiligining raltegavirning farmakokinetik parametrlariga ta'siri o'rganilmagan.
Buyrak yetishmovchiligi. Buyrak klirensi raltegavirning organizmdan chiqarilishida ahamiyatsiz ulushga ega. Raltegavirning farmakokinetikasi og'ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo'lgan kattalar bemorlarda, shuningdek, murakkab farmakokinetik tahlilda o'rganilgan. Og'ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda farmakokinetik parametrlarning klinik jihatdan ahamiyatli og'ishlari sog'lom ko'ngillilar bilan solishtirganda aniqlanmagan. Shunday qilib, og'ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda doza tuzatish talab qilinmaydi. Raltegavirning dializ samaradorligi noma'lum bo'lgani uchun, dializ seansidan oldin uni qabul qilish tavsiya etilmaydi.
UDF-GT1A1 polimorfizmi. UDF-GT1A1 fermentining polimorfizmi raltegavirning farmakokinetik parametrlariga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatishi mumkinligini ko'rsatadigan dalillar yoki ma'lumotlar olinmagan. Genetik jihatdan aniqlangan UDF-GT1A1 faoliyatining pasayishi bo'lgan 30 kattalar sog'lom ko'ngillilar va o'zgarmagan UDF-GT1A1 genotipiga ega 27 kattalar sog'lom ko'ngillilar ishtirokidagi taqqoslash tadqiqotiga ko'ra, raltegavirning o'rtacha geometrik AUC nisbati 1,41 (90% CI: 0,96; 2,09) ni tashkil etgan.
Qo'llash usuli
Kattalar uchun:
Ichkariga. Isentress tabletkalarini chaynash, maydalash, sindirish mumkin emas. Preparat ovqatlanishdan qat'i nazar qo'llaniladi.
Isentress bilan davolash OIV-infektsiyasi terapiyasida yetarli tajribaga ega shifokor tomonidan o'tkazilishi kerak.
Isentress bilan davolash boshqa antiretrovirus preparatlar bilan kombinatsiyada o'tkaziladi.
OIV-1 infektsiyasini davolash uchun Isentressning tavsiya etilgan dozalari:
Agar bolalar qoplangan tabletkalarni yutishda qiyinchilikka duch kelsa, Isentress chaynash tabletkalarini qabul qilish imkoniyatini ko'rib chiqish kerak (Isentress chaynash tabletkalari qo'llanilishi bo'yicha ko'rsatmalarni ko'ring).
Isentress bilan davolash OIV-infektsiyasi terapiyasida yetarli tajribaga ega shifokor tomonidan o'tkazilishi kerak.
Isentress bilan davolash boshqa antiretrovirus preparatlar bilan kombinatsiyada o'tkaziladi.
OIV-1 infektsiyasini davolash uchun Isentressning tavsiya etilgan dozalari:
- kattalar uchun: 400 mg x 2 marta kuniga;
- 25 kg dan kam bo'lmagan tana vazniga ega bolalar uchun: 400 mg x 2 marta kuniga.
Agar bolalar qoplangan tabletkalarni yutishda qiyinchilikka duch kelsa, Isentress chaynash tabletkalarini qabul qilish imkoniyatini ko'rib chiqish kerak (Isentress chaynash tabletkalari qo'llanilishi bo'yicha ko'rsatmalarni ko'ring).
Bolalar uchun:
Chaynash tabletkalarining maksimal ruxsat etilgan sutkalik doza 300 mg 2 marta kuniga. Ushbu shaklda antiretrovirus preparat bilan terapiya 12 dan 18 yoshgacha bo'lgan OIV-infektsiyalangan kattalar va o'smirlar orasida o'rganilmagan. Isentressning dori shakllari bioekvivalent emasligi sababli, chaynash tabletkalarini 400 mg dozasidagi qoplangan tabletkalar bilan almashtirish kerak emas. 2 dan 11 yoshgacha bo'lgan bolalar uchun tavsiya etilgan bir martalik dozalari* tana vazniga qarab (kuniga 2 marta qabul qilishda):
> 7, lekin < 10 kg: 50 mg – 100 mg1 tabletkadan ½;
≥ 10, lekin < 14 kg: 75 mg – 25 mg dan 3 tabletka;
≥ 14, lekin < 20 kg: 100 mg – 100 mg dan 1 tabletka;
≥ 20, lekin < 28 kg: 150 mg – 100 mg dan 1½ tabletka;
≥ 28, lekin < 40 kg: 200 mg – 100 mg dan 2 tabletka;
≥ 40 kg: 300 mg – 100 mg dan 3 tabletka.
Izohlar * – tana vazniga qarab doza tavsiyalari taxminan 6 mg/kg/doza 2 marta kuniga hisobidan asoslangan 1 – 100 mg dozasidagi chaynash tabletkalarini ikki qismga bo'lish mumkin, ammo imkon qadar bunday bo'lishdan qochish kerak. Bemorlar dozalash jadvaliga qat'iy rioya qilishlari kerak, chunki raltegavir dozasini bolaning o'sishi bilan o'zgartirish kerak.
> 7, lekin < 10 kg: 50 mg – 100 mg1 tabletkadan ½;
≥ 10, lekin < 14 kg: 75 mg – 25 mg dan 3 tabletka;
≥ 14, lekin < 20 kg: 100 mg – 100 mg dan 1 tabletka;
≥ 20, lekin < 28 kg: 150 mg – 100 mg dan 1½ tabletka;
≥ 28, lekin < 40 kg: 200 mg – 100 mg dan 2 tabletka;
≥ 40 kg: 300 mg – 100 mg dan 3 tabletka.
Izohlar * – tana vazniga qarab doza tavsiyalari taxminan 6 mg/kg/doza 2 marta kuniga hisobidan asoslangan 1 – 100 mg dozasidagi chaynash tabletkalarini ikki qismga bo'lish mumkin, ammo imkon qadar bunday bo'lishdan qochish kerak. Bemorlar dozalash jadvaliga qat'iy rioya qilishlari kerak, chunki raltegavir dozasini bolaning o'sishi bilan o'zgartirish kerak.
Ko'rsatmalar
Isentress OIV-1 infektsiyasini davolash uchun boshqa antiretrovirus vositalar bilan birgalikda qo'llash tavsiya etiladi:
qoplangan tabletkalar: kattalar, o'smirlar va 6 yoshdan katta, tana vazni kamida 25 kg (400 mg doza) yoki tana vazni kamida 40 kg (600 mg doza) bo'lgan bolalarda;
chaynash tabletkalari: 2–11 yoshdagi bolalarda, antiretrovirus terapiya (ART) olgan yoki olmagan.
qoplangan tabletkalar: kattalar, o'smirlar va 6 yoshdan katta, tana vazni kamida 25 kg (400 mg doza) yoki tana vazni kamida 40 kg (600 mg doza) bo'lgan bolalarda;
chaynash tabletkalari: 2–11 yoshdagi bolalarda, antiretrovirus terapiya (ART) olgan yoki olmagan.
Qarshi ko'rsatmalar
- Raltegavir va preparatning boshqa komponentlariga yuqori sezuvchanlik.
- 2 yoshgacha bo'lgan bolalar va tana vazni 7 kg dan kam.
- Laktatsiya davri.
- Sakaraza/izomaltaza yetishmovchiligi, fruktoza intoleransi, glyukoza-galaktoza malabsorbsiyasi.
- Fenilketonuriya.
Ehtiyotkorlik bilan:
- Miopatiya va rabdomioliz (shu jumladan anamnezda) ularni rivojlanishiga moyil holatlar va omillar mavjudligi.
- Og'ir darajadagi jigar yetishmovchiligi.
- UDF-GT1A1 kuchli induktorlari (rifampitsin) bilan bir vaqtda qo'llash
- Isentress preparatini alyuminiy yoki magniy saqlovchi antatsidlar bilan bir vaqtda qo'llash.
- Anamnezda depressiya yoki psixiatrik kasalliklari bo'lgan bemorlarda.
- 2 yoshgacha bo'lgan bolalar va tana vazni 7 kg dan kam.
- Laktatsiya davri.
- Sakaraza/izomaltaza yetishmovchiligi, fruktoza intoleransi, glyukoza-galaktoza malabsorbsiyasi.
- Fenilketonuriya.
Ehtiyotkorlik bilan:
- Miopatiya va rabdomioliz (shu jumladan anamnezda) ularni rivojlanishiga moyil holatlar va omillar mavjudligi.
- Og'ir darajadagi jigar yetishmovchiligi.
- UDF-GT1A1 kuchli induktorlari (rifampitsin) bilan bir vaqtda qo'llash
- Isentress preparatini alyuminiy yoki magniy saqlovchi antatsidlar bilan bir vaqtda qo'llash.
- Anamnezda depressiya yoki psixiatrik kasalliklari bo'lgan bemorlarda.
Maxsus ko'rsatmalar
Bemorlarni zamonaviy antiretrovirus preparatlar OIV-infektsiyasini davolamaydi va OIVni boshqa odamlarga qon yoki jinsiy aloqa orqali yuqishini oldini olmaydi, deb xabardor qilish kerak. Isentress bilan davolanish vaqtida bemorlar mos xavfsizlik choralariga rioya qilishlari kerak. Shuningdek, bemorlar ularda hali ham OIV-infektsiyalangan bemorlar orasida keng tarqalgan infektsiyalar yoki boshqa holatlar (opportunistik infektsiyalar) rivojlanishi mumkinligi haqida xabardor qilinishi kerak. Isentress bilan davolanish vaqtida shifokor nazorati ostida bo'lish juda muhim.
Raltegavir nisbatan past genetik to'siqga ega bo'lib, chidamlilik rivojlanishiga olib keladi, shuning uchun davolash samaradorligini oshirish va raltegavirga chidamlilik rivojlanish xavfini kamaytirish uchun uni imkon qadar ikki boshqa faol antiretrovirus vositalar bilan kombinatsiyada tayinlash kerak. Bemorlar Isentress preparatini qo'llash bo'yicha ko'rsatmalarni davolanishni boshlashdan oldin o'rganish va har safar shifokordan yangi retsept olganda uni qayta o'qish zarurligini tushuntirish muhimdir. Bemorlar har qanday g'ayrioddiy simptomlar paydo bo'lishi, shuningdek, har qanday ma'lum simptomning saqlanishi yoki yomonlashishi haqida shifokorga xabar berish zarurligi haqida xabardor qilinishi kerak.
Immunitetni tiklash sindromi
Og'ir immunitet yetishmovchiligi bo'lgan OIV-infektsiyalangan bemorlarda kombinatsiyalangan ARTning dastlabki bosqichlarida immunitetni tiklash sindromi, ya'ni simptomlarsiz davom etayotgan yoki qoldiq opportunistik infektsiyalarga (masalan, sitomegalovirusli retinit, Pneumocystis jirovecii tomonidan keltirilgan pnevmoniya, tarqalgan yoki o'choqli mikobakterial infektsiyalar) yallig'lanish reaktsiyasi rivojlanishi mumkin. Bu klinik holatning yomonlashishiga va mavjud simptomlarning kuchayishiga olib kelishi mumkin. Odatda bunday reaktsiya kombinatsiyalangan terapiya boshlanganidan keyin birinchi haftalarda yoki oylarda kuzatilishi mumkin. Har qanday yallig'lanish simptomlari baholanishi va zarur bo'lganda davolanishi kerak.
Immunitetni tiklash sindromi rivojlanishida Bazedov kasalligi kabi autoimmun kasalliklar tasvirlangan. Bunday buzilishlarning rivojlanishi davolanish boshlanganidan keyin ko'p oylar o'tgach kuzatilishi mumkin.
Osteonekroz
Ushbu asoratning etiologiyasi ko'p omilli deb hisoblanishiga qaramay (GKS terapiyasi, alkogol iste'moli, og'ir immunitet yetishmovchiligi, yuqori tana massasi indeksi), ayniqsa OIV-infektsiyasining kech bosqichlarida va/yoki kombinatsiyalangan ARTni uzoq muddat qabul qilishda osteonekroz rivojlanishi holatlari tasvirlangan. Bunday simptomlar, masalan, bo'g'imlarda og'riq, qattiqlik yoki harakat cheklanishi paydo bo'lgan bemorlarga zudlik bilan mutaxassis maslahati kerak.
Teri va yuqori sezuvchanlik reaksiyalari
Isentress preparatini boshqa dori vositalari bilan kombinatsiyada qabul qilgan bemorlarda teri tomonidan og'ir (potentsial hayot uchun xavfli) va o'limga olib keluvchi nojo'ya reaksiyalar haqida ma'lumotlar olingan, bu nojo'ya reaksiyalar bilan bog'liq bo'lgan, masalan, Stivens-Jonson sindromi va toksik epidermal nekroliz. Shuningdek, yuqori sezuvchanlik reaksiyalari haqida xabar berilgan, ular umumiy xarakterdagi toshma va ba'zan organ disfunktsiyasi, jumladan jigar yetishmovchiligi ko'rinishida namoyon bo'lgan. Agar teri tomonidan og'ir reaksiyalar yoki yuqori sezuvchanlik reaksiyalari (jumladan, og'ir teri toshmasi yoki toshma, isitma, umumiy holsizlik, zaiflik, mushak yoki bo'g'imlarda og'riq, terida pufakchalar paydo bo'lishi, og'iz bo'shlig'ida shikastlanishlar, kon'yunktivit, yuzning shishi, gepatit, eozinofiliya, angionevrotik shish, lekin faqat ular bilan cheklanmagan) belgilari yoki simptomlari paydo bo'lsa, Isentress va bunday reaksiyalarni keltirib chiqarishi mumkin bo'lgan boshqa preparatlarni qo'llashni darhol to'xtatish kerak. Bunday holatlarda klinik holatni, jumladan jigar aminotransferazlarining faolligini monitoring qilish va mos davolashni boshlash kerak. Isentress yoki bunday nojo'ya reaksiyalar bilan bog'liq boshqa dori vositalari bilan davolashni o'z vaqtida to'xtatmaslik og'ir teri toshmasi paydo bo'lgandan keyin hayot uchun xavfli reaksiyalarga olib kelishi mumkin.
Miopatiya va rabdomioliz
Miopatiya va rabdomioliz rivojlanishi haqida xabar berilgan. Anamnezda miopatiya va rabdomioliz bo'lgan yoki ularni rivojlanishiga moyil bo'lgan har qanday omillarga ega bemorlarga, xususan, bunday nojo'ya reaksiyalarni keltirib chiqarishi mumkin bo'lgan birga qo'llaniladigan terapiya mavjud bo'lganda, preparatni ehtiyotkorlik bilan tayinlash kerak.
Jigar funksiyasining buzilishi
Isentress preparatining og'ir birga keluvchi jigar kasalliklari bo'lgan bemorlarda xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Og'ir jigar funksiyasi buzilishi bo'lgan bemorlarga Isentress preparatini tayinlashda ehtiyotkorlik kerak.
Mavjud jigar disfunktsiyasi, jumladan surunkali gepatit bo'lgan bemorlarda, kombinatsiyalangan ART fonida jigar funksiyasi buzilishlari tez-tez uchraydi va ular standart amaliyotga muvofiq monitoring qilinishi kerak. Bunday bemorlarda jigar kasalligining yomonlashishi belgilari paydo bo'lganda, davolashni to'xtatish yoki to'xtatish masalasi ko'rib chiqilishi kerak.
B va/yoki C gepatiti bilan surunkali (lekin o'tkir emas) faol ko-infektsiyalangan, kombinatsiyalangan ARTni qabul qilayotgan bemorlar jigar tomonidan og'ir va potentsial o'limga olib keluvchi nojo'ya hodisalar rivojlanishi xavfi guruhiga kiradi.
Teri toshmasi
Ilgari ART olgan bemorlarda, Isentress preparatini darunavir bilan bir vaqtda qo'llashda teri toshmasi, preparatlarni alohida qo'llashga qaraganda, ko'proq kuzatilgan.
Depressiya
Depressiya, jumladan suiqasd g'oyalari va xatti-harakatlari, asosan anamnezda depressiya yoki psixiatrik kasalliklari bo'lgan bemorlarda kuzatilgan. Anamnezda depressiya yoki psixiatrik kasalliklari bo'lgan bemorlarga Isentress® preparatini tayinlashda ehtiyotkorlik kerak.
Boshqa dori vositalari bilan bir vaqtda qo'llash
UDF-GT1A1 kuchli induktorlari. Raltegavir asosan UDF-GT1A1 orqali metabolizatsiya qilinishi sababli, raltegavirni UDF-GT1A1 kuchli induktorlari (masalan, rifampitsin) bilan bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik kerak. Rifampitsin raltegavirning plazmadagi konsentratsiyasini pasaytiradi. Raltegavirning samaradorligiga ta'siri noma'lum. Ammo, agar rifampitsin bilan bir vaqtda qo'llashdan qochib bo'lmasa, kattalar bemorlarda raltegavirning dozasini ikki baravar oshirish mumkin. 18 yoshdan kichik bemorlarda raltegavir va rifampitsinni bir vaqtda qo'llash bo'yicha ma'lumotlar mavjud emas.
Antatsidlar. Alyuminiy yoki magniy saqlovchi antatsidlar bilan bir vaqtda Isentress preparatini qo'llash raltegavirning plazmadagi konsentratsiyasini pasaytiradi.
Alyuminiy yoki magniy saqlovchi antatsidlar bilan bir vaqtda Isentress preparatini qo'llash tavsiya etilmaydi.
Fruktoza va sorbitol
Isentress preparati chaynash tabletkalari shaklida fruktoza va sorbitolni o'z ichiga oladi. Noyob irsiy fruktoza intoleransi bo'lgan bemorlar Isentress preparatini qabul qilmasliklari kerak.
Fenilketonuriya
Isentress preparati chaynash tabletkalari shaklida maskirovka qiluvchi aromatizator tarkibida aspartamning komponenti sifatida fenilalanin mavjud. Isentress preparatining har bir 25 mg chaynash tabletkasi taxminan 0.05 mg fenilalanin, har bir 100 mg chaynash tabletkasi esa taxminan 0.10 mg fenilalanin o'z ichiga oladi. Fenilalanin fenilketonuriya bilan og'rigan bemorlarga zarar yetkazishi mumkin.
Transport vositalarini boshqarish va mexanizmlardan foydalanish qobiliyatiga ta'siri
Transport vositalarini boshqarish va mexanizmlardan foydalanish qobiliyatiga ta'sirini o'rganish bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan. Isentress bilan davolanish fonida bosh aylanishi, zaiflik, uyquchanlik va ko'rishning noaniqligi rivojlanishi mumkinligini hisobga olgan holda, avtomobil boshqarishda va mexanizmlar bilan ishlashda alohida ehtiyotkorlik kerak.
Raltegavir nisbatan past genetik to'siqga ega bo'lib, chidamlilik rivojlanishiga olib keladi, shuning uchun davolash samaradorligini oshirish va raltegavirga chidamlilik rivojlanish xavfini kamaytirish uchun uni imkon qadar ikki boshqa faol antiretrovirus vositalar bilan kombinatsiyada tayinlash kerak. Bemorlar Isentress preparatini qo'llash bo'yicha ko'rsatmalarni davolanishni boshlashdan oldin o'rganish va har safar shifokordan yangi retsept olganda uni qayta o'qish zarurligini tushuntirish muhimdir. Bemorlar har qanday g'ayrioddiy simptomlar paydo bo'lishi, shuningdek, har qanday ma'lum simptomning saqlanishi yoki yomonlashishi haqida shifokorga xabar berish zarurligi haqida xabardor qilinishi kerak.
Immunitetni tiklash sindromi
Og'ir immunitet yetishmovchiligi bo'lgan OIV-infektsiyalangan bemorlarda kombinatsiyalangan ARTning dastlabki bosqichlarida immunitetni tiklash sindromi, ya'ni simptomlarsiz davom etayotgan yoki qoldiq opportunistik infektsiyalarga (masalan, sitomegalovirusli retinit, Pneumocystis jirovecii tomonidan keltirilgan pnevmoniya, tarqalgan yoki o'choqli mikobakterial infektsiyalar) yallig'lanish reaktsiyasi rivojlanishi mumkin. Bu klinik holatning yomonlashishiga va mavjud simptomlarning kuchayishiga olib kelishi mumkin. Odatda bunday reaktsiya kombinatsiyalangan terapiya boshlanganidan keyin birinchi haftalarda yoki oylarda kuzatilishi mumkin. Har qanday yallig'lanish simptomlari baholanishi va zarur bo'lganda davolanishi kerak.
Immunitetni tiklash sindromi rivojlanishida Bazedov kasalligi kabi autoimmun kasalliklar tasvirlangan. Bunday buzilishlarning rivojlanishi davolanish boshlanganidan keyin ko'p oylar o'tgach kuzatilishi mumkin.
Osteonekroz
Ushbu asoratning etiologiyasi ko'p omilli deb hisoblanishiga qaramay (GKS terapiyasi, alkogol iste'moli, og'ir immunitet yetishmovchiligi, yuqori tana massasi indeksi), ayniqsa OIV-infektsiyasining kech bosqichlarida va/yoki kombinatsiyalangan ARTni uzoq muddat qabul qilishda osteonekroz rivojlanishi holatlari tasvirlangan. Bunday simptomlar, masalan, bo'g'imlarda og'riq, qattiqlik yoki harakat cheklanishi paydo bo'lgan bemorlarga zudlik bilan mutaxassis maslahati kerak.
Teri va yuqori sezuvchanlik reaksiyalari
Isentress preparatini boshqa dori vositalari bilan kombinatsiyada qabul qilgan bemorlarda teri tomonidan og'ir (potentsial hayot uchun xavfli) va o'limga olib keluvchi nojo'ya reaksiyalar haqida ma'lumotlar olingan, bu nojo'ya reaksiyalar bilan bog'liq bo'lgan, masalan, Stivens-Jonson sindromi va toksik epidermal nekroliz. Shuningdek, yuqori sezuvchanlik reaksiyalari haqida xabar berilgan, ular umumiy xarakterdagi toshma va ba'zan organ disfunktsiyasi, jumladan jigar yetishmovchiligi ko'rinishida namoyon bo'lgan. Agar teri tomonidan og'ir reaksiyalar yoki yuqori sezuvchanlik reaksiyalari (jumladan, og'ir teri toshmasi yoki toshma, isitma, umumiy holsizlik, zaiflik, mushak yoki bo'g'imlarda og'riq, terida pufakchalar paydo bo'lishi, og'iz bo'shlig'ida shikastlanishlar, kon'yunktivit, yuzning shishi, gepatit, eozinofiliya, angionevrotik shish, lekin faqat ular bilan cheklanmagan) belgilari yoki simptomlari paydo bo'lsa, Isentress va bunday reaksiyalarni keltirib chiqarishi mumkin bo'lgan boshqa preparatlarni qo'llashni darhol to'xtatish kerak. Bunday holatlarda klinik holatni, jumladan jigar aminotransferazlarining faolligini monitoring qilish va mos davolashni boshlash kerak. Isentress yoki bunday nojo'ya reaksiyalar bilan bog'liq boshqa dori vositalari bilan davolashni o'z vaqtida to'xtatmaslik og'ir teri toshmasi paydo bo'lgandan keyin hayot uchun xavfli reaksiyalarga olib kelishi mumkin.
Miopatiya va rabdomioliz
Miopatiya va rabdomioliz rivojlanishi haqida xabar berilgan. Anamnezda miopatiya va rabdomioliz bo'lgan yoki ularni rivojlanishiga moyil bo'lgan har qanday omillarga ega bemorlarga, xususan, bunday nojo'ya reaksiyalarni keltirib chiqarishi mumkin bo'lgan birga qo'llaniladigan terapiya mavjud bo'lganda, preparatni ehtiyotkorlik bilan tayinlash kerak.
Jigar funksiyasining buzilishi
Isentress preparatining og'ir birga keluvchi jigar kasalliklari bo'lgan bemorlarda xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Og'ir jigar funksiyasi buzilishi bo'lgan bemorlarga Isentress preparatini tayinlashda ehtiyotkorlik kerak.
Mavjud jigar disfunktsiyasi, jumladan surunkali gepatit bo'lgan bemorlarda, kombinatsiyalangan ART fonida jigar funksiyasi buzilishlari tez-tez uchraydi va ular standart amaliyotga muvofiq monitoring qilinishi kerak. Bunday bemorlarda jigar kasalligining yomonlashishi belgilari paydo bo'lganda, davolashni to'xtatish yoki to'xtatish masalasi ko'rib chiqilishi kerak.
B va/yoki C gepatiti bilan surunkali (lekin o'tkir emas) faol ko-infektsiyalangan, kombinatsiyalangan ARTni qabul qilayotgan bemorlar jigar tomonidan og'ir va potentsial o'limga olib keluvchi nojo'ya hodisalar rivojlanishi xavfi guruhiga kiradi.
Teri toshmasi
Ilgari ART olgan bemorlarda, Isentress preparatini darunavir bilan bir vaqtda qo'llashda teri toshmasi, preparatlarni alohida qo'llashga qaraganda, ko'proq kuzatilgan.
Depressiya
Depressiya, jumladan suiqasd g'oyalari va xatti-harakatlari, asosan anamnezda depressiya yoki psixiatrik kasalliklari bo'lgan bemorlarda kuzatilgan. Anamnezda depressiya yoki psixiatrik kasalliklari bo'lgan bemorlarga Isentress® preparatini tayinlashda ehtiyotkorlik kerak.
Boshqa dori vositalari bilan bir vaqtda qo'llash
UDF-GT1A1 kuchli induktorlari. Raltegavir asosan UDF-GT1A1 orqali metabolizatsiya qilinishi sababli, raltegavirni UDF-GT1A1 kuchli induktorlari (masalan, rifampitsin) bilan bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik kerak. Rifampitsin raltegavirning plazmadagi konsentratsiyasini pasaytiradi. Raltegavirning samaradorligiga ta'siri noma'lum. Ammo, agar rifampitsin bilan bir vaqtda qo'llashdan qochib bo'lmasa, kattalar bemorlarda raltegavirning dozasini ikki baravar oshirish mumkin. 18 yoshdan kichik bemorlarda raltegavir va rifampitsinni bir vaqtda qo'llash bo'yicha ma'lumotlar mavjud emas.
Antatsidlar. Alyuminiy yoki magniy saqlovchi antatsidlar bilan bir vaqtda Isentress preparatini qo'llash raltegavirning plazmadagi konsentratsiyasini pasaytiradi.
Alyuminiy yoki magniy saqlovchi antatsidlar bilan bir vaqtda Isentress preparatini qo'llash tavsiya etilmaydi.
Fruktoza va sorbitol
Isentress preparati chaynash tabletkalari shaklida fruktoza va sorbitolni o'z ichiga oladi. Noyob irsiy fruktoza intoleransi bo'lgan bemorlar Isentress preparatini qabul qilmasliklari kerak.
Fenilketonuriya
Isentress preparati chaynash tabletkalari shaklida maskirovka qiluvchi aromatizator tarkibida aspartamning komponenti sifatida fenilalanin mavjud. Isentress preparatining har bir 25 mg chaynash tabletkasi taxminan 0.05 mg fenilalanin, har bir 100 mg chaynash tabletkasi esa taxminan 0.10 mg fenilalanin o'z ichiga oladi. Fenilalanin fenilketonuriya bilan og'rigan bemorlarga zarar yetkazishi mumkin.
Transport vositalarini boshqarish va mexanizmlardan foydalanish qobiliyatiga ta'siri
Transport vositalarini boshqarish va mexanizmlardan foydalanish qobiliyatiga ta'sirini o'rganish bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan. Isentress bilan davolanish fonida bosh aylanishi, zaiflik, uyquchanlik va ko'rishning noaniqligi rivojlanishi mumkinligini hisobga olgan holda, avtomobil boshqarishda va mexanizmlar bilan ishlashda alohida ehtiyotkorlik kerak.
Nojo'ya ta'sirlar
Isentress preparatining xavfsizlik profili avval antiretrovirus terapiya (ART) olgan bemorlar va avval ART olmagan bemorlar ishtirokidagi klinik tadqiqotlar natijalariga asoslangan.
Avval ART olgan kattalar bemorlar ishtirokidagi klinik tadqiqotlar natijalarining birlashtirilgan tahlilida, Isentress va optimallashtirilgan qo'shimcha terapiya (OQT) qabul qilgan bemorlar guruhida nojo'ya reaksiyalar tufayli terapiyani to'xtatish chastotasi 3.9% ni, platsebo va OQT qabul qilgan bemorlar guruhida esa 4.6% ni tashkil etgan. Avval ART olmagan kattalar bemorlarda nojo'ya reaksiyalar tufayli terapiyani to'xtatish chastotasi Isentress preparatini emtritsitabin va tenofovir bilan bir vaqtda qabul qilgan bemorlar guruhida 5.0% ni, efavirenz, emtritsitabin va tenofovirni bir vaqtda qabul qilgan bemorlar guruhida esa 10.0% ni tashkil etgan.
Quyida Isentress preparati yoki uning boshqa ART bilan kombinatsiyasi bilan bog'liq bo'lishi mumkin bo'lgan nojo'ya hodisalar haqida klinik tadqiqotlarda kuzatilgan ma'lumotlar keltirilgan.
Nojo'ya hodisalar tizimli-organ sinflari va chastotaga ko'ra tasniflangan: tez-tez (≥1/100 va
Avval ART olgan kattalar bemorlar ishtirokidagi klinik tadqiqotlar natijalarining birlashtirilgan tahlilida, Isentress va optimallashtirilgan qo'shimcha terapiya (OQT) qabul qilgan bemorlar guruhida nojo'ya reaksiyalar tufayli terapiyani to'xtatish chastotasi 3.9% ni, platsebo va OQT qabul qilgan bemorlar guruhida esa 4.6% ni tashkil etgan. Avval ART olmagan kattalar bemorlarda nojo'ya reaksiyalar tufayli terapiyani to'xtatish chastotasi Isentress preparatini emtritsitabin va tenofovir bilan bir vaqtda qabul qilgan bemorlar guruhida 5.0% ni, efavirenz, emtritsitabin va tenofovirni bir vaqtda qabul qilgan bemorlar guruhida esa 10.0% ni tashkil etgan.
Quyida Isentress preparati yoki uning boshqa ART bilan kombinatsiyasi bilan bog'liq bo'lishi mumkin bo'lgan nojo'ya hodisalar haqida klinik tadqiqotlarda kuzatilgan ma'lumotlar keltirilgan.
Nojo'ya hodisalar tizimli-organ sinflari va chastotaga ko'ra tasniflangan: tez-tez (≥1/100 va
Dozaning oshib ketishi
Raltegavirning dozani oshirib yuborishiga xos simptomlar aniqlanmagan.
Raltegavir sog'lom ko'ngillilar tomonidan 1600 mg kuniga 1 marta va 800 mg kuniga 2 marta rejimida toksiklik belgilari ko'rsatilmasdan yaxshi qabul qilingan.
II/III faza tadqiqotlarida 1800 mg sutkalik dozani bir martalik qabul qilish toksik ta'sir ko'rsatmagan. Mavjud ma'lumotlarga asoslanib, raltegavir kuniga 2 marta 800 mg gacha bo'lgan dozalarda, shuningdek, uning ekspozitsiyasini 50–70% ga oshiruvchi LS bilan qabul qilinganda (masalan, tenofovir va atazanavir) yaxshi qabul qilinadi. Raltegavir keng terapevtik diapazonga ega, shuning uchun dozani oshirib yuborish natijasida toksik ta'sir potentsiali cheklangan.
Davolash: dozani oshirib yuborish holatida standart tavsiyalarga rioya qilish kerak, masalan, oshqozon-ichak traktidan so'rilmagan preparatni chiqarish, hayotiy ko'rsatkichlarni, jumladan EKGni kuzatish, simptomatik terapiya tayinlash. Raltegavirning dozani oshirib yuborishida dializ samaradorligi haqida ma'lumotlar yo'q.
Raltegavir sog'lom ko'ngillilar tomonidan 1600 mg kuniga 1 marta va 800 mg kuniga 2 marta rejimida toksiklik belgilari ko'rsatilmasdan yaxshi qabul qilingan.
II/III faza tadqiqotlarida 1800 mg sutkalik dozani bir martalik qabul qilish toksik ta'sir ko'rsatmagan. Mavjud ma'lumotlarga asoslanib, raltegavir kuniga 2 marta 800 mg gacha bo'lgan dozalarda, shuningdek, uning ekspozitsiyasini 50–70% ga oshiruvchi LS bilan qabul qilinganda (masalan, tenofovir va atazanavir) yaxshi qabul qilinadi. Raltegavir keng terapevtik diapazonga ega, shuning uchun dozani oshirib yuborish natijasida toksik ta'sir potentsiali cheklangan.
Davolash: dozani oshirib yuborish holatida standart tavsiyalarga rioya qilish kerak, masalan, oshqozon-ichak traktidan so'rilmagan preparatni chiqarish, hayotiy ko'rsatkichlarni, jumladan EKGni kuzatish, simptomatik terapiya tayinlash. Raltegavirning dozani oshirib yuborishida dializ samaradorligi haqida ma'lumotlar yo'q.
Dorilarning o'zaro ta'siri
In vitro tadqiqotlarda raltegavir sitoxrom R450 tizimi izofermentlarining substrati emasligi va CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 yoki CYP3A ni ingibitsiya qilmasligi ko'rsatilgan. Bundan tashqari, in vitro raltegavir CYP3A4 ni induktsiya qilmaydi va P-gp vositachiligidagi transportni ingibitsiya qilmaydi. Ushbu ma'lumotlarga asoslanib, raltegavir ushbu fermentlar yoki P-gp substratlari bo'lgan LSning farmakokinetik parametrlariga ta'sir ko'rsatmaydi, deb xulosa qilish mumkin.
In vitro va in vivo tadqiqotlar ko'rsatganidek, raltegavir asosan UDF-GT1A1 vositachiligidagi metabolizm (glyukuronidlanish) orqali chiqariladi. Garchi in vitro tadqiqotlar raltegavirning UDF-GT1A1 va 2B7 ni ingibitsiya qilmasligini ko'rsatgan bo'lsa-da, bitta klinik tadqiqotda bilirubin glyukuronidlanishiga ta'sir ko'rsatadigan ba'zi ingibitsiya belgilari in vivo aniqlangan. Shunga qaramay, ushbu ta'sir klinik jihatdan ahamiyatli dori vositalari o'zaro ta'siriga olib kelishi ehtimoldan yiroq.
Raltegavirning farmakokinetikasida ahamiyatli inter- va intraindividual o'zgaruvchanlik kuzatilgan. Quyida keltirilgan LS bilan o'zaro ta'sir haqida ma'lumotlar o'rtacha geometrik qiymatlarga asoslangan; alohida bemorda ta'sirni aniq bashorat qilish mumkin emas.
Raltegavirning boshqa LS farmakokinetikasiga ta'siri
Dori vositalari o'zaro ta'sirini o'rganish bo'yicha tadqiqotlarda raltegavir etravirin, maravirok, tenofovir, gormonal kontratseptivlar, metadon, midazolam va botseprevirning farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan.
Ba'zi tadqiqotlarda raltegavirni darunavir bilan bir vaqtda qo'llashda darunavirning plazmadagi konsentratsiyasining ahamiyatsiz pasayishi kuzatilgan. Ushbu hodisaning mexanizmi noma'lum. Shunga qaramay, raltegavirning darunavirning plazmadagi konsentratsiyasiga ta'siri klinik jihatdan ahamiyatli deb hisoblanmaydi.
Boshqa LSning raltegavir farmakokinetikasiga ta'siri
Raltegavirni UDF-GT1A1 kuchli induktorlari (masalan, rifampitsin) bilan bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik kerak, chunki raltegavir asosan UDF-GT1A1 orqali metabolizatsiya qilinadi. Rifampitsin raltegavirning plazmadagi konsentratsiyasini pasaytiradi. Raltegavirning samaradorligiga ta'siri noma'lum. Shunga qaramay, agar rifampitsin bilan bir vaqtda qo'llashdan qochib bo'lmasa, kattalar bemorlarda raltegavirning dozasini ikki baravar oshirish mumkin. 18 yoshdan kichik bemorlarda raltegavir va rifampitsinni bir vaqtda qo'llash bo'yicha ma'lumotlar mavjud emas. Fenitoin va fenobarbital kabi izofermentlarning kuchli induktorlari, LSni metabolizatsiya qiluvchi tizimning UDF-GT1A1 ga ta'siri noma'lum. Kamroq kuchli induktorlar (masalan, efavirenz, nevirapin, etravirin, rifabutin, GKS, St John's wort, pioglitazon) raltegavir bilan tavsiya etilgan dozada bir vaqtda qo'llanilishi mumkin.
Raltegavirni UDF-GT1A1 kuchli ingibitorlari (masalan, atazanavir) bilan bir vaqtda qo'llash raltegavirning plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin. UDF-GT1A1 kamroq kuchli ingibitorlari (masalan, indinavir va saquinavir) ham raltegavirning plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin, lekin atazanavirga nisbatan kamroq darajada. Bundan tashqari, tenofovir raltegavirning plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin, ammo ushbu ta'sirning mexanizmi noma'lum. Atazanavir va/yoki tenofovir qabul qilgan bemorlarda kuzatilgan xavfsizlik profili, ushbu vositalarni qabul qilmagan bemorlardagi xavfsizlik profiliga umuman mos keladi, shuning uchun doza tuzatish talab qilinmaydi.
Raltegavirni bivalent metall ionlarini saqlovchi antatsidlar bilan bir vaqtda qo'llash raltegavirning xelatlash orqali so'rilishini pasaytirishi mumkin, bu esa raltegavirning plazmadagi konsentratsiyasini pasaytiradi. Alyuminiy yoki magniy saqlovchi antatsidlarni raltegavir qabul qilingandan 6 soat o'tgach qabul qilish raltegavirning plazmadagi konsentratsiyasini sezilarli darajada pasaytiradi, shuning uchun alyuminiy yoki magniy saqlovchi antatsidlar bilan raltegavirni bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi.
Kalsiy karbonat saqlovchi antatsidlar bilan raltegavirni bir vaqtda qo'llash raltegavirning plazmadagi konsentratsiyasini pasaytiradi, ammo ushbu o'zaro ta'sir klinik jihatdan ahamiyatli deb hisoblanmaydi. Shu sababli, raltegavirni kalsiy karbonat saqlovchi antatsidlar bilan bir vaqtda qo'llashda doza tuzatish talab qilinmaydi.
Raltegavirni oshqozon shirasining pH qiymatini oshiruvchi boshqa LS bilan bir vaqtda qo'llash (masalan, omeprazol yoki famotidin) raltegavirning so'rilish tezligini va, shunga mos ravishda, raltegavirning plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin. Klinik tadqiqotda proton nasosining ingibitorlari yoki H2-gistamin retseptorlari blokatorlarini qabul qilgan bemorlar subguruhida xavfsizlik profili ushbu LSni qabul qilmagan bemorlar subguruhidagi xavfsizlik profiliga mos kelgan. Proton nasosining ingibitorlari yoki H2-gistamin retseptorlari blokatorlari bilan bir vaqtda qo'llashda raltegavirning dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Barcha LS o'zaro ta'sir tadqiqotlari kattalar bemorlar ishtirokida o'tkazilgan.
Quyida kattalar bemorlarda LS farmakokinetik o'zaro ta'siri va dozalash rejimini tuzatish bo'yicha tavsiyalar keltirilgan.
Antiretrovirus LS
Proteaza ingibitorlari (PI)
Atazanavir/ritonavir (raltegavir 400 mg 2 marta kuniga). Raltegavir — AUC 41% ga, C12 77% ga va Cmax 24% ga oshishi (UDF-GT1A1 ingibitsiyasi). Raltegavirning dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Tipranavir/ritonavir (raltegavir 400 mg 2 marta kuniga). Raltegavir — AUC 24% ga, C12 55% ga va Cmax 18% ga pasayishi (UDF-GT1A1 induktsiyasi). Raltegavirning dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
NNRTI
Efavirenz (raltegavir 400 mg 1 marta kuniga). Raltegavir — AUC 36% ga, C12 21% ga va Cmax 11% ga pasayishi (UDF-GT1A1 induktsiyasi). Raltegavirning dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Etravirin (raltegavir 400 mg 2 marta kuniga). Raltegavir — AUC 10% ga, C12 34% ga va Cmax 11% ga pasayishi (UDF-GT1A1 induktsiyasi); etravirin — AUC 10% ga, C12 17% ga va Cmax 4% ga oshishi. Raltegavir yoki etravirinning dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
NRTI
Tenofovir (raltegavir 400 mg 2 marta kuniga). Raltegavir — AUC 49% ga, C12 3% ga va Cmax 64% ga oshishi (o'zaro ta'sir mexanizmi noma'lum); tenofovir — AUC 10% ga, C24 13% ga va Cmax 23% ga pasayishi. Raltegavir yoki tenofovir dizoproksil fumaratining dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
CCR5 kimokin retseptorlari antagonistlari
Maravirok (raltegavir 400 mg 2 marta kuniga). Raltegavir — AUC 37% ga, C12 28% ga va Cmax 33% ga pasayishi (o'zaro ta'sir mexanizmi noma'lum); maravirok — AUC 14% ga, C12 10% ga va Cmax 21% ga pasayishi. Raltegavir yoki maravirokning dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
C gepatiti virusiga qarshi LS
Botseprevir (C gepatiti virusining NS3/A4 proteaza ingibitori)(raltegavir 400 mg 1 marta kuniga). Raltegavir — AUC 4% ga oshishi, C12 24% ga pasayishi va Cmax 64% ga oshishi (o'zaro ta'sir mexanizmi noma'lum). Raltegavir yoki botseprevirning dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Antimikrob vositalar
Rifampitsin (silga qarshi vosita)(raltegavir 400 mg 1 marta kuniga). Raltegavir — AUC 40% ga, C12 61% ga va Cmax 38% ga pasayishi (UDF-GT1A1 induktsiyasi). Rifampitsin raltegavirning plazmadagi konsentratsiyasini pasaytiradi. Agar rifampitsin bilan kombinatsiyalangan terapiyadan qochib bo'lmasa, raltegavirning dozasini ikki baravar oshirish imkoniyatini ko'rib chiqish kerak.
Sedativ vositalar
Midazolam (raltegavir 400 mg 2 marta kuniga). Midazolam — AUC 8% ga pasayishi, Cmax 3% ga oshishi. Raltegavir yoki midazolamning dozasini tuzatish talab qilinmaydi. Olingan ma'lumotlar raltegavir CYP3A4 ni induktsiya qiluvchi yoki ingibitsiya qiluvchi emasligini va CYP3A4 substratlari bo'lgan LSning farmakokinetikasiga ta'sir ko'rsatmasligini ko'rsatadi.
Antatsidlar
Alyuminiy yoki magniy saqlovchi antatsidlar (raltegavir 400 mg 2 marta kuniga). AUC, C12 va Cmax 49, 63 va 44% ga pasayishi (bir vaqtda qabul qilish); 51, 56 va 51% ga pasayishi (raltegavir qabul qilishdan 2 soat oldin); 30, 57 va 22% ga pasayishi (raltegavir qabul qilishdan 2 soat keyin); 13, 50 va 10% ga pasayishi (raltegavir qabul qilishdan 6 soat oldin) va 11, 49 va 10% ga pasayishi (raltegavir qabul qilishdan 6 soat keyin) (metall kationlari bilan xelatlash). Alyuminiy yoki magniy saqlovchi antatsidlar raltegavirning plazmadagi konsentratsiyasini pasaytiradi. Bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi.
Kalsiy karbonat saqlovchi antatsidlar (raltegavir 400 mg 2 marta kuniga). Raltegavir — AUC 55% ga, C12 32% ga va Cmax 52% ga pasayishi (metall kationlari bilan xelatlash). Raltegavirning dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
H2-gistamin retseptorlari blokatorlari va proton nasosining ingibitorlari
Omeprazol (raltegavir 400 mg 2 marta kuniga). Raltegavir — AUC 37% ga, C12 24% ga va Cmax 51% ga oshishi (eruvchanlikning oshishi). Raltegavirning dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Famotidin (raltegavir 400 mg 2 marta kuniga). Raltegavir — AUC 44% ga, C12 6% ga va Cmax 60% ga oshishi (eruvchanlikning oshishi). Raltegavirning dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Gormonal kontratseptivlar
Etinilestradiol/norelgestromin (raltegavir 400 mg 2 marta kuniga). Etinilestradiol — AUC 2% ga pasayishi va Cmax 6% ga oshishi; norelgestromin — AUC 14% ga va Cmax 29% ga oshishi. Raltegavir yoki gormonal kontratseptivlar (estrogen- va/yoki progestagensaqlovchi) dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Opioid analgetiklar
Metadon (raltegavir 400 mg 2 marta kuniga). Metadon — AUC va Cmax o'zgarmagan. Raltegavir yoki metadonning dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
In vitro va in vivo tadqiqotlar ko'rsatganidek, raltegavir asosan UDF-GT1A1 vositachiligidagi metabolizm (glyukuronidlanish) orqali chiqariladi. Garchi in vitro tadqiqotlar raltegavirning UDF-GT1A1 va 2B7 ni ingibitsiya qilmasligini ko'rsatgan bo'lsa-da, bitta klinik tadqiqotda bilirubin glyukuronidlanishiga ta'sir ko'rsatadigan ba'zi ingibitsiya belgilari in vivo aniqlangan. Shunga qaramay, ushbu ta'sir klinik jihatdan ahamiyatli dori vositalari o'zaro ta'siriga olib kelishi ehtimoldan yiroq.
Raltegavirning farmakokinetikasida ahamiyatli inter- va intraindividual o'zgaruvchanlik kuzatilgan. Quyida keltirilgan LS bilan o'zaro ta'sir haqida ma'lumotlar o'rtacha geometrik qiymatlarga asoslangan; alohida bemorda ta'sirni aniq bashorat qilish mumkin emas.
Raltegavirning boshqa LS farmakokinetikasiga ta'siri
Dori vositalari o'zaro ta'sirini o'rganish bo'yicha tadqiqotlarda raltegavir etravirin, maravirok, tenofovir, gormonal kontratseptivlar, metadon, midazolam va botseprevirning farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan.
Ba'zi tadqiqotlarda raltegavirni darunavir bilan bir vaqtda qo'llashda darunavirning plazmadagi konsentratsiyasining ahamiyatsiz pasayishi kuzatilgan. Ushbu hodisaning mexanizmi noma'lum. Shunga qaramay, raltegavirning darunavirning plazmadagi konsentratsiyasiga ta'siri klinik jihatdan ahamiyatli deb hisoblanmaydi.
Boshqa LSning raltegavir farmakokinetikasiga ta'siri
Raltegavirni UDF-GT1A1 kuchli induktorlari (masalan, rifampitsin) bilan bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik kerak, chunki raltegavir asosan UDF-GT1A1 orqali metabolizatsiya qilinadi. Rifampitsin raltegavirning plazmadagi konsentratsiyasini pasaytiradi. Raltegavirning samaradorligiga ta'siri noma'lum. Shunga qaramay, agar rifampitsin bilan bir vaqtda qo'llashdan qochib bo'lmasa, kattalar bemorlarda raltegavirning dozasini ikki baravar oshirish mumkin. 18 yoshdan kichik bemorlarda raltegavir va rifampitsinni bir vaqtda qo'llash bo'yicha ma'lumotlar mavjud emas. Fenitoin va fenobarbital kabi izofermentlarning kuchli induktorlari, LSni metabolizatsiya qiluvchi tizimning UDF-GT1A1 ga ta'siri noma'lum. Kamroq kuchli induktorlar (masalan, efavirenz, nevirapin, etravirin, rifabutin, GKS, St John's wort, pioglitazon) raltegavir bilan tavsiya etilgan dozada bir vaqtda qo'llanilishi mumkin.
Raltegavirni UDF-GT1A1 kuchli ingibitorlari (masalan, atazanavir) bilan bir vaqtda qo'llash raltegavirning plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin. UDF-GT1A1 kamroq kuchli ingibitorlari (masalan, indinavir va saquinavir) ham raltegavirning plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin, lekin atazanavirga nisbatan kamroq darajada. Bundan tashqari, tenofovir raltegavirning plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin, ammo ushbu ta'sirning mexanizmi noma'lum. Atazanavir va/yoki tenofovir qabul qilgan bemorlarda kuzatilgan xavfsizlik profili, ushbu vositalarni qabul qilmagan bemorlardagi xavfsizlik profiliga umuman mos keladi, shuning uchun doza tuzatish talab qilinmaydi.
Raltegavirni bivalent metall ionlarini saqlovchi antatsidlar bilan bir vaqtda qo'llash raltegavirning xelatlash orqali so'rilishini pasaytirishi mumkin, bu esa raltegavirning plazmadagi konsentratsiyasini pasaytiradi. Alyuminiy yoki magniy saqlovchi antatsidlarni raltegavir qabul qilingandan 6 soat o'tgach qabul qilish raltegavirning plazmadagi konsentratsiyasini sezilarli darajada pasaytiradi, shuning uchun alyuminiy yoki magniy saqlovchi antatsidlar bilan raltegavirni bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi.
Kalsiy karbonat saqlovchi antatsidlar bilan raltegavirni bir vaqtda qo'llash raltegavirning plazmadagi konsentratsiyasini pasaytiradi, ammo ushbu o'zaro ta'sir klinik jihatdan ahamiyatli deb hisoblanmaydi. Shu sababli, raltegavirni kalsiy karbonat saqlovchi antatsidlar bilan bir vaqtda qo'llashda doza tuzatish talab qilinmaydi.
Raltegavirni oshqozon shirasining pH qiymatini oshiruvchi boshqa LS bilan bir vaqtda qo'llash (masalan, omeprazol yoki famotidin) raltegavirning so'rilish tezligini va, shunga mos ravishda, raltegavirning plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin. Klinik tadqiqotda proton nasosining ingibitorlari yoki H2-gistamin retseptorlari blokatorlarini qabul qilgan bemorlar subguruhida xavfsizlik profili ushbu LSni qabul qilmagan bemorlar subguruhidagi xavfsizlik profiliga mos kelgan. Proton nasosining ingibitorlari yoki H2-gistamin retseptorlari blokatorlari bilan bir vaqtda qo'llashda raltegavirning dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Barcha LS o'zaro ta'sir tadqiqotlari kattalar bemorlar ishtirokida o'tkazilgan.
Quyida kattalar bemorlarda LS farmakokinetik o'zaro ta'siri va dozalash rejimini tuzatish bo'yicha tavsiyalar keltirilgan.
Antiretrovirus LS
Proteaza ingibitorlari (PI)
Atazanavir/ritonavir (raltegavir 400 mg 2 marta kuniga). Raltegavir — AUC 41% ga, C12 77% ga va Cmax 24% ga oshishi (UDF-GT1A1 ingibitsiyasi). Raltegavirning dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Tipranavir/ritonavir (raltegavir 400 mg 2 marta kuniga). Raltegavir — AUC 24% ga, C12 55% ga va Cmax 18% ga pasayishi (UDF-GT1A1 induktsiyasi). Raltegavirning dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
NNRTI
Efavirenz (raltegavir 400 mg 1 marta kuniga). Raltegavir — AUC 36% ga, C12 21% ga va Cmax 11% ga pasayishi (UDF-GT1A1 induktsiyasi). Raltegavirning dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Etravirin (raltegavir 400 mg 2 marta kuniga). Raltegavir — AUC 10% ga, C12 34% ga va Cmax 11% ga pasayishi (UDF-GT1A1 induktsiyasi); etravirin — AUC 10% ga, C12 17% ga va Cmax 4% ga oshishi. Raltegavir yoki etravirinning dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
NRTI
Tenofovir (raltegavir 400 mg 2 marta kuniga). Raltegavir — AUC 49% ga, C12 3% ga va Cmax 64% ga oshishi (o'zaro ta'sir mexanizmi noma'lum); tenofovir — AUC 10% ga, C24 13% ga va Cmax 23% ga pasayishi. Raltegavir yoki tenofovir dizoproksil fumaratining dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
CCR5 kimokin retseptorlari antagonistlari
Maravirok (raltegavir 400 mg 2 marta kuniga). Raltegavir — AUC 37% ga, C12 28% ga va Cmax 33% ga pasayishi (o'zaro ta'sir mexanizmi noma'lum); maravirok — AUC 14% ga, C12 10% ga va Cmax 21% ga pasayishi. Raltegavir yoki maravirokning dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
C gepatiti virusiga qarshi LS
Botseprevir (C gepatiti virusining NS3/A4 proteaza ingibitori)(raltegavir 400 mg 1 marta kuniga). Raltegavir — AUC 4% ga oshishi, C12 24% ga pasayishi va Cmax 64% ga oshishi (o'zaro ta'sir mexanizmi noma'lum). Raltegavir yoki botseprevirning dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Antimikrob vositalar
Rifampitsin (silga qarshi vosita)(raltegavir 400 mg 1 marta kuniga). Raltegavir — AUC 40% ga, C12 61% ga va Cmax 38% ga pasayishi (UDF-GT1A1 induktsiyasi). Rifampitsin raltegavirning plazmadagi konsentratsiyasini pasaytiradi. Agar rifampitsin bilan kombinatsiyalangan terapiyadan qochib bo'lmasa, raltegavirning dozasini ikki baravar oshirish imkoniyatini ko'rib chiqish kerak.
Sedativ vositalar
Midazolam (raltegavir 400 mg 2 marta kuniga). Midazolam — AUC 8% ga pasayishi, Cmax 3% ga oshishi. Raltegavir yoki midazolamning dozasini tuzatish talab qilinmaydi. Olingan ma'lumotlar raltegavir CYP3A4 ni induktsiya qiluvchi yoki ingibitsiya qiluvchi emasligini va CYP3A4 substratlari bo'lgan LSning farmakokinetikasiga ta'sir ko'rsatmasligini ko'rsatadi.
Antatsidlar
Alyuminiy yoki magniy saqlovchi antatsidlar (raltegavir 400 mg 2 marta kuniga). AUC, C12 va Cmax 49, 63 va 44% ga pasayishi (bir vaqtda qabul qilish); 51, 56 va 51% ga pasayishi (raltegavir qabul qilishdan 2 soat oldin); 30, 57 va 22% ga pasayishi (raltegavir qabul qilishdan 2 soat keyin); 13, 50 va 10% ga pasayishi (raltegavir qabul qilishdan 6 soat oldin) va 11, 49 va 10% ga pasayishi (raltegavir qabul qilishdan 6 soat keyin) (metall kationlari bilan xelatlash). Alyuminiy yoki magniy saqlovchi antatsidlar raltegavirning plazmadagi konsentratsiyasini pasaytiradi. Bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi.
Kalsiy karbonat saqlovchi antatsidlar (raltegavir 400 mg 2 marta kuniga). Raltegavir — AUC 55% ga, C12 32% ga va Cmax 52% ga pasayishi (metall kationlari bilan xelatlash). Raltegavirning dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
H2-gistamin retseptorlari blokatorlari va proton nasosining ingibitorlari
Omeprazol (raltegavir 400 mg 2 marta kuniga). Raltegavir — AUC 37% ga, C12 24% ga va Cmax 51% ga oshishi (eruvchanlikning oshishi). Raltegavirning dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Famotidin (raltegavir 400 mg 2 marta kuniga). Raltegavir — AUC 44% ga, C12 6% ga va Cmax 60% ga oshishi (eruvchanlikning oshishi). Raltegavirning dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Gormonal kontratseptivlar
Etinilestradiol/norelgestromin (raltegavir 400 mg 2 marta kuniga). Etinilestradiol — AUC 2% ga pasayishi va Cmax 6% ga oshishi; norelgestromin — AUC 14% ga va Cmax 29% ga oshishi. Raltegavir yoki gormonal kontratseptivlar (estrogen- va/yoki progestagensaqlovchi) dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Opioid analgetiklar
Metadon (raltegavir 400 mg 2 marta kuniga). Metadon — AUC va Cmax o'zgarmagan. Raltegavir yoki metadonning dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Chiqarilish shakli
Qoplangan tabletkalar, 400 mg.
60 tabletka yuqori zichlikdagi polietilen flakonida, himoya membranasi bilan yopilgan va bolalar tomonidan flakonni ochishga qarshi moslama bilan plastik qopqoq bilan yopilgan, va silikagel konteyneri bilan.
1 flakon qo'llash bo'yicha ko'rsatmalar bilan karton qutiga joylashtirilgan.
60 tabletka yuqori zichlikdagi polietilen flakonida, himoya membranasi bilan yopilgan va bolalar tomonidan flakonni ochishga qarshi moslama bilan plastik qopqoq bilan yopilgan, va silikagel konteyneri bilan.
1 flakon qo'llash bo'yicha ko'rsatmalar bilan karton qutiga joylashtirilgan.
