Mikofenolat mofetil

Immunodepressiv.

Mikofenolat mofetil (MMF) mikofenol kislotasining (MFK) 2-morfolinoetil efiridir. MFK - inozinmonofosfatdegidrogenaza (IMFDG) ning kuchli selektiv, nekonkurent va qaytariluvchi ingibitori bo'lib, guanozin nukleotidlarining de novo sintezini bostiradi. MFK IMFDG fermentativ faolligini qanday bostirishi mexanizmi, ehtimol, MFK ning nikotinamiddinukleotidfosfat kofaktori va katalizlovchi suv molekulasini strukturalarini taqlid qilishi bilan bog'liq. Bu IMFD ni ksantozo-5-monofosfatga oksidlanishini to'sadi - guanozin nukleotidlarining de novo biosintezining muhim bosqichi. MFK limfotsitlarga boshqa hujayralarga qaraganda kuchliroq sitostatik ta'sir ko'rsatadi, chunki T- va V-limfotsitlarning proliferatsiyasi de novo purinlar sinteziga juda bog'liq, boshqa turdagi hujayralar esa metabolizmning aylanma yo'llariga o'tishi mumkin.

Og'iz orqali qabul qilingandan so'ng MMF ning tez va to'liq so'rilishi va faol metabolit - MFK hosil bo'lishi bilan to'liq presistemik metabolizm sodir bo'ladi. Og'iz orqali qabul qilinganda MMF ning biokiraolishi, AUC MFK maydoni kattaligi bo'yicha, o'rtacha, uning v/i kiritilishiga nisbatan 94% ni tashkil qiladi. Og'iz orqali qabul qilingandan so'ng plazmadagi MMF konsentratsiyasi aniqlanmaydi (aniqlash chegarasidan past - 0.4 mkg/ml).

Erta posttransplantatsion davrda (buyrak, yurak yoki jigar ko'chirilgandan keyin 40 kungacha) o'rtacha AUC qiymatlari taxminan 30% past, Cmax esa taxminan 40% past bo'lgan, kech posttransplantatsion davrga (3-6 oy ko'chirilgandan keyin) nisbatan.

Ovqat qabul qilish MMF ning so'rilish darajasiga (UC MFK) ta'sir qilmaydi, uni 1.5 g dozada 2 marta/kun buyrak transplantatsiyasidan keyin qabul qilgan bemorlarda. Ammo, mikofenolat mofetilni ovqat bilan qabul qilishda MFK ning Cmax 40% ga kamayadi.

Odatda, mikofenolat mofetilni qabul qilgandan keyin taxminan 6-12 soat o'tgach plazmada MFK konsentratsiyasining ikkilamchi oshishi kuzatiladi, bu MMF ning jigar-ichak retsirkulyatsiyasini ko'rsatadi. Kolestiramin bilan bir vaqtda qo'llanganda AUC MFK taxminan 40% ga kamayadi, bu jigar-ichak retsirkulyatsiyasining uzilishini ko'rsatadi.

Klinik jihatdan ahamiyatli konsentratsiyalarda MFK plazma albuminiga 97% bog'lanadi.

MFK asosan glyukuroniltransferaza (UGT 1A9 genining izoformasi) ta'sirida farmakologik faol bo'lmagan fenolik glyukuronid MFK (MFKG) hosil bo'lishi bilan metabolizmga uchraydi. In vivo MFKG jigar-ichak retsirkulyatsiyasi davomida erkin MFK ga qayta aylanadi va farmakologik faollikka ega bo'lgan, ehtimol, MFK ning ba'zi nojo'ya ta'sirlariga sabab bo'luvchi (diareya, leyopeniya) atsilglyukuronid hosil qiladi.

Radioaktiv belgilangan MMF ni og'iz orqali qabul qilgandan keyin qabul qilingan dozaning 93% si siydik bilan, 6% si esa axlat bilan chiqariladi. Kiritilgan dozaning katta qismi (taxminan 87%) siydik bilan MFKG shaklida chiqariladi. MMF ning ahamiyatsiz miqdorlari (<1% doza) siydik bilan MFK shaklida chiqariladi.

Klinik jihatdan aniqlanadigan MFK va MFKG konsentratsiyalari gemodializ orqali chiqarilmaydi. Ammo, MFKG ning yuqori konsentratsiyalarida (>100 mkg/ml) uning bir qismi chiqarilishi mumkin. Kolestiramin kabi safro kislotasi sekvestrantlari jigar-ichak retsirkulyatsiyasini uzib, AUC MFK ni kamaytiradi.

MFK ning taqsimlanishi bir nechta transporterlarga bog'liq: organik anionlarning transport polipeptidi (TPA) va ko'p dori-darmonlarga chidamlilik bilan bog'liq bo'lgan oqsil-2 (BAMLU-2). TPA, BAMLU-2 izoformalari, shuningdek, ko'krak bezi saratoniga qarshi rezistentlik oqsili (BRRM) glyukuronidning safro orqali chiqarilishi bilan bog'liq transporterlardir. Ko'p dori-darmonlarga chidamlilik-1 oqsili ham MFK ni tashishda ishtirok etishi mumkin, ammo uning ishtiroki so'rilish jarayoni bilan cheklangan. MFK va uning metabolitlari buyraklardagi organik anionlar transporterlari bilan potentsial reaktsiyaga kirishishi mumkin.

Kattalar uchun:

Bolalar uchun:

Mikofenolat mofetil siklosporin va GKS bilan birgalikda qo'llaniladi.

Tana yuzasi >1.5 m2 bo'lgan kattalar va bolalar (taxminan 14 yoshdan katta bolalar): allogen buyrak transplantatsiyasidan keyin o'tkir rad etilishni oldini olish.

Kattalar: allogen yurak transplantatsiyasidan keyin o'tkir rad etilishni oldini olish; allogen jigar transplantatsiyasidan keyin o'tkir rad etilishni oldini olish.

Mikofenolat mofetil, mikofenol kislotasi va preparatning boshqa komponentlariga yuqori individual sezuvchanlik.

Ehtiyotkorlik bilan — me'da-ichak kasalliklari (o'tkir fazada).

Mikofenolat mofetil qabul qilayotgan bemorlarda limfoma va boshqa xavfli o'smalar, xususan, teri saratoni rivojlanish xavfi yuqori. Quyosh va ultrabinafsha nurlar ta'sirini cheklash uchun mos yopiq kiyim kiyish va yuqori himoya omiliga ega quyoshdan himoya kremlaridan foydalanish kerak.

Mikofenolat mofetil qo'llanilganda opportunistik infeksiyalar (bakterial, zamburug'li, virusli va protozoy) rivojlanish xavfi yuqori, o'lim bilan yakunlanadigan infeksiyalar va sepsis. Bunday holatlar latent virusli infeksiyaning reaktivatsiyasi, masalan, gepatit B yoki C, yoki poliomaviruslar (BK-virus bilan bog'liq nefropatiya, JC-virus bilan bog'liq PML) keltirib chiqaradigan infeksiyalarni o'z ichiga oladi. Gepatit B yoki C viruslarini tashuvchi bemorlarda immunosupressiv terapiya olganlarida gepatit rivojlanishi holatlari haqida xabar berilgan. Ushbu infeksiyalar ko'pincha yuqori umumiy immunosupressiv yuk bilan bog'liq va jiddiy buzilishlarga yoki o'limga olib kelishi mumkin, bu immunosupressiya va buyrak funktsiyasining yomonlashuvi yoki nevrologik simptomlar bilan bemorlarni differentsial diagnostika qilishda hisobga olinishi kerak.

Mikofenolat mofetil boshqa immunosupressantlar bilan birgalikda qo'llanganda qayta takrorlanadigan infeksiyalar bilan gipogammaglobulinemiya holatlari kuzatilgan. Ushbu holatlarning ba'zilarida mikofenolat mofetildan boshqa immunosupressantga o'tish qon zardobidagi IgG darajasini normallashtirishga olib kelgan.

Mikofenolat mofetil qabul qilayotgan va qayta takrorlanadigan infeksiyalari bo'lgan bemorlarda qon zardobidagi immunoglobulin darajasini o'lchash kerak. Barqaror, klinik jihatdan ahamiyatli gipogammaglobulinemiya bo'lganda, T va V limfotsitlarga MFK ning sitostatik ta'sirini hisobga olgan holda, mos klinik choralar ko'rilishi kerak.

Mikofenolat mofetil va boshqa immunosupressantlar bilan davolangan kattalar va bolalarda bronxiektaziya rivojlanishi haqida ma'lumotlar mavjud. Ushbu holatlarning ba'zilarida mikofenolat mofetildan boshqa immunosupressantga o'tish nafas olish tizimi simptomlarining kamayishiga olib kelgan. Bronxiektaziya rivojlanish xavfi gipogammaglobulinemiya yoki o'pka to'g'ridan-to'g'ri ta'sir bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Interstitsial o'pka kasalligi va o'pka fibrozining ayrim holatlari haqida, ba'zilari o'lim bilan yakunlangan, xabar berilgan. Doimiy o'pka simptomlari, masalan, yo'tal va nafas qisilishi bo'lgan bemorlarni tekshirish tavsiya etiladi.

PKKA rivojlanishi holatlari mikofenolat mofetil va boshqa immunosupressiv preparatlar bilan davolangan bemorlarda kuzatilgan. Mikofenolat mofetil qo'llanganda PKKA rivojlanish mexanizmi noma'lum, shuningdek, boshqa immunosupressantlar va ularning kombinatsiyalarining hissasi ham noma'lum. Ba'zi hollarda PKKA mikofenolat mofetil dozasini kamaytirish yoki bekor qilishdan keyin qaytariluvchi bo'lgan. Ammo, transplantatsiya qilingan bemorlarda immunosupressiyani kamaytirish transplantatni xavf ostiga qo'yishi mumkin.

MMF qabul qilayotgan bemorlar infektsiya belgilari, kutilmagan gematomalar, qon ketishlari yoki suyak iligi bostirilishining boshqa belgilari haqida darhol shifokorga xabar berishlari kerak.

MMF bilan davolashda birinchi oy davomida har hafta, ikkinchi va uchinchi oy davomida 2 marta oyda, keyin esa birinchi yil davomida har oyda kengaytirilgan qon formulasi aniqlanishi kerak. Neytropeniya rivojlanish ehtimoli alohida e'tiborga olinishi kerak. Neytropeniya MMF qabul qilish bilan, shuningdek, boshqa dori-darmonlar, virusli infeksiyalar yoki ushbu sabablarning kombinatsiyasi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Neytropeniya (neytrofillarning mutlaq soni <1.3×103/mkl) paydo bo'lganda, MMF bilan davolashni to'xtatish yoki dozasini kamaytirish kerak, shu bilan birga ushbu bemorlarni diqqat bilan kuzatish kerak.

Mikofenolat mofetil qabul qilayotgan bemorlar davolanish davrida va, hech bo'lmaganda, oxirgi qabul qilinganidan keyin 6 hafta davomida qon donorligi qilmasliklari kerak.

MMF bilan davolashda emlash kamroq samarali bo'lishi mumkin; jonli zaiflashtirilgan vaktsinalarni qo'llashdan saqlanish kerak. Grippga qarshi emlash milliy tavsiyalarga muvofiq amalga oshirilishi mumkin.

MMF qabul qilish me'da-ichak tizimi tomonidan nojo'ya reaktsiyalar (me'da-ichak shilliq qavatining yaralanishi, me'da-ichak qon ketishlari, me'da-ichak perforatsiyalari) bilan birga bo'lishi mumkin. MMF ni ovqat hazm qilish tizimi kasalliklari bo'lgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak.

MMF IMFDG ning ingibitori bo'lib, uni kamdan-kam genetik jihatdan belgilangan gipoksantinguanylfosforiboziltransferaza (Lesh-Nayen va Kelli-Zigmillera sindromlari) yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda qo'llash kerak emas.

Mikofenolat inson uchun kuchli teratogen hisoblanadi. Homiladorlik davrida MMF qo'llanganda spontan abortlar (45% dan 49% gacha chastotada) va tug'ma nuqsonlar (23% dan 27% gacha taxminiy chastotada) holatlari qayd etilgan.

Davolovchi shifokor mikofenolat qabul qilayotgan ayolga bolaga zarar yetkazish xavfi, samarali kontratsepsiya zarurati va homiladorlik ehtimoli bo'lsa, davolovchi shifokor bilan darhol maslahatlashish zarurligini tushuntirishi kerak.

Reproduktiv yoshdagi ayollar mikofenolat mofetil bilan davolanishdan oldin, davolanish davomida va davolanish tugaganidan keyin 6 hafta davomida, jinsiy hayotdan voz kechish mumkin bo'lmasa, kamida bitta ishonchli kontratsepsiya usulidan foydalanishlari kerak. Samarali kontratsepsiya va rejalashtirilmagan homiladorlik ehtimolini minimallashtirish uchun 2 ta o'zaro to'ldiruvchi kontratsepsiya usulidan bir vaqtning o'zida foydalanish maqsadga muvofiqdir.

Sperma donorligi davolanish davrida va mikofenolat mofetil oxirgi qabul qilinganidan keyin 90 kun davomida ruxsat etilmaydi.

Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri

Davolanish davrida bemorlar avtomobil boshqarish va yuqori diqqatni jamlash va psixomotor reaktsiyalar tezligini talab qiladigan boshqa faoliyatlardan saqlanishlari kerak.

Gipersensitivlik reaktsiyalari: angionevrotik shish, anafilaktik reaktsiyalar.

Infeksion kasalliklar: juda tez-tez - sepsis, me'da-ichak kandidiozi, siydik yo'llari infeksiyalari, oddiy gerpes, belbog'li gerpes; tez-tez - pnevmoniya, gripp, nafas olish yo'llari infeksiyalari, respirator monilioz, me'da-ichak infeksiyalari, kandidioz, gastroenterit, bronxit, faringit, sinusit, teri zamburug'li infeksiyasi, teri kandidiozi, vaginal kandidioz, rinit.

Yaxshi, yomon va aniqlanmagan o'smalar (kistalar va poliplarni o'z ichiga oladi): tez-tez - teri saratoni, terining yaxshi o'smasi.

• Qon yaratish tizimi tomonidan: juda tez-tez - leyopeniya, trombositopeniya, anemiya; tez-tez - pansitopeniya, leykoz.
• Modda almashinuvi tomonidan: tez-tez - atsidoz, giperkaliemiya, gipokaliemiya, giperglikemiya, gipomagniemiya, gipokaltsemiya, giperkolesterinemiya, giperlipidemiya, gipofosfatemiya, giperurikemiya, podagra, anoreksiya.
• Psixika tomonidan: tez-tez - qo'zg'alish, ong chalkashligi, depressiya, xavotir, fikrlash buzilishi, uyqusizlik.
• Asab tizimi tomonidan: tez-tez - tutqanoq, gipertonus, tremor, uyquchanlik, miastenik sindrom, bosh aylanishi, bosh og'rig'i, paresteziya, disgevziya.
• Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: tez-tez - taxikardiya, arterial gipotenziya, arterial gipertenziya, vazodilatatsiya.
• Nafas olish tizimi tomonidan: tez-tez - plevral ekssudat, nafas qisilishi, yo'tal.
• Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan: juda tez-tez - qusish, qorin og'rig'i, diareya, ko'ngil aynishi; tez-tez - me'da-ichak qon ketishi, peritonit, ichak tutilishi, kolit, me'da yarasi, o'n ikki barmoqli ichak yarasi, gastrit, ezofagit, stomatit, qabziyat, dispepsiya, meteorizm, kekirish.
• Jigar va o't yo'llari tomonidan: tez-tez - gepatit, sariqlik, giperbilirubinemiya.
• Teri va teri osti to'qimalari tomonidan: tez-tez - teri gipertrofiyasi, toshma, akne, alopesiya.
• Labarator ko'rsatkichlar tomonidan: tez-tez - jigar fermentlari faolligining oshishi, qondagi kreatinin darajasining oshishi, qondagi laktatdegidrogenaza darajasining oshishi, qondagi mochevina darajasining oshishi, qondagi SHF faolligining oshishi.

Boshqalar: artralgia, buyrak yetishmovchiligi, shish, isitma, titroq, og'riq, holsizlik, asteniya, tana vaznining kamayishi.

MMF ning ortiqcha dozalari ortiqcha immunosupressiya, infeksiyalarga yuqori sezuvchanlik va suyak iligi funktsiyasining bostirilishi bilan birga bo'lishi kutiladi.

Davolash.

Neytropeniya rivojlanganda Mikofenolat mofetil qabul qilish to'xtatilishi yoki preparatning dozasini kamaytirish kerak (qarang "Maxsus ko'rsatmalar" bo'limi). MFK organizmdan gemodializ usuli bilan chiqarib bo'lmaydi. Ammo, plazmadagi MFKG ning yuqori konsentratsiyalarida (>100 mkg/ml) uning kichik miqdorlari chiqariladi. Safro kislotasini bog'lovchi preparatlar, masalan, kolestiramin, MFK ni organizmdan chiqarib, uning ekskresiyasini oshirishi mumkin.

MMF va atsiklovir bir vaqtda qo'llanganda plazmada atsiklovirning yuqori konsentratsiyalari kuzatilgan, faqat atsiklovir qo'llanganda esa bunday kuzatilmagan. MFKG ning farmakokinetik ko'rsatkichlaridagi o'zgarishlar (ya'ni, MFK ning fenolik glyukuronidi konsentratsiyasining 8% ga oshishi) minimal bo'lgan va klinik jihatdan ahamiyatli deb hisoblanmaydi. MFKG ning plazmadagi konsentratsiyalari, shuningdek, atsiklovirning, buyrak yetishmovchiligi bo'lganda oshadi, shuning uchun MMF va atsiklovir (yoki uning prolekarlari, masalan, valatsiklovir) kanal sekretsiyasi bo'yicha raqobatlashishi mumkin, bu esa har ikkala dori vositasining konsentratsiyasini yanada oshirishga olib kelishi mumkin.

Mikofenolat mofetil antatsidlar (alyuminiy va magniy gidroksid) va proton nasosining ingibitorlari (lansoprazol va pantoprazol) bilan birgalikda qo'llanganda MFK konsentratsiyasining pasayishi kuzatilgan. Ammo, mikofenolat mofetilni proton nasosining ingibitorlari bilan bir vaqtda qabul qilgan va qabul qilmagan bemorlarda transplantat rad etilish chastotalari o'rtasida sezilarli farq kuzatilmagan. Ushbu xulosa nazariy jihatdan barcha antatsidlarga ham tegishli, chunki magniy va alyuminiy gidroksid mikofenolat mofetil bilan bir vaqtda qabul qilinganda MFK konsentratsiyasi proton nasosining ingibitorlari bilan bir vaqtda qabul qilinganda pasayishiga qaraganda ancha kam darajada pasayadi.

Jigar-ichak aylanishiga ta'sir qiluvchi dori vositalarini (masalan, kolestiramin, siklosporin, antibiotiklar) qo'llashda ehtiyotkorlik bilan foydalanish kerak, chunki ular mikofenolat mofetilning samaradorligini kamaytirishi mumkin.

Kolestiramin bilan bir vaqtda qo'llashda mikofenolat mofetilning samaradorligini kamaytirish ehtimoli tufayli ehtiyotkorlik bilan foydalanish kerak.

MMF siklosporinning farmakokinetikasiga ta'sir qilmaydi. Ammo, siklosporin bilan bir vaqtda qo'llash to'xtatilganda MFK ning AUC taxminan 30% ga oshishi kutiladi. Siklosporin MFK ning jigar-ichak retsirkulyatsiyasiga ta'sir qiladi, bu esa buyrak transplantatsiyasidan keyin mikofenolat mofetil va siklosporin qabul qilayotgan bemorlarda MFK ekspozitsiyasini taxminan 30-50% ga kamaytirishi mumkin. Aksincha, bemorlar siklosporin terapiyasidan MFK ning jigar-ichak retsirkulyatsiyasiga ta'sir qilmaydigan immunosupressantlar terapiyasiga o'tganda MFK ekspozitsiyasining o'zgarishi kutiladi.

Bakteriyalarni o'ldiruvchi antibiotiklar, ichakda β-glyukuronidaza ishlab chiqaruvchi bakteriyalarni o'ldiruvchi (masalan, aminoglikozidlar, sefalosporinlar, ftorxinolonlar va penisillinlar guruhidan antibiotiklar) MFKG/MFK ning jigar-ichak retsirkulyatsiyasini buzishi mumkin, bu esa o'z navbatida MFK ning tizimli ekspozitsiyasini kamaytirishi mumkin.

MFK ning glyukuronlanishini ingibitorlovchi preparatlar (isavukonazol va telmisartan) bilan bir vaqtda qo'llanganda uning ekspozitsiyasi oshishi mumkin.

Siklosporin qabul qilmagan bemorlarda mikofenolat mofetil va rifampitsin bir vaqtda qabul qilinganda MFK ning ekspozitsiyasi 18-70% ga kamaygan (AUC0-12). Birgalikda qo'llashda klinik ta'sirni saqlab qolish uchun MFK ning ekspozitsiyasini nazorat qilish va mikofenolat mofetil dozasini tuzatish tavsiya etiladi.

Sevelamer va MFK ni bir vaqtda qo'llash kattalar va bolalarda MFK ning Cmax va AUC0-12 ni mos ravishda 30% va 25% ga kamaytirgan, hech qanday klinik oqibatlarsiz (masalan, transplantat rad etilishi). Shunga qaramay, MFK ning so'rilishiga ta'sirini minimallashtirish uchun mikofenolat mofetilni sevelamer qabul qilishdan kamida 1 soat oldin yoki 3 soat keyin qabul qilish tavsiya etiladi. Sevelamer va fosfat bog'lovchi preparatlardan boshqa preparatlar bilan mikofenolat mofetilni birgalikda qo'llash bo'yicha ma'lumotlar yo'q.

Jigar transplantatsiyasidan keyin mikofenolat mofetil va takrolimus bilan davolashni boshlagan bemorlarda MFK ning (mikofenolat mofetilning faol metaboliti) AUC va Cmax ga sezilarli ta'sir kuzatilmagan. Aksincha, jigar transplantati bo'lgan bemorlarda mikofenolat mofetilni 1,5 g 2 marta/kun dozasida ko'p marta qabul qilgandan keyin takrolimusning AUC taxminan 20% ga oshgan. Buyrak transplantatsiyasidan keyin mikofenolat mofetil qo'llanishi takrolimus konsentratsiyasiga ta'sir qilmagan ko'rinadi.

Immunosupressiya holatidagi bemorlarga jonli zaiflashtirilgan vaktsinalarni kiritish kerak emas. Boshqa vaktsinalarga javoban antitel hosil bo'lishi kamayishi mumkin.

Plyonka qoplamali tabletkalar pushti rangdan och pushti ranggacha, dumaloq, ikki tomonlama qavariq, kesmada deyarli oq rangli yadro ko'rinadi.

Yordamchi moddalar: mikrokristallik tsellyuloza - 87.4 mg, povidon K-25 - 39.6 mg, kroskarmelloza natriy - 26.4 mg, magniy stearat - 6.6 mg.

Qoplama tarkibi: opadry II 85F240012 Pushti - 20 mg, jumladan polivinil spirti - 8 mg, makrogol-3350 - 4.876 mg, temir oksidi qizil bo'yoq - 0.08 mg, temir oksidi sariq bo'yoq - 0.044 mg, talk - 2.96 mg, titan dioksidi - 4.04 mg.