Pomalidomid

Immunomodulyatsion.

Pomalidomid to'g'ridan-to'g'ri antimyeloma tumoroid faoliyatga ega, immunomodulyatsion ta'sir ko'rsatadi va miyeoma hujayralarining o'sishini qo'llab-quvvatlovchi stromal hujayralarni bostiradi. Gemopoetik o'sma hujayralarining proliferatsiyasini tanlab bostiradi va apoptozga olib keladi. Bundan tashqari, pomalidomid lenalidomidga chidamli ko'p miyeoma hujayra liniyalarining proliferatsiyasini bostiradi va deksametazon bilan sinergizmga ega bo'lib, lenalidomidga sezgir va chidamli o'sma hujayra liniyalarida apoptozga olib keladi. Pomalidomid T-hujayralar va tabiiy qotillar ishtirokida hujayra immunitetini kuchaytiradi va monotsitlar tomonidan yallig'lanishga qarshi sitokinlar (masalan, FNOα va interleykin-6) hosil bo'lishini bostiradi. Pomalidomid angiogenezni ham to'xtatadi, endotelial hujayralarning migratsiyasi va adgeziyasini bloklaydi.

Ichga bir marta qabul qilingandan so'ng pomalidomidning so'rilishi kamida 73% ni tashkil qiladi va uning Cmax qonda 2 soatda erishiladi.

Pomalidomidning tizimli ta'siri (AUC ko'rsatkichi bo'yicha) deyarli chiziqli va doza bilan proporsional ravishda oshadi. Ko'p marta dozalashda pomalidomidning to'planish darajasi AUC bo'yicha 27-31% ni tashkil qiladi.
Yuqori kaloriyali, yog' miqdori yuqori bo'lgan ovqat bilan qabul qilinganda pomalidomidning so'rilish tezligi sekinlashadi, o'rtacha Cmax qiymati taxminan 27% ga kamayadi, ammo umumiy so'rilish deyarli o'zgarmaydi, o'rtacha AUC qiymati 8% ga kamayadi, shuning uchun pomalidomidni ovqatlanishdan qat'i nazar qabul qilish mumkin.

Pomalidomidning o'rtacha ko'rinadigan Vd muvozanat holatida 62-138 l oralig'ida. 3 kun davomida 2 mg/kun dozada qo'llangandan so'ng pomalidomid sog'lom ko'ngillilarning urug' suyuqligida qondagi darajadan taxminan 67% konsentratsiyada aniqlangan, bu preparat qabul qilingandan 4 soat o'tgach (taxminiy Tmax) erishiladi. In vitro pomalidomid enantiomerlarining inson qoni plazmasi oqsillari bilan bog'lanishi 12% dan 44% gacha va konsentratsiyaga bog'liq emas.

Sog'lom ko'ngillilarda ichga bir marta [14C]-pomalidomid (2 mg) qabul qilingandan so'ng qondagi asosiy radioaktiv komponent pomalidomid edi (taxminan 70% plazma radioaktivligi darajasidan). Metabolitlar miqdori boshlang'ich birikma yoki plazma radioaktivligi umumiy darajasiga nisbatan 10% dan oshmadi.
Gidroksilatsiya va keyingi glyukuronizatsiya yoki gidroliz chiqariladigan radioaktivlik uchun asosiy metabolik yo'l hisoblanadi. In vitro CYP1A2 va CYP3A4 izofermentlari pomalidomidning gidroksilatsiyasida ishtirok etuvchi asosiy fermentlar bo'lib chiqdi. CYP2C19 va CYP2D6 izofermentlari kamroq ahamiyatga ega edi. Pomalidomid in vitro P-gp substrati hamdir.

Pomalidomidning o'rtacha T1/2 qondan 9.5 soat sog'lom ko'ngillilarda va 7.5 soat ko'p miyeoma bilan kasallangan bemorlarda. Preparatning umumiy klirensi taxminan 7-10 l/soatni tashkil qiladi. Sog'lom ko'ngillilarda ichga bir marta [14C]-pomalidomid (2 mg) qabul qilingandan so'ng taxminan 73% va 15% radioaktiv doza mos ravishda buyraklar va ichak orqali chiqarildi, bunda pomalidomidning taxminan 2% va 8% doza buyraklar va ichak orqali o'zgarmagan holda chiqarildi.

Pomalidomid katta darajada biotransformatsiyaga uchraydi va hosil bo'lgan metabolitlar asosan buyraklar orqali chiqariladi. Gidroliz yoki gidroksilatsiya va keyingi glyukuronizatsiya natijasida hosil bo'lgan uchta asosiy metabolitlar mos ravishda siydikdagi umumiy metabolitlar miqdorining 23%, 17% va 12% ni tashkil qiladi. Sitoxrom P450 ishtirokida hosil bo'lgan metabolitlar miqdori umumiy radioaktivlik darajasining taxminan 43% ni tashkil qildi, CYP-ga bog'liq bo'lmagan gidrolitik metabolitlar esa 25% ni tashkil qildi. O'zgarmagan holda pomalidomidning 10% chiqariladi (2% buyraklar orqali va 8% ichak orqali).

Kattalar uchun:

Deksametazon bilan birgalikda lenalidomid va bortezomibni o'z ichiga olgan kamida ikki oldingi davolash kursini olgan, oxirgi davolash kursida kasallikning rivojlanishi kuzatilgan, qaytalanadigan va refrakter ko'p miyeoma bilan kasallangan kattalar bemorlarni davolash uchun.

Pomalidomidga yuqori sezuvchanlik; homiladorlik, emizish davri; homiladorlikdan himoya dasturining barcha zarur shartlari bajarilgan holatlar bundan mustasno, tug'ish qobiliyati saqlangan ayollar; zarur kontratseptsiya choralarini qabul qila olmaydigan yoki qila olmaydigan erkaklar; 18 yoshgacha bo'lgan yosh.

Diqqat bilan pomalidomidni buyrak va/yoki jigar yetishmovchiligi, chuqur venalar trombozi (shu jumladan anamnezda), kasallikning keng tarqalgan bosqichi va/yoki yuqori o'sma yukiga ega bo'lgan bemorlarga, o'sma lizisi sindromi, nevropatiya (shu jumladan anamnezda), tromboemboliya xavfi omillari mavjudligi (yurak yoki o'pka kasalliklari, yuqori qon bosimi, qonda xolesterin miqdorining oshishi, chekuvchilar) bilan bir vaqtda tromboz xavfini oshiruvchi preparatlar (shu jumladan eritropoetik faoliyatga ega preparatlar, gormon o'rnini bosuvchi terapiya) bilan bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak.

Pomalidomid bilan davolash tajribali gematolog yoki kimyoterapevt nazorati ostida boshlanishi va o'tkazilishi kerak.

Homiladorlikdan himoya dasturining barcha talablariga qat'iy rioya qilish, agar ularda tug'ish qobiliyati yo'qligi ishonchli isbotlanmagan bo'lsa, barcha bemorlarga tatbiq etilishi kerak.
Ko'p miyeoma bilan kasallangan bemorlarga pomalidomid va deksametazon bilan davolash fonida tromboembolik asoratlar xavfi oshishi sababli birikma peroral kontratseptivlarni qabul qilish tavsiya etilmaydi. Kombinatsiyalangan kontratseptiv vositalarni qabul qilishni to'xtatgandan keyin 4-6 hafta davomida tromboemboliya rivojlanish xavfi yuqori bo'lib qoladi. Gormonal kontratseptiv vositalarning samaradorligi deksametazon bilan bir vaqtda qo'llanganda kamayishi mumkin.

Terining ostiga gormonal implantatlar yoki levonorgestrel ajratuvchi intrauterin tizimlarni qo'llash ularning o'rnatilishi paytida infektsion asoratlar xavfi va tartibsiz vaginal qon ketishlar bilan bog'liq. Ushbu kontratseptsiya usullaridan foydalanuvchi neyropeniya bilan kasallangan bemorlarga profilaktik antibiotiklar buyurilishi kerak.

Mis ajratuvchi intrauterin tizimlarni qo'llash odatda implantatsiya paytida infektsion asoratlar rivojlanish xavfi va menstruatsiya paytida qon yo'qotishining oshishi sababli tavsiya etilmaydi, bu esa neyropeniya yoki trombotsitopeniyaning kuchayishiga olib kelishi mumkin.

Pomalidomid davolash paytida bemorning urug' suyuqligida bo'lishi mumkin. Ehtiyot chorasi sifatida va chiqarilish vaqti potentsial ravishda oshgan maxsus bemor guruhlarini hisobga olgan holda, masalan, jigar yetishmovchiligi bilan, pomalidomid qabul qilayotgan barcha erkaklar homilador ayol yoki tug'ish qobiliyati saqlangan ayol bilan jinsiy aloqa paytida pomalidomidning teratogen ta'sir xavfini hisobga olishlari kerak. Homilador ayol yoki ishonchli kontratseptsiya usullaridan foydalanmayotgan tug'ish qobiliyati saqlangan ayol bilan jinsiy aloqa paytida prezervativlardan foydalanish kerak, davolash davrida, davolashdagi tanaffusda va davolashni to'xtatgandan keyin 7 kun davomida. Ushbu tavsiya vazektomiya qilingan erkaklarga ham tegishli bo'lib, ular ham homilador ayol yoki tug'ish qobiliyati saqlangan ayol bilan jinsiy aloqa paytida prezervativdan foydalanishlari kerak, chunki sperma yo'qligida ham uning urug' suyuqligida pomalidomid bo'lishi mumkin. Agar uning davolash paytida yoki pomalidomid terapiyasini to'xtatgandan keyin 7 kun ichida sherigi homilador bo'lsa, erkak darhol o'z davolovchi shifokorini xabardor qilishi kerak va uning sherigiga tekshiruv va maslahat uchun teratolog shifokoriga murojaat qilish tavsiya etiladi.
Bemorlar davolash davrida (davolashdagi tanaffuslar hamda) va pomalidomid qabul qilishni tugatgandan keyin 7 kun davomida qon, urug' yoki sperma donor bo'lishlari mumkin emas.

Qaytalanuvchi/refrakter ko'p miyeoma bilan kasallangan bemorlarda 3 yoki 4 darajadagi noxush hodisalar guruhida eng ko'p neyropeniya qayd etilgan; keyingi o'rinda - anemiya va trombotsitopeniya. Bemorlar, ayniqsa neyropeniya, noxush gematologik reaktsiyalarni monitoring qilishlari kerak. Bemorlar harorat ko'tarilishini o'z vaqtida xabar qilish zarurligi haqida xabardor qilinishi kerak. Shifokorlar bemorlarda qon ketishining kuchayishi belgilari, jumladan burun qon ketishi, ayniqsa qon ketish xavfini oshiruvchi preparatlar bilan bir vaqtda davolashda kuzatishlari kerak. To'liq qon tahlili davolashni boshlashdan oldin, keyin birinchi 8 hafta davomida har hafta, keyin esa oyiga 1 marta bajarilishi kerak. Pomalidomid dozasini o'zgartirish, qon o'rnini bosuvchi vositalar va/yoki o'sish omili preparatlarini qo'llash talab qilinishi mumkin.

Pomalidomid va deksametazon bilan birgalikda davolashda bemorlarda venoz tromboembolik buzilishlar (asosan chuqur venalar trombozi va o'pka arteriyasi tromboemboliyasi) va arterial trombotik buzilishlar (miokard infarkti va insult) rivojlangan. Tromboemboliya xavfi omillari, jumladan oldingi trombozlar mavjud bo'lgan bemorlar diqqat bilan kuzatilishi kerak. Xavf omillarini minimallashtirish uchun barcha mumkin bo'lgan choralar ko'rilishi kerak (masalan, chekish, gipertenziya, giperlipidemiya). Bemorlar va shifokorlar tromboemboliya belgilari va simptomlarini kuzatishlari kerak. Bemorlar, masalan, nafas qisilishi, ko'krak og'rig'i, yuqori va pastki ekstremitalarda shish paydo bo'lganda tibbiy yordamga murojaat qilishlari kerakligi haqida ogohlantirilishi kerak. Kontraindikatsiyalar bo'lmasa, antikoagulyantlar bilan davolash tavsiya etiladi (masalan, asetilsalitsil kislotasi, varfarin, geparin yoki klopidogrel), ayniqsa tromboz xavfi omillari bo'lgan bemorlarda.
Eritropoetik vositalarni qo'llash trombotik asoratlar, jumladan tromboemboliya xavfi bilan birga keladi. Shuning uchun eritropoetik preparatlar, shuningdek, tromboemboliya xavfini oshirishi mumkin bo'lgan boshqa vositalar ehtiyotkorlik bilan qo'llanilishi kerak.

Yurak yetishmovchiligi, jumladan, kongestiv yurak yetishmovchiligi va o'pka shishi asoratlari asosan allaqachon mavjud yurak yetishmovchiligi yoki yurak kasalliklari xavf omillari bo'lgan bemorlarda qayd etilgan. Bunday bemorlarga pomalidomid bilan davolashni tayinlash masalasini hal qilishda ehtiyotkorlik bilan yondashish kerak, jumladan, yurak yetishmovchiligi belgilari uchun muntazam tekshiruvlar o'tkazish.
Davolashni boshlash paytida katta o'sma yukiga ega bo'lgan bemorlarda o'sma lizisi sindromi xavfi eng yuqori. Bunday bemorlarni tegishli profilaktik choralar bilan diqqat bilan kuzatish kerak.

Boshqa joydagi birlamchi malign o'smalar, masalan, nemelanotsitar teri saratoni, pomalidomid qabul qilgan bemorlarda qayd etilgan. Bemorlarni birlamchi boshqa joydagi o'smani aniqlash uchun standart skrining usullari yordamida davolashdan oldin va davolash davomida diqqat bilan tekshirish va zarurat bo'lsa, tegishli davolashni tayinlash kerak.

Pomalidomid qo'llash fonida angionevrotik shish va og'ir teri reaktsiyalari, jumladan Stivens-Jonson sindromi, toksik epidermal nekroliz va DRESS-sindrom qayd etilgan. Bemorlar ushbu reaktsiyalar belgilari va simptomlari haqida xabardor qilinishi va bunday simptomlar paydo bo'lganda darhol tibbiy yordamga murojaat qilishlari kerakligi haqida ogohlantirilishi kerak. Pomalidomid bilan davolash eksfoliativ yoki bulloz toshma rivojlanganda yoki Stivens-Jonson sindromi, toksik epidermal nekroliz va DRESS-sindromi gumon qilinganda to'xtatilishi kerak. Yuqoridagi reaktsiyalar hal bo'lgandan keyin davolashni qayta boshlash kerak emas.

Anamnezda talidomid yoki lenalidomidga jiddiy allergik reaktsiyalari bo'lgan bemorlar gipersezuvchanlik reaktsiyalari rivojlanish xavfi yuqori bo'lishi mumkin va pomalidomid qabul qilmasliklari kerak. 2-3 darajadagi teri toshmasi paydo bo'lganda pomalidomid bilan davolashni to'xtatish yoki to'xtatish imkoniyatini ko'rib chiqish kerak. Angionevrotik shish rivojlanganda pomalidomidni bekor qilish kerak.
Pomalidomid qabul qilish fonida bosh aylanishi va ong chalkashligi haqida xabarlar mavjud. Bemorlar bosh aylanishi va ong chalkashligi muammo tug'dirishi mumkin bo'lgan vaziyatlardan qochishlari kerak va bunday buzilishlarni keltirib chiqarishi mumkin bo'lgan boshqa dori vositalarini oldindan tibbiy maslahat olmasdan qabul qilmasliklari kerak.

Interstitsial o'pka kasalligi va boshqa shunga o'xshash hodisalar, jumladan pnevmonit, pomalidomid bilan davolash fonida kuzatilgan. O'tkir simptomlar yoki o'pka simptomatikasining tushunarsiz yomonlashuvi bo'lgan bemorlarda interstitsial o'pka kasalligini istisno qilish uchun diqqat bilan tekshiruv o'tkazish kerak. Ushbu tekshiruv davomida pomalidomid bilan davolashni to'xtatish kerak va interstitsial o'pka kasalligi tashxisi tasdiqlanganda tegishli terapiya tayinlanishi kerak. Pomalidomid bilan davolash faqat foyda va xavfni diqqat bilan baholagandan keyin qayta boshlanishi mumkin.

ALT faolligining sezilarli darajada oshishi va bilirubin konsentratsiyasi pomalidomid qabul qilgan bemorlarda qayd etilgan. Shuningdek, pomalidomid bilan davolashni to'xtatishga olib kelgan gepatit holatlari ham qayd etilgan. Pomalidomid terapiyasining birinchi 6 oyi davomida jigar funksiyasini muntazam nazorat qilish, keyinchalik esa klinik ko'rsatmalarga ko'ra tavsiya etiladi.

Pomalidomid va deksametazon bilan birgalikda davolashda ilgari gepatit B virusi bilan infektsiyalangan bemorlarda gepatit B virusining reaktivatsiyasi haqida kamdan-kam hollarda xabar berilgan. Bir necha holatlarda gepatitning o'tkir jigar yetishmovchiligiga o'tishi kuzatilgan, natijada pomalidomid bekor qilingan. Pomalidomid bilan davolashni boshlashdan oldin gepatit B virusining mavjudligi va faolligi uchun test o'tkazish kerak. Gepatit B virusining mavjudligi uchun ijobiy test natijasi bo'lgan bemorlar uchun virusli gepatit B bilan kasallangan bemorlarni davolash tajribasiga ega shifokor bilan maslahatlashish tavsiya etiladi. Gepatit B virusi bilan kasallangan bemorlarda pomalidomid va deksametazonni bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik bilan yondashish kerak. Ushbu bemorlarni terapiya davomida gepatit B virusi tomonidan chaqirilgan faol kasallikning simptomlari va belgilari o'z vaqtida aniqlanishi uchun diqqat bilan kuzatish kerak.

Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Pomalidomid transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga oz yoki o'rtacha ta'sir ko'rsatadi. Pomalidomidning ba'zi nojo'ya ta'sirlari, masalan, charchoq, sekinlashish, ong chalkashligi va bosh aylanishi, avtomobil boshqarish va diqqatni yuqori darajada jamlash va psixomotor reaktsiyalar tezligini talab qiluvchi potentsial xavfli faoliyatlarni bajarishga salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkin. Bunday noxush hodisalar paydo bo'lganda ushbu faoliyatlarni bajarishdan voz kechish kerak.

Infektsion va parazitar kasalliklar: juda tez-tez - bakterial, virusli va zamburug'li infektsiyalar, jumladan, oppurtunist infektsiyalar; tez-tez - neyropenik sepsis, nafas yo'llari infektsiyalari, yuqori nafas yo'llari infektsiyalari, herpes zoster; chastotasi noma'lum - gepatit B virusining reaktivatsiyasi.

Yaxshi, yomon va aniqlanmagan o'smalar (kistalar va poliplarni o'z ichiga oladi): kamdan-kam - bazal hujayrali teri karsinomasi, yassi hujayrali teri karsinomasi.

Qon hosil qilish tizimi tomonidan: juda tez-tez - neyropeniya, trombotsitopeniya, leyopeniya, anemiya; tez-tez - febril neyropeniya, pansitopeniya.

Allergik reaktsiyalar: tez-tez - angionevrotik shish, eshakemi.

Modda almashinuvi tomonidan: tez-tez - giperkaliemiya, giponatriemiya, giperyurikemiya; kamdan-kam - o'sma lizisi sindromi.

Psixika buzilishlari: tez-tez - ong chalkashligi.

Asab tizimi tomonidan: tez-tez - sekinlashish, periferik sezgi nevropatiyasi, bosh aylanishi, tremor, ichki miya qon ketishi; kamdan-kam - insult.

Eshitish organi va labirint buzilishlari tomonidan: tez-tez - vertigo.

Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: tez-tez - yurak yetishmovchiligi, atrial fibrilatsiya, miokard infarkti, chuqur venalar trombozi.

Nafas olish tizimi tomonidan: juda tez-tez - nafas qisilishi, yo'tal, pnevmoniya; tez-tez - o'pka arteriyasi tromboemboliyasi, burun qon ketishi, nazofaringit, interstitsial o'pka kasalligi, bronxopnevmoniya, bronxit.

Hazm qilish tizimi tomonidan: juda tez-tez - ishtaha yo'qolishi, diareya, ko'ngil aynishi, qabziyat; tez-tez - qusish, oshqozon-ichak qon ketishi, ALT faolligining oshishi; kamdan-kam - giperbilirubinemiya, gepatit.

Teri va teri osti to'qimalari tomonidan: tez-tez - toshma, teri qichishi; chastotasi noma'lum - DRESS-sindrom, toksik epidermal nekroliz, Stivens-Jonson sindromi.

Suyak-mushak tizimi tomonidan: juda tez-tez - suyak og'rig'i, mushak spazmlari.

Siqish tizimi tomonidan: tez-tez - buyrak yetishmovchiligi, siydikni ushlab qolish.

Boshqalar: juda tez-tez - charchoq, harorat ko'tarilishi, periferik shishlar; tez-tez - kichik tos sohasidagi og'riqlar, qonda siydik kislotasi konsentratsiyasining oshishi.

Pomalidomid sog'lom ko'ngillilarda 50 mg gacha bo'lgan yuqori bir martalik dozalarda va ko'p miyeoma bilan kasallangan bemorlarda kuniga 10 mg dozalarda takroriy qabul qilinganda dozani oshirib yuborish bilan bog'liq jiddiy noxush hodisalarni keltirib chiqarmagan.

Pomalidomidning dozani oshirib yuborilishi bo'yicha maxsus tavsiyalar mavjud emas. Pomalidomid va uning metabolitlari dializ orqali chiqariladimi yoki yo'qmi noma'lum. Dozani oshirib yuborish holatida qo'llab-quvvatlovchi terapiya tavsiya etiladi.

Pomalidomid qisman CYP1A2 va CYP3A4/5 izofermentlari tomonidan metabolizmga uchraydi va P-gp uchun substrat hisoblanadi. Agar kuchli CYP1A2 izofermenti ingibitori (masalan, siprofloksatsin, enoksatsin yoki fluvoksamin) pomalidomid bilan birgalikda qo'llanilsa, pomalidomid dozasini 50% ga kamaytirish kerak.
Kombinatsiyalangan terapiya fonida varfarin konsentratsiyasini nazorat qilish tavsiya etiladi.

Kapsulalar 1 mg, 3 mg, 4 mg.
7 kapsuladan (1 mg va 4 mg dozalari uchun) yoki 10 kapsuladan (4 mg dozasi uchun) alyuminiy folga konturli hujayra qadoqlanishida (sovuq shakllantirish uchun kombinatsiyalangan material) va bosma laklangan alyuminiy folga qadoqlanishida.
21 kapsuladan polimer (polietilen) dori vositalari uchun polimer (polipropilen) burama qopqoqli polimer idishga joylashtirilgan, birinchi ochilishni nazorat qilish bilan.
Har bir idish, 3 konturli hujayra qadoqlanishi qo'llanma bilan birga karton qutiga joylashtiriladi.