Ранвэк

Иммунодепрессивное

Селективный обратимый ингибитор JAK1. Янус-киназы (JAK) являются важными внутриклеточными ферментами, которые участвуют в передаче сигналов цитокинов или факторов роста, а также вовлечены в широкий спектр клеточных процессов, включая воспалительные реакции, кроветворение и иммунный надзор.

Семейство ферментов Янус-киназ представлено четырьмя JAK-белками: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, которые работают в парах, фосфорилируя и активируя белки-переносчики сигнала и активаторы транскрипции (STAT). Процесс фосфорилирования, в свою очередь, модулирует экспрессию генов и функции клеток. JAK1 играет важную роль в передаче цитокинами сигналов воспаления, в то время как JAK2 важен для созревания эритроцитов, JAK3 принимает участие в иммунном надзоре и регуляции функции лимфоцитов. Упадацитиниб является более мощным ингибитором JAK1 по сравнению с JAK2 и JAK3.

В исследованиях активности на культурах клеток с целью прогнозирования фармакодинамического ответа in vivo упадацитиниб демонстрировал селективность в отношении JAK1 в 50-70 раз выше, чем в отношении JAK2, и более чем в 100 раз выше, чем в отношении JAK3. Ключевую роль в патогенезе атопического дерматита играют провоспалительные цитокины (в т.ч. ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-22, TSLP, ИЛ-31 и интерферон-γ), которые передают сигнал через сигнальный путь JAK1. Упадацитиниб ингибирует JAK1, вследствие чего снижается передача сигналов многих медиаторов воспаления, которые способствуют развитию признаков и симптомов атопического дерматита, таких как экзематозные поражения кожи и зуд. Провоспалительные цитокины (в преимущественно ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-15 и интерферон-γ) передают сигналы через путь JAK1 и вовлечены в патогенез воспалительных заболеваний кишечника.
Ингибирование JAK1 упадацитинибом модулирует передачу сигналов JAK-зависимых цитокинов, лежащих в основе воспалительной реакции, признаков и симптомов воспалительных заболеваний кишечника.

В терапевтическом диапазоне доз концентрация упадацитиниба в плазме крови пропорциональна дозе. Css достигается в плазме в течение 4 дней с незначительной кумуляцией после применения 1 раз/су в течение нескольких дней. Тmax - 2-4 ч. Связывание с белками плазмы крови - 52%; коэффициент распределения лекарственного вещества в крови/плазме - 1. T1/2 в конечной фазе - 9-14 ч., выведение с мочой в неизмененном виде - 24%, выведение с калом в неизмененном виде - 38%, выведение в виде метаболитов - 34%.

Kattalar uchun:

• ревматоидный артрит умеренной и высокой активности у взрослых пациентов (в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими традиционными синтетическими БПВП);
• активный псориатический артрит у взрослых пациентов (в качестве монотерапии или в комбинации с небиологическими БПВП);
• активный анкилозирующий спондилит у взрослых пациентов;
• среднетяжелый и тяжелый атопический дерматит у взрослых пациентов и детей от 12 лет и старше, которым показано лечение препаратами системного действия.

Повышенная чувствительность к упадацитинибу, беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет, за исключением пациентов с атопическим дерматитом в возрасте от 12 лет и старше.

С осторожностью
С осторожностью применять в дозе 15 мг 1 раз/сут у пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A4. Для пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A4, не рекомендуется применять упадацитиниб в дозе 30 мг 1 раз/сут.
Не рекомендуется совместное применение с другими сильными иммунодепрессантами системного действия, такими как азатиоприн, циклоспорин, такролимус и ГИБП, или другими ингибиторами JAK.
Следует избегать применения упадацитиниба у пациентов с активной тяжелой инфекцией, включая локализованные инфекции.
Следует применять с осторожностью у пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Тяжелые инфекции
Имеются данные о развитии тяжелых и иногда смертельных инфекций у пациентов с ревматоидным артритом, принимавших препарат Ранвэк. Наиболее распространенные тяжелые инфекции, которые наблюдались при применении препарата Ранвэк, включали пневмонию и флегмону. При применении препарата Ранвэк были отмечены такие оппортунистические инфекции, как туберкулез, мультидерматомный опоясывающий лишай, кандидоз ротовой полости/пищевода и криптококкоз.

Не следует применять препарат Ранвэк для лечения пациентов с тяжелыми инфекциями в активной форме, включая локализованные инфекции. Следует учитывать риски и преимущества проведения терапии до начала применения препарата Ранвэк у следующих пациентов: с хронической или рецидивирующей инфекцией; находившихся в контакте с пациентом с туберкулезом; с указаниями на тяжелую или оппортунистическую инфекцию в анамнезе; которые проживали или путешествовали в районах с повышенным риском инфицирования туберкулезом или эндемическим микозом или с сопутствующими заболеваниями, увеличивающими риск развития инфекции.
Необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами на предмет развития признаков или симптомов развития инфекции во время и после терапии препаратом Ранвэк. В случае развития у пациента тяжелой или оппортунистической инфекции следует прервать прием препарата. В случае развития у пациента нового инфекционного заболевания во время терапии препаратом Ранвэк необходимо быстро провести полное, подходящее для больных с ослабленным иммунитетом диагностическое обследование и начать соответствующую терапию. Следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентом и прервать прием препарата Ранвэк, если пациент не отвечает на противоинфекционную терапию. Возобновление приема препарата Ранвэк возможно после обеспечения полного контроля инфекционного заболевания.

Туберкулез. Перед началом терапии препаратом Ранвэк следует провести обследование пациентов на предмет наличия туберкулеза. Не следует назначать терапию препаратом Ранвэк пациентам с активной формой туберкулеза. При наличии у пациентов ранее не леченной латентной формы туберкулеза перед началом терапии препаратом Ранвэк следует рассмотреть применение противотуберкулезной терапии.
Рекомендуется проконсультироваться с врачом с опытом лечения туберкулеза для решения вопроса о необходимости противотуберкулезной терапии у конкретного пациента. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления признаков и симптомов туберкулеза, включая пациентов с отрицательным результатом теста на наличие латентной формы туберкулеза до начала терапии.

Реактивация вирусной инфекции. В клинических исследованиях были отмечены случаи реактивации вирусных инфекций (например, опоясывающий герпес). Если у пациента развился опоясывающий герпес, следует рассмотреть возможность временного прерывания терапии препаратом РАНВЭК до разрешения эпизода заболевания.
Перед началом и во время терапии препаратом Ранвэк пациентов следует обследовать на предмет наличия вирусного гепатита и мониторировать на предмет реактивации вирусной инфекции в соответствии с клиническими рекомендациями. Пациенты с положительным результатом анализа на наличие антител к антигену вируса гепатита С или на содержание РНК вируса гепатита С были исключены из клинических исследований. Пациенты с положительным результатом анализа на наличие антител к поверхностному антигену вируса гепатита В или на содержание ДНК вируса гепатита В были исключены из клинических исследований. При обнаружении ДНК гепатита В во время приема препарата Ранвэк следует проконсультироваться со специалистом по лечению заболеваний печени.

Вакцинация
Данные о реакции пациентов, принимающих препарат, на вакцинирование живыми или инактивированными вакцинами отсутствуют. Применение живых аттенуированных вакцин во время или непосредственно перед началом терапии препаратом Ранвэк не рекомендуется. Перед применением препарата всем пациентам рекомендуется пройти полную вакцинацию в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации, в т.ч. профилактическую вакцинацию против опоясывающего герпеса.

Злокачественные новообразования
У пациентов с ревматоидным артритом повышен риск развития злокачественных новообразований, включая лимфомы. Применение иммунодепрессантов может увеличить риск развития злокачественных новообразований, включая лимфомы. Влияние терапии препаратом Ранвэк на развитие злокачественных новообразований не установлено.
В клинических исследованиях препарата Ранвэк наблюдалось развитие злокачественных новообразований. Следует оценить пользу и риск применения препарата перед началом терапии у пациентов с диагностированным злокачественным новообразованием, кроме успешно излеченного НМРК, и перед продолжением терапии препаратом Ранвэк у пациентов, злокачественное новообразование у которых развилось в ходе терапии.

НМРК. У пациентов, получавших лечение препаратом Ранвэк, были отмечены случаи развития НМРК. Рекомендуется проводить регулярное обследование кожи пациентов с повышенным риском развития рака кожи.

ВТЭ
У пациентов, принимающих ингибиторы JAK, включая препарат РАНВЭК, были зарегистрированы случаи тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. При возникновении данных клинических признаков необходимо незамедлительно обследовать пациента и назначить соответствующее лечение.

Лабораторные показатели
Нейтропения. Терапия препаратом Ранвэк сопровождалась увеличением частоты развития нейтропении (АЧН менее 1000 клеток/мм3). Прямая связь между количеством нейтрофилов и возникновением тяжелых инфекций не установлена.

Лимфопения. В клинических исследованиях препарата Ранвэк наблюдались случаи снижения АЧЛ до значений менее 500 клеток/мм3. Не было установлено связи между снижением количества лимфоцитов до НГН с развитием тяжелой инфекции.

Анемия. В клинических исследованиях препарата Ранвэк были отмечены случаи снижения уровня Hb до 8 г/дл и ниже.
Большинство упомянутых выше изменений лабораторных показателей были преходящими и достигали нормы при временном прерывании терапии. Необходимо оценить на начальном этапе, а затем в соответствии с обычным ведением пациентов целесообразность применения препарата Ранвэк.

Липиды. Терапия препаратом Ранвэк сопровождалась увеличением концентрации липидов, включая уровень общего Хс, ЛПНП и ЛПВП. При использовании терапии статинами повышенный уровень ЛПНП снижался до значений, наблюдавшихся до начала лечения. Влияние наблюдавшегося увеличения концентрации липидов на частоту развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний не установлено. Пациентов следует наблюдать через 12 нед после начала терапии и далее в соответствии с клиническими рекомендациями по гиперлипидемии.

Повышение активности печеночных ферментов. Терапия препаратом РАНВЭК сопровождалась увеличением частоты повышения уровня печеночных ферментов по сравнению с приемом плацебо. Необходимо оценить на начальном этапе, а затем в соответствии с обычным ведением пациентов целесообразность применения препарата Ранвэк. Рекомендуется незамедлительно изучить причину повышения уровня печеночных ферментов, чтобы выявить возможные случаи медикаментозного поражения печени. Если во время рутинного ведения у пациента наблюдается повышение активности АЛТ или АСТ и есть подозрение на медикаментозное поражение печени, следует прервать терапию препаратом Ранвэк до тех пор, пока этот диагноз не будет исключен.

Иммунодепрессанты
Совместное применение препарата Ранвэк с другими иммунодепрессантами, такими как азатиоприн, циклоспорин, такролимус, ГИБП или другими ингибиторами JAK, не изучалось в клинических исследованиях, поэтому не рекомендуется, поскольку нельзя исключить риск, связанный с аддитивным иммуносупрессивным действием.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Препарат Ранвэк не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами.

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции верхних отделов дыхательных путей; часто - простой герпес, опоясывающий герпес, фолликулит, грипп; нечасто - пневмония, кандидоз ротовой полости.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения, лимфопения, анемия

Со стороны обмена веществ: часто - кашель, повышение температуры тела, увеличение концентрации КФК в крови, увеличение массы тела; нечасто - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, повышение активности АЛТ и АСТ, боли в животе.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - акне; часто - крапивница; нечасто - немеланоцитарный рак кожи.

Общие реакции: часто - утомляемость.

В рамках клинических исследований максимальная доза упадацитиниба была эквивалентной 60 мг по показателю суточной AUC при приеме 1 раз в сутки препарата пролонгированного действия. Наблюдавшиеся нежелательные явления были сопоставимы с таковыми, наблюдавшимися при введении более низких доз. Специфической токсичности не обнаружено. Ожидалось, что около 90% введенной дозы упадацитиниба (в диапазоне доз, оцениваемых в клинических исследованиях) будет выводиться в течение 24 ч.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется наблюдать пациента на предмет развития признаков и симптомов развития нежелательных явлений. Пациентам, у которых развились нежелательные реакции, следует назначить соответствующее лечение.

Мощные ингибиторы CYP3A4. При совместном применении препарата Ранвэк с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол) наблюдается увеличение концентрации упадацитиниба в плазме крови. Следует с осторожностью применять препарат РАНВЭК в дозе 15 мг/сут у пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A4. Данным пациентам не рекомендуется применять препарат РАНВЭК в дозе 30 мг/сут.

Мощные индукторы CYP3A4. При совместном применении препарата Ранвэк с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин) наблюдается снижение концентрации упадацитиниба в плазме крови. Совместное применение может привести к снижению терапевтического эффекта препарата Ранвэк. Необходимо наблюдать пациентов на предмет изменений состояния здоровья при совместном применении препарата Ранвэк с мощными индукторами CYP3A4.

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг. 
По 7 табл. в блистере из ПВХ/ПЭ/ПХТФЭ и алюминиевой фольги. По 4 бл. вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.
По 30 табл. в пластиковых флаконах, укупоренных крышкой с функцией защиты от вскрытия детьми. Во флакон вложена пластиковая емкость с осушителем. По 1 фл. вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.