Rebelsas
Rebelsas
АТХ код:
Аналоги (jeneriklar, sinonimlar)
Velgiya, Insudayv, Kvinsenta, Ozempik, Semavik, Semavik Next, Semaglutid, Velgiya eko, Deglunorm, Insudayv, Insudayv Slim, Rebelsas, Semuglin
Ta'sir etuvchi modda
Farmakologik guruh
Shu farmakologik guruhga mansub
Lotin tilidagi retsept
Rp.: Tab. "Rebelsas" 0,007 № 30
D.S.: Og'iz orqali, kuniga bir marta, och qoringa, kunning istalgan vaqtida
D.S.: Og'iz orqali, kuniga bir marta, och qoringa, kunning istalgan vaqtida
Farmakologik xossalar
Gipoglikemik
Farmakodinamika
Ta'sir mexanizmi
Semaglutid inson GPP-1 bilan 94% gomologik bo'lgan GPP-1 analogidir. Semaglutid GPP-1 retseptori agonisti (rGPP-1) sifatida harakat qiladi, u rGPP-1 bilan selektiv bog'lanadi va uni faollashtiradi.
GPP-1 fiziologik gormon bo'lib, glyukoza konsentratsiyasi va ishtahani, shuningdek yurak-qon tomir tizimini (YQT) tartibga solishda bir nechta ta'sir ko'rsatadi. Glyukoza konsentratsiyasi va ishtahaga ta'siri rGPP-1 tomonidan o'simlik osti bezida va miya joylashgan joylarda maxsus vositachilik qiladi. Semaglutid glyukoza konsentratsiyasini glyukoza bog'liq insulin sekretsiyasini rag'batlantirish va glyukagon sekretsiyasini yuqori glyukoza konsentratsiyasida bostirish orqali kamaytiradi. Glyukoza konsentratsiyasini kamaytirish mexanizmi shuningdek, erta postprandial fazada oshqozon bo'shatilishini biroz kechiktirish bilan bog'liq. Gipoglikemiya davrida semaglutid insulin sekretsiyasini kamaytiradi va glyukagon sekretsiyasiga to'sqinlik qilmaydi. Semaglutidning ta'sir mexanizmi qo'llash usuliga bog'liq emas.
Semaglutid tana vazni va yog' to'qimasini kamaytiradi, energiya iste'molini kamaytiradi, shu jumladan umumiy ishtahani kamaytiradi. Bundan tashqari, semaglutid yuqori yog'li oziq-ovqat iste'molini kamaytiradi.
rGPP-1 yurak, qon tomirlari, immun tizimi va buyraklarning maxsus sohalarida mavjud. Klinik tadqiqotlarda (KT) semaglutid qon plazmasidagi lipidlarga ijobiy ta'sir ko'rsatdi, sistolik qon bosimini pasaytirdi va yallig'lanishni kamaytirdi. Hayvonlarda o'tkazilgan tadqiqotlarda semaglutid ateroskleroz rivojlanishini sekinlashtirdi, aorta blyashkalarining rivojlanishini oldini oldi va blyashkalardagi yallig'lanishni kamaytirdi.
Semaglutidning ichki qabul qilish uchun farmakodinamik natijalari 12 haftalik qo'llashdan so'ng baholandi.
Och qoringa glyukemiya va postprandial glyukemiya
Semaglutid och qoringa glyukoza konsentratsiyasini va postprandial glyukoza konsentratsiyasini kamaytiradi. 2-toifa qandli diabet (SD2) bo'lgan bemorlarda semaglutid terapiyasi och qoringa glyukoza konsentratsiyasini 22% va postprandial glyukoza konsentratsiyasini 29% ga kamaytirishga olib keldi, plasebo bilan solishtirganda.
Glyukagon sekretsiyasi
Semaglutid postprandial glyukagon konsentratsiyasini kamaytiradi. SD2 bo'lgan bemorlarda semaglutid glyukagon konsentratsiyasini plasebo bilan solishtirganda kamaytiradi, ya'ni postprandial glyukagon javobini 29% ga kamaytiradi.
Oshqozon bo'shatilishi
Semaglutid erta postprandial oshqozon bo'shatilishini biroz kechiktiradi (paratsetamol ekspozitsiyasi (AUC0-1h) birinchi soatda ovqatdan keyin 31% ga kamayadi), shu bilan postprandial glyukoza qon oqimiga kirish tezligini kamaytiradi.
Och qoringa va ovqatdan keyin lipidlar konsentratsiyasi
Plasebo bilan solishtirganda semaglutid triglitseridlar va VLDL xolesterin konsentratsiyalarini och qoringa 19% va 20% ga kamaytirdi. Yuqori yog'li oziq-ovqat iste'moliga javoban postprandial triglitseridlar va VLDL xolesterin konsentratsiyasining oshishi mos ravishda 24% va 21% ga kamaydi. ApoB48 konsentratsiyasi och qoringa ham, ovqatdan keyin ham mos ravishda 25% va 30% ga kamaydi.
Klinik samaradorlik va xavfsizlik
Rebelsas preparatining samaradorligi va xavfsizligi sakkizta global randomizatsiyalangan nazoratli KT IIIa fazasida baholandi. Ulardan yettita KT asosiy maqsad sifatida glyukemik nazorat samaradorligini baholadi, bir KT esa yurak-qon tomir (YQT) natijasini asosiy maqsad sifatida baholadi. KT ga 8842 randomizatsiyalangan SD2 bemorlari (5169 kishi semaglutid qabul qilgan), shu jumladan 1165 o'rtacha buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar kiritilgan. Bemorlarning o'rtacha yoshi 61 yoshni tashkil etdi (18 dan 92 yoshgacha), 40% bemorlar 65 yosh va undan katta, 8% esa 75 yosh va undan katta edi. Semaglutidning samaradorligi plasebo yoki faol nazorat (sitagliptin, empagliflozin va liraglutid) bilan solishtirildi.
KT ga 8842 randomizatsiyalangan SD2 bemorlari (5169 kishi semaglutid qabul qilgan), shu jumladan 1165 o'rtacha buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar kiritilgan. Bemorlarning o'rtacha yoshi 61 yoshni tashkil etdi (18 dan 92 yoshgacha), 40% bemorlar 65 yosh va undan katta, 8% esa 75 yosh va undan katta edi. Semaglutidning samaradorligi plasebo yoki faol nazorat (sitagliptin, empagliflozin va liraglutid) bilan solishtirildi.
Yosh, jins, irq, etnik kelib chiqish, tana vazni, BMI, qandli diabet (SD) davomiyligi, yuqori GI kasalliklari va buyrak yetishmovchiligi semaglutidning samaradorligiga ta'sir qilmadi.
Monoterapiya
26 haftalik ikki tomonlama ko'r-ko'rona tadqiqotda 703 SD2 bemorlari, parhez va jismoniy mashqlar bilan yetarlicha nazorat qilinmagan, Rebelsas® preparati bilan 3 mg, 7 mg, 14 mg yoki plasebo 1 marta/kun terapiya guruhlariga randomizatsiya qilindi.
Tadqiqot natijalariga ko'ra (703 bemor ma'lumotlari tahlili) Rebelsas preparati bilan 3 mg, 7 mg va 14 mg 1 marta/kun 26 hafta davomida monoterapiya HbA1c ko'rsatkichlarini 0.9%, 1.2% va 1.4% ga statistik jihatdan sezilarli darajada kamaytirishga olib keldi, plasebo guruhida esa 0.3% (p<0.001 barcha dozalarda).
Rebelsas® preparati bilan 3 mg, 7 mg va 14 mg 1 marta/kun 26 hafta davomida monoterapiya fonida och qoringa plazma glyukoza ko'rsatkichi (GPN) mos ravishda 0.9 mmol/l, 1.5 mmol/l va 1.8 mmol/l ga kamaydi, plasebo guruhida esa 0.2 mmol/l (p=0.003, p<0.001, p<0.001 mos ravishda dozalarga).
Rebelsas 14 mg terapiyasida tana vazni 3.7 kg ga statistik jihatdan sezilarli darajada kamaydi, plasebo guruhida esa 1.4 kg ga (p<0.001).
HbA1c <7% maqsadli qiymatiga erishgan bemorlar ulushi mos ravishda Rebelsas 3 mg, 7 mg, 14 mg va plasebo uchun 55%, 69%, 77% va 31% ni tashkil etdi.
Semaglutid (Rebelsas preparati) empagliflozin bilan solishtirganda, ikkalasi ham metformin bilan kombinatsiyada
52 haftalik ochiq KTda 822 SD2 bemorlari Rebelsas 14 mg 1 marta/kun yoki empagliflozin 25 mg 1 marta/kun terapiya guruhlariga randomizatsiya qilindi, ikkalasi ham metformin bilan kombinatsiyada.
26 haftada (asosiy yakuniy nuqta - 822 bemor ma'lumotlari tahlili) Rebelsas 14 mg 1 marta/kun terapiyasi empagliflozin 25 mg 1 marta/kun bilan solishtirganda HbA1c ko'rsatkichini 1.3% ga statistik jihatdan sezilarli darajada kamaytirishga olib keldi, mos ravishda 0.9% ga kamaydi (p<0.0001).
26 haftada HbA1c <7% maqsadli qiymatiga erishgan bemorlar ulushi mos ravishda Rebelsas 14 mg va empagliflozin 25 mg uchun 67% va 40% ni tashkil etdi. 52 haftada tadqiqot yakuniga qadar HbA1c <7% maqsadli qiymatiga erishgan bemorlar ulushi mos ravishda Rebelsas 14 mg va empagliflozin 25 mg uchun taxminan 66% va 43% ni tashkil etdi.
Semaglutid (Rebelsas preparati) sitagliptin bilan solishtirganda, ikkalasi ham metformin bilan kombinatsiyada yoki metformin bilan sulfonilmochevina hosilalari bilan birgalikda
78 haftalik ikki tomonlama ko'r-ko'rona tadqiqotda 1864 SD2 bemorlari Rebelsas 3 mg, 7 mg, 14 mg yoki sitagliptin 100 mg 1 marta/kun terapiya guruhlariga randomizatsiya qilindi (ikkalasi ham metformin yoki metformin bilan sulfonilmochevina hosilalari bilan birgalikda).
26 haftada (asosiy yakuniy nuqta – 1397 bemor ma'lumotlari tahlili) Rebelsas 7 mg va 14 mg 1 marta/kun terapiyasi sitagliptin 100 mg 1 marta/kun terapiyasi bilan solishtirganda HbA1c ko'rsatkichini mos ravishda 1.0% va 1.3% ga statistik jihatdan sezilarli darajada kamaytirishga olib keldi (p<0.001 har ikkala doza uchun mos ravishda).
Rebelsas 7 mg va 14 mg 1 marta/kun 26 hafta davomida terapiya fonida GPN ko'rsatkichi mos ravishda 1.2 mmol/l va 1.7 mmol/l ga kamaydi, sitagliptin 100 mg 1 marta/kun terapiya guruhida esa 0.9 mmol/l (p<0.05, p<0.001 mos ravishda dozalarga).
Rebelsas 7 mg va 14 mg 26 hafta davomida terapiya fonida tana vazni mos ravishda 2.2 kg va 3.1 kg ga statistik jihatdan sezilarli darajada kamaydi, sitagliptin 100 mg 1 marta/kun terapiya guruhida esa 0.6 kg (p<0.001 har ikkala doza uchun).
26 haftada tadqiqotda HbA1c <7% maqsadli qiymatiga erishgan bemorlar ulushi mos ravishda Rebelsas® 7 mg, 14 mg va sitagliptin 100 mg uchun 44%, 56% va 32% ni tashkil etdi. 78 haftada tadqiqot yakuniga qadar HbA1c <7% maqsadli qiymatiga erishgan bemorlar ulushi mos ravishda Rebelsas 7 mg, 14 mg va sitagliptin 100 mg uchun taxminan 39%, 45% va 29% ni tashkil etdi.
Semaglutid (Rebelsas preparati) liraglutid va plasebo bilan solishtirganda, barchasi metformin yoki metformin bilan SGLT2 inhibitörü bilan kombinatsiyada
52 haftalik ikki tomonlama ko'r-ko'rona tadqiqotda 711 SD2 bemorlari Rebelsas 14 mg, liraglutid 1.8 mg p/k in'ektsiya yoki plasebo 1 marta/kun terapiya guruhlariga randomizatsiya qilindi (barchasi metformin yoki metformin bilan SGLT2 inhibitörü bilan kombinatsiyada).
26 haftada (asosiy yakuniy nuqta - 711 bemor ma'lumotlari tahlili) Rebelsas 14 mg 1 marta/kun terapiyasi liraglutid 1.8 mg p/k in'ektsiya 1 marta/kun terapiyasi bilan solishtirganda HbA1c ko'rsatkichini 1.2% ga statistik jihatdan sezilarli darajada kamaytirishga olib keldi (p<0.0001 samaradorlik jihatidan kam emasligi) va plasebo guruhida esa 0.2% ga kamaydi (p<0.0001).
Rebelsas 14 mg 1 marta/kun 26 hafta davomida terapiya fonida GPN ko'rsatkichi 2.0 mmol/l ga kamaydi, plasebo guruhida esa 0.4 mmol/l (p<0.0001).
Rebelsas 14 mg 26 hafta davomida terapiya fonida tana vazni 4.4 kg ga statistik jihatdan sezilarli darajada kamaydi, liraglutid 1.8 mg p/k in'ektsiya 1 marta/kun terapiya guruhida esa 3.1 kg (p=0.0003) va plasebo guruhida esa 0.5 kg (p<0.0001).
26 haftada tadqiqotda HbA1c <7% maqsadli qiymatiga erishgan bemorlar ulushi mos ravishda Rebelsas 14 mg, liraglutid 1,8 mg va plasebo uchun 68%, 62% va 14% ni tashkil etdi. 52 haftada tadqiqot yakuniga qadar HbA1c <7% maqsadli qiymatiga erishgan bemorlar ulushi mos ravishda Rebelsas 14 mg, liraglutid 1.8 mg va plasebo uchun 61%, 55% va 15% ni tashkil etdi.
Semaglutid (Rebelsas preparati) plasebo bilan solishtirganda, ikkalasi ham bazal insulin yoki metformin, yoki sulfonilmochevina hosilalari, yoki metformin va bazal insulin yoki metformin va sulfonilmochevina hosilalari kombinatsiyasi bilan o'rtacha buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda
26 haftalik ikki tomonlama ko'r-ko'rona tadqiqotda 324 SD2 va o'rtacha buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar (rSKF 30-59 ml/min/1.73 m2) Rebelsas 14 mg yoki plasebo 1 marta/kun terapiya guruhlariga randomizatsiya qilindi. Tadqiqot preparati barqaror gipoglikemik terapiya rejimiga qo'shildi.
26 haftada (asosiy yakuniy nuqta – 324 bemor ma'lumotlari tahlili) Rebelsas 14 mg 1 marta/kun terapiyasi plasebo bilan solishtirganda HbA1c ko'rsatkichini 1.0% ga statistik jihatdan sezilarli darajada kamaytirishga olib keldi, plasebo guruhida esa 0.2% (p<0.0001).
Rebelsas 14 mg 1 marta/kun 26 hafta davomida terapiya fonida GPN ko'rsatkichi 1.5 mmol/l ga kamaydi, plasebo guruhida esa 0.4 mmol/l (p<0.05).
Rebelsas 14 mg terapiyasida tana vazni 3.4 kg ga statistik jihatdan sezilarli darajada kamaydi, plasebo guruhida esa 0.9 kg (p<0.0001).
HbA1c <7% maqsadli qiymatiga erishgan bemorlar ulushi mos ravishda Rebelsas 14 mg va plasebo uchun 58% va 23% ni tashkil etdi.
Semaglutid (Rebelsas preparati) sitagliptin bilan solishtirganda, ikkalasi ham metformin, SGLT2 inhibitörleri, sulfonilmochevina hosilalari yoki tiazolidindionlar bilan kombinatsiyada. Dozani moslashuvchan tuzatish tadqiqoti
52 haftalik ochiq tadqiqotda 504 SD2 bemorlari Rebelsas (3 mg, 7 mg va 14 mg 1 marta/kun moslashuvchan dozani tuzatish) yoki sitagliptin 100 mg 1 marta/kun terapiya guruhlariga randomizatsiya qilindi, ikkalasi ham 1-2 peroral gipoglikemik dori vositalari (metformin, SGLT2 inhibitörleri, sulfonilmochevina hosilalari yoki tiazolidindionlar) bilan kombinatsiyada. Rebelsas dozasini har 8 haftada bemorning glyukemik javobi va uning bardoshliligiga qarab tuzatildi. Sitagliptin 100 mg doza esa o'zgarmas edi.
52 haftada (asosiy yakuniy nuqta – 504 bemor ma'lumotlari tahlili) semaglutid terapiyasini 3 mg, 7 mg va 14 mg dozalarda qabul qilgan bemorlar soni mos ravishda taxminan 10%, 30% va 60% ni tashkil etdi. HbA1c <7% maqsadli qiymatiga erishgan bemorlar ulushi mos ravishda Rebelsas 1 marta/kun moslashuvchan doza va sitagliptin 100 mg o'zgarmas doza uchun 58% va 25% ni tashkil etdi (p<0.001). HbA1c <7% maqsadli qiymatiga erishish imkoniyati Rebelsas 1 marta/kun moslashuvchan doza uchun sitagliptin 100 mg o'zgarmas doza bilan solishtirganda 4.4 marta ko'proq edi (p<0.0001).
Rebelsas 1 marta/kun moslashuvchan doza terapiyasi tana vazni ko'rsatkichini 2.6 kg ga statistik jihatdan sezilarli darajada kamaytirishga olib keldi, sitagliptin 100 mg o'zgarmas doza terapiya guruhida esa 0.7 kg (p<0.001).
Semaglutid (Rebelsas preparati) plasebo bilan solishtirganda, insulin bilan kombinatsiyada
52 haftalik ikki tomonlama ko'r-ko'rona tadqiqotda (asosiy yakuniy nuqta 26 haftada) 731 SD2 bemorlari, insulin terapiyasida (bazal, bazal/bolus yoki ikki fazali) metformin bilan yoki usiz yetarlicha nazorat qilinmagan, Rebelsas 3 mg, 7 mg, 14 mg yoki plasebo 1 marta/kun terapiya guruhlariga randomizatsiya qilindi.
26 haftada (asosiy yakuniy nuqta – 731 bemor ma'lumotlari tahlili) Rebelsas 3 mg, 7 mg va 14 mg terapiyasi HbA1c ko'rsatkichini mos ravishda 0.6%, 0.9% va 1.3% ga statistik jihatdan sezilarli darajada kamaytirishga olib keldi, plasebo guruhida esa 0.1% (p<0.0001 barcha dozalarda).
Rebelsas 7 mg va 14 mg 1 marta/kun 26 hafta davomida terapiya fonida GPN ko'rsatkichi mos ravishda 1.1 mmol/l va 1.3 mmol/l ga kamaydi, plasebo guruhida esa 0.3 mmol/l ga oshdi (p<0.0001 har ikkala doza uchun).
Rebelsas 3 mg, 7 mg, 14 mg 26 hafta davomida terapiya fonida tana vazni mos ravishda 1.4 kg, 2.4 kg va 3.7 kg ga statistik jihatdan sezilarli darajada kamaydi, plasebo guruhida esa 0.4 kg (p<0.05, p<0.001, p<0.001 mos ravishda dozalarga).
26 haftada tadqiqotda HbA1c <7% maqsadli qiymatiga erishgan bemorlar ulushi mos ravishda Rebelsas 3 mg, 7 mg, 14 mg va plasebo uchun 28%, 43%, 58% va 7% ni tashkil etdi. 52 haftada tadqiqot yakuniga qadar HbA1c <7% maqsadli qiymatiga erishgan bemorlar ulushi mos ravishda Rebelsas 3 mg, 7 mg, 14 mg va plasebo uchun taxminan 29%, 40%, 54% va 9% ni tashkil etdi.
Yurak-qon tomir tizimiga ta'sirini baholash
3183 SD2 va yuqori yurak-qon tomir xavfi bo'lgan bemorlar ikki tomonlama ko'r-ko'rona KTda Rebelsas 14 mg 1 marta/kun yoki plasebo terapiya guruhlariga randomizatsiya qilindi, standart davolashga qo'shimcha sifatida. Semaglutidning in'ektsion shakli yurak-qon tomir tizimiga ta'sirini baholash bo'yicha oldingi tadqiqot hisobga olgan holda, tadqiqot protokoli Rebelsas 14 mg terapiyasining xavfsizligini tasdiqlashga qaratilgan edi, shuning uchun tadqiqot vaqt bilan cheklangan edi: kuzatish davri medianasi 16 oy edi.
Asosiy yakuniy nuqta randomizatsiyadan birinchi katta yurak-qon tomir hodisasi (KYQH) vaqtini ifodaladi, masalan, YQT patologiyasi sababli o'lim, o'limsiz miokard infarkti, o'limsiz insult.
Tadqiqotga kiritish uchun mos bo'lgan bemorlar 50 yosh yoki undan katta bo'lgan va belgilangan yurak-qon tomir kasalligi (YQTK) va/yoki surunkali buyrak kasalligi bo'lgan, yoki 60 yosh yoki undan katta bo'lgan va faqat YQTK rivojlanish xavf omillari bo'lgan. Umuman olganda 1797 bemor (56.5%) YQTK bo'lgan, lekin surunkali buyrak kasalligi bo'lmagan, 354 (11.1%) faqat surunkali buyrak kasalligi bo'lgan va 544 (17.1%) YQTK va buyrak kasalliklari bo'lgan. 488 bemor (15.3%) faqat YQTK rivojlanish xavf omillari bo'lgan. Tadqiqotga kiritilish vaqtida o'rtacha yosh 66 yoshni tashkil etdi, 68% bemorlar erkaklar edi. SD o'rtacha davomiyligi 14.9 yilni tashkil etdi, o'rtacha BMI 32.3 kg/m2 ni tashkil etdi. Insult yoki miokard infarkti anamnezida mos ravishda 11.7% va 36.1% bemorlarda mavjud edi.
Umumiy birinchi KYQH soni 137 edi: 61 (3.8%) semaglutid qo'llanilganda va 76 (4.8%) plasebo qo'llanilganda, shu bilan Rebelsas terapiya guruhidagi bemorlarda plasebo guruhidagi bemorlar bilan solishtirganda KYQH chastotasining 21% ga kamayishi ko'rsatildi, xavf nisbati 0.79 (0.57, 1.11), bu Rebelsas® terapiyasida yurak-qon tomir xavfini oshirmaslikni ko'rsatish uchun tadqiqotning boshlang'ich maqsadiga erishdi (p<0.001).
Asosiy yakuniy nuqta komponentlariga nisbatan tahlil natijalari quyidagicha edi: YQT patologiyasi sababli o'lim – semaglutid qo'llanilganda 0.9% holatlar va plasebo qo'llanilganda 1.9% holatlar (hodisalar chastotasining 51% ga kamayishi); o'limsiz miokard infarkti – semaglutid qo'llanilganda 2.3% holatlar va plasebo qo'llanilganda 1.9% holatlar (semaglutid foydasiga farq yo'q); o'limsiz insult – semaglutid qo'llanilganda 0.8% holatlar va plasebo qo'llanilganda 1.0% holatlar (hodisalar chastotasining 26% ga kamayishi). Har qanday sababdan o'lim semaglutid guruhida 1.4% bemorlarda va plasebo guruhida 2.8% bemorlarda sodir bo'ldi (hodisalar chastotasining 49% ga kamayishi).
Tana vazni
Semaglutid terapiyasida tadqiqot yakuniga qadar 27-45% bemorlarda tana vaznining ≥5% ga kamayishi, 6-16% bemorlarda esa tana vaznining ≥10% ga kamayishi kuzatildi, semaglutid qo'llanilganda, solishtirma faol preparatlar qo'llanilganda esa mos ravishda 12-39% va 2-8%.
Arterial bosim
Rebelsas preparati bilan terapiya sistolik qon bosimini 2-7 mm simob ustuniga kamaytirdi.
Bolalar va o'smirlar
Rebelsas preparatini bolalar va o'smirlar (18 yoshgacha) qo'llash xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan.
Semaglutid inson GPP-1 bilan 94% gomologik bo'lgan GPP-1 analogidir. Semaglutid GPP-1 retseptori agonisti (rGPP-1) sifatida harakat qiladi, u rGPP-1 bilan selektiv bog'lanadi va uni faollashtiradi.
GPP-1 fiziologik gormon bo'lib, glyukoza konsentratsiyasi va ishtahani, shuningdek yurak-qon tomir tizimini (YQT) tartibga solishda bir nechta ta'sir ko'rsatadi. Glyukoza konsentratsiyasi va ishtahaga ta'siri rGPP-1 tomonidan o'simlik osti bezida va miya joylashgan joylarda maxsus vositachilik qiladi. Semaglutid glyukoza konsentratsiyasini glyukoza bog'liq insulin sekretsiyasini rag'batlantirish va glyukagon sekretsiyasini yuqori glyukoza konsentratsiyasida bostirish orqali kamaytiradi. Glyukoza konsentratsiyasini kamaytirish mexanizmi shuningdek, erta postprandial fazada oshqozon bo'shatilishini biroz kechiktirish bilan bog'liq. Gipoglikemiya davrida semaglutid insulin sekretsiyasini kamaytiradi va glyukagon sekretsiyasiga to'sqinlik qilmaydi. Semaglutidning ta'sir mexanizmi qo'llash usuliga bog'liq emas.
Semaglutid tana vazni va yog' to'qimasini kamaytiradi, energiya iste'molini kamaytiradi, shu jumladan umumiy ishtahani kamaytiradi. Bundan tashqari, semaglutid yuqori yog'li oziq-ovqat iste'molini kamaytiradi.
rGPP-1 yurak, qon tomirlari, immun tizimi va buyraklarning maxsus sohalarida mavjud. Klinik tadqiqotlarda (KT) semaglutid qon plazmasidagi lipidlarga ijobiy ta'sir ko'rsatdi, sistolik qon bosimini pasaytirdi va yallig'lanishni kamaytirdi. Hayvonlarda o'tkazilgan tadqiqotlarda semaglutid ateroskleroz rivojlanishini sekinlashtirdi, aorta blyashkalarining rivojlanishini oldini oldi va blyashkalardagi yallig'lanishni kamaytirdi.
Semaglutidning ichki qabul qilish uchun farmakodinamik natijalari 12 haftalik qo'llashdan so'ng baholandi.
Och qoringa glyukemiya va postprandial glyukemiya
Semaglutid och qoringa glyukoza konsentratsiyasini va postprandial glyukoza konsentratsiyasini kamaytiradi. 2-toifa qandli diabet (SD2) bo'lgan bemorlarda semaglutid terapiyasi och qoringa glyukoza konsentratsiyasini 22% va postprandial glyukoza konsentratsiyasini 29% ga kamaytirishga olib keldi, plasebo bilan solishtirganda.
Glyukagon sekretsiyasi
Semaglutid postprandial glyukagon konsentratsiyasini kamaytiradi. SD2 bo'lgan bemorlarda semaglutid glyukagon konsentratsiyasini plasebo bilan solishtirganda kamaytiradi, ya'ni postprandial glyukagon javobini 29% ga kamaytiradi.
Oshqozon bo'shatilishi
Semaglutid erta postprandial oshqozon bo'shatilishini biroz kechiktiradi (paratsetamol ekspozitsiyasi (AUC0-1h) birinchi soatda ovqatdan keyin 31% ga kamayadi), shu bilan postprandial glyukoza qon oqimiga kirish tezligini kamaytiradi.
Och qoringa va ovqatdan keyin lipidlar konsentratsiyasi
Plasebo bilan solishtirganda semaglutid triglitseridlar va VLDL xolesterin konsentratsiyalarini och qoringa 19% va 20% ga kamaytirdi. Yuqori yog'li oziq-ovqat iste'moliga javoban postprandial triglitseridlar va VLDL xolesterin konsentratsiyasining oshishi mos ravishda 24% va 21% ga kamaydi. ApoB48 konsentratsiyasi och qoringa ham, ovqatdan keyin ham mos ravishda 25% va 30% ga kamaydi.
Klinik samaradorlik va xavfsizlik
Rebelsas preparatining samaradorligi va xavfsizligi sakkizta global randomizatsiyalangan nazoratli KT IIIa fazasida baholandi. Ulardan yettita KT asosiy maqsad sifatida glyukemik nazorat samaradorligini baholadi, bir KT esa yurak-qon tomir (YQT) natijasini asosiy maqsad sifatida baholadi. KT ga 8842 randomizatsiyalangan SD2 bemorlari (5169 kishi semaglutid qabul qilgan), shu jumladan 1165 o'rtacha buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar kiritilgan. Bemorlarning o'rtacha yoshi 61 yoshni tashkil etdi (18 dan 92 yoshgacha), 40% bemorlar 65 yosh va undan katta, 8% esa 75 yosh va undan katta edi. Semaglutidning samaradorligi plasebo yoki faol nazorat (sitagliptin, empagliflozin va liraglutid) bilan solishtirildi.
KT ga 8842 randomizatsiyalangan SD2 bemorlari (5169 kishi semaglutid qabul qilgan), shu jumladan 1165 o'rtacha buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar kiritilgan. Bemorlarning o'rtacha yoshi 61 yoshni tashkil etdi (18 dan 92 yoshgacha), 40% bemorlar 65 yosh va undan katta, 8% esa 75 yosh va undan katta edi. Semaglutidning samaradorligi plasebo yoki faol nazorat (sitagliptin, empagliflozin va liraglutid) bilan solishtirildi.
Yosh, jins, irq, etnik kelib chiqish, tana vazni, BMI, qandli diabet (SD) davomiyligi, yuqori GI kasalliklari va buyrak yetishmovchiligi semaglutidning samaradorligiga ta'sir qilmadi.
Monoterapiya
26 haftalik ikki tomonlama ko'r-ko'rona tadqiqotda 703 SD2 bemorlari, parhez va jismoniy mashqlar bilan yetarlicha nazorat qilinmagan, Rebelsas® preparati bilan 3 mg, 7 mg, 14 mg yoki plasebo 1 marta/kun terapiya guruhlariga randomizatsiya qilindi.
Tadqiqot natijalariga ko'ra (703 bemor ma'lumotlari tahlili) Rebelsas preparati bilan 3 mg, 7 mg va 14 mg 1 marta/kun 26 hafta davomida monoterapiya HbA1c ko'rsatkichlarini 0.9%, 1.2% va 1.4% ga statistik jihatdan sezilarli darajada kamaytirishga olib keldi, plasebo guruhida esa 0.3% (p<0.001 barcha dozalarda).
Rebelsas® preparati bilan 3 mg, 7 mg va 14 mg 1 marta/kun 26 hafta davomida monoterapiya fonida och qoringa plazma glyukoza ko'rsatkichi (GPN) mos ravishda 0.9 mmol/l, 1.5 mmol/l va 1.8 mmol/l ga kamaydi, plasebo guruhida esa 0.2 mmol/l (p=0.003, p<0.001, p<0.001 mos ravishda dozalarga).
Rebelsas 14 mg terapiyasida tana vazni 3.7 kg ga statistik jihatdan sezilarli darajada kamaydi, plasebo guruhida esa 1.4 kg ga (p<0.001).
HbA1c <7% maqsadli qiymatiga erishgan bemorlar ulushi mos ravishda Rebelsas 3 mg, 7 mg, 14 mg va plasebo uchun 55%, 69%, 77% va 31% ni tashkil etdi.
Semaglutid (Rebelsas preparati) empagliflozin bilan solishtirganda, ikkalasi ham metformin bilan kombinatsiyada
52 haftalik ochiq KTda 822 SD2 bemorlari Rebelsas 14 mg 1 marta/kun yoki empagliflozin 25 mg 1 marta/kun terapiya guruhlariga randomizatsiya qilindi, ikkalasi ham metformin bilan kombinatsiyada.
26 haftada (asosiy yakuniy nuqta - 822 bemor ma'lumotlari tahlili) Rebelsas 14 mg 1 marta/kun terapiyasi empagliflozin 25 mg 1 marta/kun bilan solishtirganda HbA1c ko'rsatkichini 1.3% ga statistik jihatdan sezilarli darajada kamaytirishga olib keldi, mos ravishda 0.9% ga kamaydi (p<0.0001).
26 haftada HbA1c <7% maqsadli qiymatiga erishgan bemorlar ulushi mos ravishda Rebelsas 14 mg va empagliflozin 25 mg uchun 67% va 40% ni tashkil etdi. 52 haftada tadqiqot yakuniga qadar HbA1c <7% maqsadli qiymatiga erishgan bemorlar ulushi mos ravishda Rebelsas 14 mg va empagliflozin 25 mg uchun taxminan 66% va 43% ni tashkil etdi.
Semaglutid (Rebelsas preparati) sitagliptin bilan solishtirganda, ikkalasi ham metformin bilan kombinatsiyada yoki metformin bilan sulfonilmochevina hosilalari bilan birgalikda
78 haftalik ikki tomonlama ko'r-ko'rona tadqiqotda 1864 SD2 bemorlari Rebelsas 3 mg, 7 mg, 14 mg yoki sitagliptin 100 mg 1 marta/kun terapiya guruhlariga randomizatsiya qilindi (ikkalasi ham metformin yoki metformin bilan sulfonilmochevina hosilalari bilan birgalikda).
26 haftada (asosiy yakuniy nuqta – 1397 bemor ma'lumotlari tahlili) Rebelsas 7 mg va 14 mg 1 marta/kun terapiyasi sitagliptin 100 mg 1 marta/kun terapiyasi bilan solishtirganda HbA1c ko'rsatkichini mos ravishda 1.0% va 1.3% ga statistik jihatdan sezilarli darajada kamaytirishga olib keldi (p<0.001 har ikkala doza uchun mos ravishda).
Rebelsas 7 mg va 14 mg 1 marta/kun 26 hafta davomida terapiya fonida GPN ko'rsatkichi mos ravishda 1.2 mmol/l va 1.7 mmol/l ga kamaydi, sitagliptin 100 mg 1 marta/kun terapiya guruhida esa 0.9 mmol/l (p<0.05, p<0.001 mos ravishda dozalarga).
Rebelsas 7 mg va 14 mg 26 hafta davomida terapiya fonida tana vazni mos ravishda 2.2 kg va 3.1 kg ga statistik jihatdan sezilarli darajada kamaydi, sitagliptin 100 mg 1 marta/kun terapiya guruhida esa 0.6 kg (p<0.001 har ikkala doza uchun).
26 haftada tadqiqotda HbA1c <7% maqsadli qiymatiga erishgan bemorlar ulushi mos ravishda Rebelsas® 7 mg, 14 mg va sitagliptin 100 mg uchun 44%, 56% va 32% ni tashkil etdi. 78 haftada tadqiqot yakuniga qadar HbA1c <7% maqsadli qiymatiga erishgan bemorlar ulushi mos ravishda Rebelsas 7 mg, 14 mg va sitagliptin 100 mg uchun taxminan 39%, 45% va 29% ni tashkil etdi.
Semaglutid (Rebelsas preparati) liraglutid va plasebo bilan solishtirganda, barchasi metformin yoki metformin bilan SGLT2 inhibitörü bilan kombinatsiyada
52 haftalik ikki tomonlama ko'r-ko'rona tadqiqotda 711 SD2 bemorlari Rebelsas 14 mg, liraglutid 1.8 mg p/k in'ektsiya yoki plasebo 1 marta/kun terapiya guruhlariga randomizatsiya qilindi (barchasi metformin yoki metformin bilan SGLT2 inhibitörü bilan kombinatsiyada).
26 haftada (asosiy yakuniy nuqta - 711 bemor ma'lumotlari tahlili) Rebelsas 14 mg 1 marta/kun terapiyasi liraglutid 1.8 mg p/k in'ektsiya 1 marta/kun terapiyasi bilan solishtirganda HbA1c ko'rsatkichini 1.2% ga statistik jihatdan sezilarli darajada kamaytirishga olib keldi (p<0.0001 samaradorlik jihatidan kam emasligi) va plasebo guruhida esa 0.2% ga kamaydi (p<0.0001).
Rebelsas 14 mg 1 marta/kun 26 hafta davomida terapiya fonida GPN ko'rsatkichi 2.0 mmol/l ga kamaydi, plasebo guruhida esa 0.4 mmol/l (p<0.0001).
Rebelsas 14 mg 26 hafta davomida terapiya fonida tana vazni 4.4 kg ga statistik jihatdan sezilarli darajada kamaydi, liraglutid 1.8 mg p/k in'ektsiya 1 marta/kun terapiya guruhida esa 3.1 kg (p=0.0003) va plasebo guruhida esa 0.5 kg (p<0.0001).
26 haftada tadqiqotda HbA1c <7% maqsadli qiymatiga erishgan bemorlar ulushi mos ravishda Rebelsas 14 mg, liraglutid 1,8 mg va plasebo uchun 68%, 62% va 14% ni tashkil etdi. 52 haftada tadqiqot yakuniga qadar HbA1c <7% maqsadli qiymatiga erishgan bemorlar ulushi mos ravishda Rebelsas 14 mg, liraglutid 1.8 mg va plasebo uchun 61%, 55% va 15% ni tashkil etdi.
Semaglutid (Rebelsas preparati) plasebo bilan solishtirganda, ikkalasi ham bazal insulin yoki metformin, yoki sulfonilmochevina hosilalari, yoki metformin va bazal insulin yoki metformin va sulfonilmochevina hosilalari kombinatsiyasi bilan o'rtacha buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda
26 haftalik ikki tomonlama ko'r-ko'rona tadqiqotda 324 SD2 va o'rtacha buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar (rSKF 30-59 ml/min/1.73 m2) Rebelsas 14 mg yoki plasebo 1 marta/kun terapiya guruhlariga randomizatsiya qilindi. Tadqiqot preparati barqaror gipoglikemik terapiya rejimiga qo'shildi.
26 haftada (asosiy yakuniy nuqta – 324 bemor ma'lumotlari tahlili) Rebelsas 14 mg 1 marta/kun terapiyasi plasebo bilan solishtirganda HbA1c ko'rsatkichini 1.0% ga statistik jihatdan sezilarli darajada kamaytirishga olib keldi, plasebo guruhida esa 0.2% (p<0.0001).
Rebelsas 14 mg 1 marta/kun 26 hafta davomida terapiya fonida GPN ko'rsatkichi 1.5 mmol/l ga kamaydi, plasebo guruhida esa 0.4 mmol/l (p<0.05).
Rebelsas 14 mg terapiyasida tana vazni 3.4 kg ga statistik jihatdan sezilarli darajada kamaydi, plasebo guruhida esa 0.9 kg (p<0.0001).
HbA1c <7% maqsadli qiymatiga erishgan bemorlar ulushi mos ravishda Rebelsas 14 mg va plasebo uchun 58% va 23% ni tashkil etdi.
Semaglutid (Rebelsas preparati) sitagliptin bilan solishtirganda, ikkalasi ham metformin, SGLT2 inhibitörleri, sulfonilmochevina hosilalari yoki tiazolidindionlar bilan kombinatsiyada. Dozani moslashuvchan tuzatish tadqiqoti
52 haftalik ochiq tadqiqotda 504 SD2 bemorlari Rebelsas (3 mg, 7 mg va 14 mg 1 marta/kun moslashuvchan dozani tuzatish) yoki sitagliptin 100 mg 1 marta/kun terapiya guruhlariga randomizatsiya qilindi, ikkalasi ham 1-2 peroral gipoglikemik dori vositalari (metformin, SGLT2 inhibitörleri, sulfonilmochevina hosilalari yoki tiazolidindionlar) bilan kombinatsiyada. Rebelsas dozasini har 8 haftada bemorning glyukemik javobi va uning bardoshliligiga qarab tuzatildi. Sitagliptin 100 mg doza esa o'zgarmas edi.
52 haftada (asosiy yakuniy nuqta – 504 bemor ma'lumotlari tahlili) semaglutid terapiyasini 3 mg, 7 mg va 14 mg dozalarda qabul qilgan bemorlar soni mos ravishda taxminan 10%, 30% va 60% ni tashkil etdi. HbA1c <7% maqsadli qiymatiga erishgan bemorlar ulushi mos ravishda Rebelsas 1 marta/kun moslashuvchan doza va sitagliptin 100 mg o'zgarmas doza uchun 58% va 25% ni tashkil etdi (p<0.001). HbA1c <7% maqsadli qiymatiga erishish imkoniyati Rebelsas 1 marta/kun moslashuvchan doza uchun sitagliptin 100 mg o'zgarmas doza bilan solishtirganda 4.4 marta ko'proq edi (p<0.0001).
Rebelsas 1 marta/kun moslashuvchan doza terapiyasi tana vazni ko'rsatkichini 2.6 kg ga statistik jihatdan sezilarli darajada kamaytirishga olib keldi, sitagliptin 100 mg o'zgarmas doza terapiya guruhida esa 0.7 kg (p<0.001).
Semaglutid (Rebelsas preparati) plasebo bilan solishtirganda, insulin bilan kombinatsiyada
52 haftalik ikki tomonlama ko'r-ko'rona tadqiqotda (asosiy yakuniy nuqta 26 haftada) 731 SD2 bemorlari, insulin terapiyasida (bazal, bazal/bolus yoki ikki fazali) metformin bilan yoki usiz yetarlicha nazorat qilinmagan, Rebelsas 3 mg, 7 mg, 14 mg yoki plasebo 1 marta/kun terapiya guruhlariga randomizatsiya qilindi.
26 haftada (asosiy yakuniy nuqta – 731 bemor ma'lumotlari tahlili) Rebelsas 3 mg, 7 mg va 14 mg terapiyasi HbA1c ko'rsatkichini mos ravishda 0.6%, 0.9% va 1.3% ga statistik jihatdan sezilarli darajada kamaytirishga olib keldi, plasebo guruhida esa 0.1% (p<0.0001 barcha dozalarda).
Rebelsas 7 mg va 14 mg 1 marta/kun 26 hafta davomida terapiya fonida GPN ko'rsatkichi mos ravishda 1.1 mmol/l va 1.3 mmol/l ga kamaydi, plasebo guruhida esa 0.3 mmol/l ga oshdi (p<0.0001 har ikkala doza uchun).
Rebelsas 3 mg, 7 mg, 14 mg 26 hafta davomida terapiya fonida tana vazni mos ravishda 1.4 kg, 2.4 kg va 3.7 kg ga statistik jihatdan sezilarli darajada kamaydi, plasebo guruhida esa 0.4 kg (p<0.05, p<0.001, p<0.001 mos ravishda dozalarga).
26 haftada tadqiqotda HbA1c <7% maqsadli qiymatiga erishgan bemorlar ulushi mos ravishda Rebelsas 3 mg, 7 mg, 14 mg va plasebo uchun 28%, 43%, 58% va 7% ni tashkil etdi. 52 haftada tadqiqot yakuniga qadar HbA1c <7% maqsadli qiymatiga erishgan bemorlar ulushi mos ravishda Rebelsas 3 mg, 7 mg, 14 mg va plasebo uchun taxminan 29%, 40%, 54% va 9% ni tashkil etdi.
Yurak-qon tomir tizimiga ta'sirini baholash
3183 SD2 va yuqori yurak-qon tomir xavfi bo'lgan bemorlar ikki tomonlama ko'r-ko'rona KTda Rebelsas 14 mg 1 marta/kun yoki plasebo terapiya guruhlariga randomizatsiya qilindi, standart davolashga qo'shimcha sifatida. Semaglutidning in'ektsion shakli yurak-qon tomir tizimiga ta'sirini baholash bo'yicha oldingi tadqiqot hisobga olgan holda, tadqiqot protokoli Rebelsas 14 mg terapiyasining xavfsizligini tasdiqlashga qaratilgan edi, shuning uchun tadqiqot vaqt bilan cheklangan edi: kuzatish davri medianasi 16 oy edi.
Asosiy yakuniy nuqta randomizatsiyadan birinchi katta yurak-qon tomir hodisasi (KYQH) vaqtini ifodaladi, masalan, YQT patologiyasi sababli o'lim, o'limsiz miokard infarkti, o'limsiz insult.
Tadqiqotga kiritish uchun mos bo'lgan bemorlar 50 yosh yoki undan katta bo'lgan va belgilangan yurak-qon tomir kasalligi (YQTK) va/yoki surunkali buyrak kasalligi bo'lgan, yoki 60 yosh yoki undan katta bo'lgan va faqat YQTK rivojlanish xavf omillari bo'lgan. Umuman olganda 1797 bemor (56.5%) YQTK bo'lgan, lekin surunkali buyrak kasalligi bo'lmagan, 354 (11.1%) faqat surunkali buyrak kasalligi bo'lgan va 544 (17.1%) YQTK va buyrak kasalliklari bo'lgan. 488 bemor (15.3%) faqat YQTK rivojlanish xavf omillari bo'lgan. Tadqiqotga kiritilish vaqtida o'rtacha yosh 66 yoshni tashkil etdi, 68% bemorlar erkaklar edi. SD o'rtacha davomiyligi 14.9 yilni tashkil etdi, o'rtacha BMI 32.3 kg/m2 ni tashkil etdi. Insult yoki miokard infarkti anamnezida mos ravishda 11.7% va 36.1% bemorlarda mavjud edi.
Umumiy birinchi KYQH soni 137 edi: 61 (3.8%) semaglutid qo'llanilganda va 76 (4.8%) plasebo qo'llanilganda, shu bilan Rebelsas terapiya guruhidagi bemorlarda plasebo guruhidagi bemorlar bilan solishtirganda KYQH chastotasining 21% ga kamayishi ko'rsatildi, xavf nisbati 0.79 (0.57, 1.11), bu Rebelsas® terapiyasida yurak-qon tomir xavfini oshirmaslikni ko'rsatish uchun tadqiqotning boshlang'ich maqsadiga erishdi (p<0.001).
Asosiy yakuniy nuqta komponentlariga nisbatan tahlil natijalari quyidagicha edi: YQT patologiyasi sababli o'lim – semaglutid qo'llanilganda 0.9% holatlar va plasebo qo'llanilganda 1.9% holatlar (hodisalar chastotasining 51% ga kamayishi); o'limsiz miokard infarkti – semaglutid qo'llanilganda 2.3% holatlar va plasebo qo'llanilganda 1.9% holatlar (semaglutid foydasiga farq yo'q); o'limsiz insult – semaglutid qo'llanilganda 0.8% holatlar va plasebo qo'llanilganda 1.0% holatlar (hodisalar chastotasining 26% ga kamayishi). Har qanday sababdan o'lim semaglutid guruhida 1.4% bemorlarda va plasebo guruhida 2.8% bemorlarda sodir bo'ldi (hodisalar chastotasining 49% ga kamayishi).
Tana vazni
Semaglutid terapiyasida tadqiqot yakuniga qadar 27-45% bemorlarda tana vaznining ≥5% ga kamayishi, 6-16% bemorlarda esa tana vaznining ≥10% ga kamayishi kuzatildi, semaglutid qo'llanilganda, solishtirma faol preparatlar qo'llanilganda esa mos ravishda 12-39% va 2-8%.
Arterial bosim
Rebelsas preparati bilan terapiya sistolik qon bosimini 2-7 mm simob ustuniga kamaytirdi.
Bolalar va o'smirlar
Rebelsas preparatini bolalar va o'smirlar (18 yoshgacha) qo'llash xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan.
Farmakokinetika
So'rilish
Semaglutid peroral qo'llash uchun past absolyut biokiraolishlikka va o'zgaruvchan so'rilishga ega. Tavsiya etilgan doz rejimiga muvofiq preparatni kundalik qo'llash va uzoq T1/2 kunlik ekspozitsiya o'zgarishlarini kamaytiradi.
Semaglutidning farmakokinetik xususiyatlari sog'lom ko'ngillilar va SD2 bemorlarida keng o'rganilgan. Preparatni qabul qilgandan so'ng plazmadagi semaglutidning Cmax 1 soat ichida erishilgan. Preparatning Css 4-5 hafta davomida 1 marta/kun qo'llashdan so'ng erishilgan. SD2 bemorlarida o'rtacha Css semaglutid 7 mg va 14 mg qo'llanganda mos ravishda taxminan 6.7 nmol/l va 14.6 nmol/l ni tashkil etgan; bunda semaglutid 7 mg dozasini qabul qilgan bemorlarning 90% o'rtacha konsentratsiyasi 1.7 va 22.7 nmol/l orasida bo'lgan, semaglutid 14 mg dozasini qabul qilgan bemorlarning 90% o'rtacha konsentratsiyasi 3.7 va 41.3 nmol/l orasida bo'lgan. Semaglutidning tizimli ekspozitsiyasi kiritilgan doza bilan proporsional ravishda oshgan.
In vitro sharoitida olingan ma'lumotlarga asoslanib, natriy salkaprozat semaglutidning so'rilishini osonlashtiradi. Semaglutidning so'rilishi asosan oshqozonda sodir bo'ladi.
Semaglutidning peroral qabul qilingandan keyin hisoblangan biokiraolishligi taxminan 1% ni tashkil etadi. So'rilishning shaxslararo o'zgaruvchanligi yuqori edi (o'zgarish koeffitsienti taxminan 100% ni tashkil etdi). Biokiraolishlikning shaxsiy o'zgaruvchanligini baholash ishonchli emas edi.
Semaglutidning so'rilishi preparat oziq-ovqat yoki ko'p miqdorda suv bilan qabul qilinganda kamayadi. Preparatni qabul qilish va oziq-ovqat qabul qilish orasidagi uzoqroq interval so'rilishni oshiradi.
Taqsimlanish
SD2 bemorlarida hisoblangan absolyut Vd taxminan 8 l ni tashkil etadi. Semaglutid plazma oqsillari bilan katta darajada bog'lanadi (>99%).
Metabolizm
Semaglutid peptid tuzilmasining proteolitik parchalanishi va yog' kislota yon zanjirining beta-oksidlanishi orqali metabolizmga uchraydi. Semaglutid metabolizmida neytral endopeptidaza (NEP) fermenti ishtirok etadi.
Chiqarilish
Semaglutid hosilalarining chiqarilishining asosiy yo'llari siydik va najas bilan chiqarilishdir. Qabul qilingan dozaning taxminan 3% siydik bilan o'zgarmagan semaglutid shaklida chiqariladi.
T1/2 taxminan 1 hafta bo'lgan semaglutid oxirgi doza qabul qilingandan so'ng taxminan 5 hafta davomida umumiy qon aylanishida mavjud bo'ladi. SD2 bemorlarida semaglutidning klirensi taxminan 0.04 l/soat ni tashkil etadi.
Peroral qo'llash va teri osti (p/k) in'ektsiya o'rtasidagi o'tish
Peroral qo'llash va p/k in'ektsiya o'rtasidagi o'tishning ta'sirini prognoz qilish qiyin, chunki peroral semaglutidning farmakokinetik o'zgaruvchanligi yuqori. Semaglutid 14 mg 1 marta/kun peroral qo'llashdan keyingi ekspozitsiya semaglutid 0.5 mg p/k in'ektsiya 1 marta/hafta qo'llash bilan solishtiriladi. Semaglutid 1.0 mg p/k in'ektsiya uchun ekvivalent peroral doza aniqlanmagan.
Maxsus bemor guruhlarida farmakokinetika
Keksalar. KTda olingan ma'lumotlarga asoslanib, 92 yoshgacha bo'lgan bemorlarni o'z ichiga olgan holda, yosh farmakokinetikaga ta'sir qilmagan.
Jins. Jins semaglutidning farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan.
Irqiy va etnik kelib chiqish. Irqiy guruh (evropoid, negroid yoki afroamerikalik, mongoloid) va etnik kelib chiqish (ispan yoki lotin amerikalik, ispan yoki lotin amerikalik bo'lmagan) semaglutidning farmakokinetikasiga ta'sir ko'rsatmagan.
Tana vazni. Tana vazni semaglutidning ekspozitsiyasiga ta'sir ko'rsatgan. Yuqori tana vazni pastroq ekspozitsiyaga olib keladi. Semaglutid 40 dan 188 kg gacha bo'lgan tana vazni diapazonida tegishli tizimli ekspozitsiyani ta'minlagan KT ma'lumotlariga ko'ra.
Buyrak yetishmovchiligi. Buyrak yetishmovchiligi semaglutidning farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan. Semaglutidning farmakokinetik xususiyatlari yengil, o'rtacha yoki og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda va terminal buyrak yetishmovchiligi bo'lgan, dializda bo'lgan bemorlarda, normal buyrak funktsiyasiga ega bemorlar bilan solishtirganda, ketma-ket 10 kun davomida semaglutid 1 marta/kun qabul qilgan holda baholangan. Bu shuningdek, SD2 va buyrak funktsiyasi buzilgan bemorlar uchun IIIa faza tadqiqotlari ma'lumotlariga asoslangan holda ko'rsatilgan.
Jigar yetishmovchiligi. Jigar yetishmovchiligi semaglutidning farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan. Semaglutidning farmakokinetik xususiyatlari yengil, o'rtacha yoki og'ir jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda, normal jigar funktsiyasiga ega bemorlar bilan solishtirganda, ketma-ket 10 kun davomida semaglutid 1 marta/kun qabul qilgan holda baholangan.
Yuqori GI kasalliklari. Yuqori GI kasalliklari (surunkali gastrit va/yoki gastroezofageal reflyuks kasalligi) semaglutidning farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan. Farmakokinetik xususiyatlar SD2 va yuqori GI kasalliklari bo'lgan yoki bo'lmagan bemorlarda, ketma-ket 10 kun davomida semaglutid 1 marta/kun qabul qilgan holda baholangan. Bu shuningdek, SD2 va yuqori GI kasalliklari bo'lgan bemorlar uchun IIIa faza tadqiqotlari ma'lumotlariga asoslangan holda ko'rsatilgan.
Bolalar va o'smirlar. Semaglutidning 18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlar uchun tadqiqotlari o'tkazilmagan.
Semaglutid peroral qo'llash uchun past absolyut biokiraolishlikka va o'zgaruvchan so'rilishga ega. Tavsiya etilgan doz rejimiga muvofiq preparatni kundalik qo'llash va uzoq T1/2 kunlik ekspozitsiya o'zgarishlarini kamaytiradi.
Semaglutidning farmakokinetik xususiyatlari sog'lom ko'ngillilar va SD2 bemorlarida keng o'rganilgan. Preparatni qabul qilgandan so'ng plazmadagi semaglutidning Cmax 1 soat ichida erishilgan. Preparatning Css 4-5 hafta davomida 1 marta/kun qo'llashdan so'ng erishilgan. SD2 bemorlarida o'rtacha Css semaglutid 7 mg va 14 mg qo'llanganda mos ravishda taxminan 6.7 nmol/l va 14.6 nmol/l ni tashkil etgan; bunda semaglutid 7 mg dozasini qabul qilgan bemorlarning 90% o'rtacha konsentratsiyasi 1.7 va 22.7 nmol/l orasida bo'lgan, semaglutid 14 mg dozasini qabul qilgan bemorlarning 90% o'rtacha konsentratsiyasi 3.7 va 41.3 nmol/l orasida bo'lgan. Semaglutidning tizimli ekspozitsiyasi kiritilgan doza bilan proporsional ravishda oshgan.
In vitro sharoitida olingan ma'lumotlarga asoslanib, natriy salkaprozat semaglutidning so'rilishini osonlashtiradi. Semaglutidning so'rilishi asosan oshqozonda sodir bo'ladi.
Semaglutidning peroral qabul qilingandan keyin hisoblangan biokiraolishligi taxminan 1% ni tashkil etadi. So'rilishning shaxslararo o'zgaruvchanligi yuqori edi (o'zgarish koeffitsienti taxminan 100% ni tashkil etdi). Biokiraolishlikning shaxsiy o'zgaruvchanligini baholash ishonchli emas edi.
Semaglutidning so'rilishi preparat oziq-ovqat yoki ko'p miqdorda suv bilan qabul qilinganda kamayadi. Preparatni qabul qilish va oziq-ovqat qabul qilish orasidagi uzoqroq interval so'rilishni oshiradi.
Taqsimlanish
SD2 bemorlarida hisoblangan absolyut Vd taxminan 8 l ni tashkil etadi. Semaglutid plazma oqsillari bilan katta darajada bog'lanadi (>99%).
Metabolizm
Semaglutid peptid tuzilmasining proteolitik parchalanishi va yog' kislota yon zanjirining beta-oksidlanishi orqali metabolizmga uchraydi. Semaglutid metabolizmida neytral endopeptidaza (NEP) fermenti ishtirok etadi.
Chiqarilish
Semaglutid hosilalarining chiqarilishining asosiy yo'llari siydik va najas bilan chiqarilishdir. Qabul qilingan dozaning taxminan 3% siydik bilan o'zgarmagan semaglutid shaklida chiqariladi.
T1/2 taxminan 1 hafta bo'lgan semaglutid oxirgi doza qabul qilingandan so'ng taxminan 5 hafta davomida umumiy qon aylanishida mavjud bo'ladi. SD2 bemorlarida semaglutidning klirensi taxminan 0.04 l/soat ni tashkil etadi.
Peroral qo'llash va teri osti (p/k) in'ektsiya o'rtasidagi o'tish
Peroral qo'llash va p/k in'ektsiya o'rtasidagi o'tishning ta'sirini prognoz qilish qiyin, chunki peroral semaglutidning farmakokinetik o'zgaruvchanligi yuqori. Semaglutid 14 mg 1 marta/kun peroral qo'llashdan keyingi ekspozitsiya semaglutid 0.5 mg p/k in'ektsiya 1 marta/hafta qo'llash bilan solishtiriladi. Semaglutid 1.0 mg p/k in'ektsiya uchun ekvivalent peroral doza aniqlanmagan.
Maxsus bemor guruhlarida farmakokinetika
Keksalar. KTda olingan ma'lumotlarga asoslanib, 92 yoshgacha bo'lgan bemorlarni o'z ichiga olgan holda, yosh farmakokinetikaga ta'sir qilmagan.
Jins. Jins semaglutidning farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan.
Irqiy va etnik kelib chiqish. Irqiy guruh (evropoid, negroid yoki afroamerikalik, mongoloid) va etnik kelib chiqish (ispan yoki lotin amerikalik, ispan yoki lotin amerikalik bo'lmagan) semaglutidning farmakokinetikasiga ta'sir ko'rsatmagan.
Tana vazni. Tana vazni semaglutidning ekspozitsiyasiga ta'sir ko'rsatgan. Yuqori tana vazni pastroq ekspozitsiyaga olib keladi. Semaglutid 40 dan 188 kg gacha bo'lgan tana vazni diapazonida tegishli tizimli ekspozitsiyani ta'minlagan KT ma'lumotlariga ko'ra.
Buyrak yetishmovchiligi. Buyrak yetishmovchiligi semaglutidning farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan. Semaglutidning farmakokinetik xususiyatlari yengil, o'rtacha yoki og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda va terminal buyrak yetishmovchiligi bo'lgan, dializda bo'lgan bemorlarda, normal buyrak funktsiyasiga ega bemorlar bilan solishtirganda, ketma-ket 10 kun davomida semaglutid 1 marta/kun qabul qilgan holda baholangan. Bu shuningdek, SD2 va buyrak funktsiyasi buzilgan bemorlar uchun IIIa faza tadqiqotlari ma'lumotlariga asoslangan holda ko'rsatilgan.
Jigar yetishmovchiligi. Jigar yetishmovchiligi semaglutidning farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan. Semaglutidning farmakokinetik xususiyatlari yengil, o'rtacha yoki og'ir jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda, normal jigar funktsiyasiga ega bemorlar bilan solishtirganda, ketma-ket 10 kun davomida semaglutid 1 marta/kun qabul qilgan holda baholangan.
Yuqori GI kasalliklari. Yuqori GI kasalliklari (surunkali gastrit va/yoki gastroezofageal reflyuks kasalligi) semaglutidning farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan. Farmakokinetik xususiyatlar SD2 va yuqori GI kasalliklari bo'lgan yoki bo'lmagan bemorlarda, ketma-ket 10 kun davomida semaglutid 1 marta/kun qabul qilgan holda baholangan. Bu shuningdek, SD2 va yuqori GI kasalliklari bo'lgan bemorlar uchun IIIa faza tadqiqotlari ma'lumotlariga asoslangan holda ko'rsatilgan.
Bolalar va o'smirlar. Semaglutidning 18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlar uchun tadqiqotlari o'tkazilmagan.
Qo'llash usuli
Kattalar uchun:
Rebelsas preparati kuniga bir marta og'iz orqali qabul qilinadigan tabletkalardan iborat.
Preparat och qoringa kunning istalgan vaqtida qabul qilinishi kerak.
Tabletkani butunlay yutish va suv bilan (yarim stakan suv, ya'ni 120 ml ga teng) ichish kerak. Tabletkalarni bo'lish, maydalash yoki chaynash kerak emas, chunki bu semaglutidning so'rilishiga ta'sir qiladimi yoki yo'qmi noma'lum.
Bemorlar ovqat yoki ichimliklar qabul qilishdan yoki boshqa peroral dori vositalarini qabul qilishdan oldin kamida 30 daqiqa kutishlari kerak. Ushbu shartga rioya qilmaslik semaglutidning so'rilishini kamaytiradi.
Dozalar
Rebelsas preparatining boshlang'ich dozasini bir oy davomida kuniga bir marta 3 mg tashkil etadi. 1 oydan so'ng doza kuniga bir marta 7 mg ga oshirilishi kerak. Glyukemik nazoratni yanada yaxshilash uchun, kamida 1 oy davomida kuniga bir marta 7 mg dozasida qo'llangandan so'ng, doza kuniga bir marta 14 mg qo'llab-quvvatlovchi dozaga oshirilishi mumkin.
Rebelsas preparatini kuniga bir marta qabul qilish uchun maksimal tavsiya etilgan doza 14 mg ni tashkil etadi. 14 mg doza ta'sirini erishish uchun 7 mg ikkita tabletkani qabul qilish o'rganilmagan va shuning uchun tavsiya etilmaydi.
Rebelsas preparatini metformin va/yoki SGLT2 inhibitörü yoki tiazolidindion bilan kombinatsiyada qo'llashda metformin va/yoki SGLT2 inhibitörü yoki tiazolidindion terapiyasini avvalgi dozalarda davom ettirish mumkin.
Semaglutidni sulfonilmochevina hosilalari yoki insulin bilan kombinatsiyada qo'llashda sulfonilmochevina hosilalari yoki insulin dozasini kamaytirish orqali gipoglikemiya xavfini kamaytirish kerak
Rebelsas preparati dozasini tuzatish uchun qonda glyukoza konsentratsiyasini mustaqil monitoring qilish talab qilinmaydi. Glyukoza konsentratsiyasini mustaqil monitoring qilish sulfonilmochevina hosilalari va insulin dozasini tuzatish uchun zarur, ayniqsa semaglutid bilan davolashni boshlashda va insulin dozasini kamaytirishda. Insulin dozasini kamaytirishga bosqichma-bosqich yondashuv tavsiya etiladi.
Doza o'tkazib yuborilishi
Agar preparat dozasini o'tkazib yuborilgan bo'lsa, o'tkazib yuborilgan dozani qo'shimcha qabul qilish kerak emas, preparatni keyingi kuni odatdagi rejimda qabul qilishni davom ettirish kerak.
Maxsus bemor guruhlarida qo'llash
Keksalar
Yoshga qarab doza tuzatish talab qilinmaydi. 75 yosh va undan katta bemorlarda Rebelsas preparatini qo'llash tajribasi cheklangan
Buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar
Yengil, o'rtacha yoki og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda doza tuzatish talab qilinmaydi. Og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda preparatni qo'llash tajribasi cheklangan. Terminal buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda preparatni qo'llash mumkin emas.
Jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar
Jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda doza tuzatish talab qilinmaydi. Og'ir jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda semaglutidni qo'llash tajribasi cheklangan; bunday bemorlarda Rebelsas preparatini qo'llash mumkin emas
Bolalar va o'smirlar
Rebelsas preparatini 18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlar uchun qo'llash xavfsizligi va samaradorligi ma'lumotlari yo'qligi sababli mumkin emas.
Preparat och qoringa kunning istalgan vaqtida qabul qilinishi kerak.
Tabletkani butunlay yutish va suv bilan (yarim stakan suv, ya'ni 120 ml ga teng) ichish kerak. Tabletkalarni bo'lish, maydalash yoki chaynash kerak emas, chunki bu semaglutidning so'rilishiga ta'sir qiladimi yoki yo'qmi noma'lum.
Bemorlar ovqat yoki ichimliklar qabul qilishdan yoki boshqa peroral dori vositalarini qabul qilishdan oldin kamida 30 daqiqa kutishlari kerak. Ushbu shartga rioya qilmaslik semaglutidning so'rilishini kamaytiradi.
Dozalar
Rebelsas preparatining boshlang'ich dozasini bir oy davomida kuniga bir marta 3 mg tashkil etadi. 1 oydan so'ng doza kuniga bir marta 7 mg ga oshirilishi kerak. Glyukemik nazoratni yanada yaxshilash uchun, kamida 1 oy davomida kuniga bir marta 7 mg dozasida qo'llangandan so'ng, doza kuniga bir marta 14 mg qo'llab-quvvatlovchi dozaga oshirilishi mumkin.
Rebelsas preparatini kuniga bir marta qabul qilish uchun maksimal tavsiya etilgan doza 14 mg ni tashkil etadi. 14 mg doza ta'sirini erishish uchun 7 mg ikkita tabletkani qabul qilish o'rganilmagan va shuning uchun tavsiya etilmaydi.
Rebelsas preparatini metformin va/yoki SGLT2 inhibitörü yoki tiazolidindion bilan kombinatsiyada qo'llashda metformin va/yoki SGLT2 inhibitörü yoki tiazolidindion terapiyasini avvalgi dozalarda davom ettirish mumkin.
Semaglutidni sulfonilmochevina hosilalari yoki insulin bilan kombinatsiyada qo'llashda sulfonilmochevina hosilalari yoki insulin dozasini kamaytirish orqali gipoglikemiya xavfini kamaytirish kerak
Rebelsas preparati dozasini tuzatish uchun qonda glyukoza konsentratsiyasini mustaqil monitoring qilish talab qilinmaydi. Glyukoza konsentratsiyasini mustaqil monitoring qilish sulfonilmochevina hosilalari va insulin dozasini tuzatish uchun zarur, ayniqsa semaglutid bilan davolashni boshlashda va insulin dozasini kamaytirishda. Insulin dozasini kamaytirishga bosqichma-bosqich yondashuv tavsiya etiladi.
Doza o'tkazib yuborilishi
Agar preparat dozasini o'tkazib yuborilgan bo'lsa, o'tkazib yuborilgan dozani qo'shimcha qabul qilish kerak emas, preparatni keyingi kuni odatdagi rejimda qabul qilishni davom ettirish kerak.
Maxsus bemor guruhlarida qo'llash
Keksalar
Yoshga qarab doza tuzatish talab qilinmaydi. 75 yosh va undan katta bemorlarda Rebelsas preparatini qo'llash tajribasi cheklangan
Buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar
Yengil, o'rtacha yoki og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda doza tuzatish talab qilinmaydi. Og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda preparatni qo'llash tajribasi cheklangan. Terminal buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda preparatni qo'llash mumkin emas.
Jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar
Jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda doza tuzatish talab qilinmaydi. Og'ir jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda semaglutidni qo'llash tajribasi cheklangan; bunday bemorlarda Rebelsas preparatini qo'llash mumkin emas
Bolalar va o'smirlar
Rebelsas preparatini 18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlar uchun qo'llash xavfsizligi va samaradorligi ma'lumotlari yo'qligi sababli mumkin emas.
Ko'rsatmalar
Rebelsas preparati SD2 nazorati qoniqarli bo'lmagan kattalar bemorlarda glyukemik nazoratni yaxshilash uchun parhez va jismoniy mashqlar bilan birgalikda qo'llash uchun ko'rsatilgan:
- metformin qo'llash mumkin bo'lmagan hollarda, intolerans yoki qarshi ko'rsatmalar mavjudligi sababli monoterapiya sifatida;
- boshqa gipoglikemik dori vositalari bilan kombinatsiyada qo'llashda.
- metformin qo'llash mumkin bo'lmagan hollarda, intolerans yoki qarshi ko'rsatmalar mavjudligi sababli monoterapiya sifatida;
- boshqa gipoglikemik dori vositalari bilan kombinatsiyada qo'llashda.
Qarshi ko'rsatmalar
- semaglutidga yoki preparatning har qanday yordamchi moddasiga yuqori sezuvchanlik;
- 1-toifa qandli diabet (SD1);
- diabetik ketoatsidoz;
- medullyar qalqonsimon bez saratoni anamnezida, shu jumladan oilaviy;
- ko'p endokrin neoplaziya (MEN) 2-toifa.
Rebelsas preparatini quyidagi bemor guruhlarida va quyidagi holatlar/kasalliklarda qo'llash mumkin emas, chunki samaradorlik va xavfsizlik ma'lumotlari yo'q va/yoki tajriba cheklangan:
- homiladorlik;
- emizish davri;
- 18 yoshgacha bo'lgan yosh;
- og'ir jigar yetishmovchiligi;
- terminal buyrak yetishmovchiligi (KK
- 1-toifa qandli diabet (SD1);
- diabetik ketoatsidoz;
- medullyar qalqonsimon bez saratoni anamnezida, shu jumladan oilaviy;
- ko'p endokrin neoplaziya (MEN) 2-toifa.
Rebelsas preparatini quyidagi bemor guruhlarida va quyidagi holatlar/kasalliklarda qo'llash mumkin emas, chunki samaradorlik va xavfsizlik ma'lumotlari yo'q va/yoki tajriba cheklangan:
- homiladorlik;
- emizish davri;
- 18 yoshgacha bo'lgan yosh;
- og'ir jigar yetishmovchiligi;
- terminal buyrak yetishmovchiligi (KK
Maxsus ko'rsatmalar
Umumiy qoidalar
Semaglutid SD1 bo'lgan bemorlarda yoki diabetik ketoatsidozni davolash uchun qo'llash mumkin emas. Diabetik ketoatsidoz insulin bog'liq bemorlarda, rGPP-1 agonisti bilan davolashni boshlashda insulin davolashini tez to'xtatish yoki dozasini kamaytirish kuzatilgan.
NYHA tasnifiga ko'ra IV funksional sinf surunkali yurak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda davolash tajribasi yo'q, shuning uchun semaglutid bunday bemorlarda qo'llash mumkin emas.
Semaglutidni bariatrik operatsiya o'tkazgan bemorlarda qo'llash tajribasi yo'q.
GI tizimidan reaksiyalar
rGPP-1 agonistlarini qo'llash GI tizimidan nojo'ya reaksiyalar bilan bog'liq bo'lishi mumkin, ular dehidratsiyaga olib kelishi mumkin, bu esa kamdan-kam hollarda buyrak funktsiyasining yomonlashishiga olib kelishi mumkin. Rebelsas preparati bilan davolanayotgan bemorlar GI tizimidan nojo'ya reaksiyalar natijasida dehidratsiya xavfi haqida xabardor qilinishi va suyuqlik yo'qotishining oldini olish uchun ehtiyot choralarini ko'rishlari kerak.
O'tkir pankreatit
rGPP-1 agonistlarini qo'llashda o'tkir pankreatit rivojlanishi holatlari kuzatilgan. Bemorlar o'tkir pankreatitning xarakterli simptomlari haqida xabardor qilinishi kerak. Pankreatitdan shubhalanganda semaglutid terapiyasini to'xtatish kerak. O'tkir pankreatit tasdiqlanganda semaglutid terapiyasini qayta boshlash kerak emas. Pankreatit anamnezida bo'lgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak.
Gipoglikemiya
Semaglutid terapiyasida sulfonilmochevina hosilalari yoki insulin bilan kombinatsiyada bo'lgan bemorlar gipoglikemiya rivojlanish xavfini oshirishi mumkin. Semaglutid bilan davolashni boshlashda gipoglikemiya rivojlanish xavfini sulfonilmochevina hosilalari yoki insulin dozasini kamaytirish orqali kamaytirish mumkin.
Diabetik retinopatiya
Insulin va p/k qo'llash uchun semaglutid terapiyasida diabetik retinopatiya asoratlari rivojlanish xavfi oshishi kuzatilgan. Peroral semaglutid bilan davolashda bu xavfni istisno qilib bo'lmaydi. Diabetik retinopatiya bo'lgan bemorlarda semaglutidni ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak. Bunday bemorlar doimiy kuzatuv ostida bo'lishi va klinik tavsiyalarga muvofiq davolanishi kerak. Glyukemik nazoratning tez yaxshilanishi diabetik retinopatiyaning vaqtinchalik yomonlashishi bilan bog'liq bo'lgan, ammo boshqa sabablarni istisno qilib bo'lmaydi. Uzoq muddatli glyukemik nazorat diabetik retinopatiya rivojlanish xavfini kamaytiradi.
Terapiyaga javob
Rebelsas preparatining optimal ta'siriga erishish uchun doz rejimiga rioya qilish tavsiya etiladi. Semaglutid bilan davolashga javob kutilganidan kamroq bo'lsa, davolovchi shifokor semaglutidning so'rilishi juda o'zgaruvchan va minimal bo'lishi mumkinligini (2-4% bemorlarda umuman ekspozitsiya kuzatilmaydi) va semaglutidning absolyut biokiraolishligi past ekanligini bilishi kerak.
Xavfsizlik bo'yicha doklinik ma'lumotlar
Farmakologik xavfsizlik, takroriy doza toksikligi va genotoksiklik tadqiqotlariga asoslangan doklinik ma'lumotlar inson uchun hech qanday xavf tug'dirmadi.
Klinik jihatdan ahamiyatli konsentratsiyalarda semaglutid kalamushlar va sichqonlarda 2 yillik kanserogenlik tadqiqotlarida o'limsiz qalqonsimon bez S-hujayra o'smalarini rivojlanishiga olib keldi. Kalamushlarda kuzatilgan o'limsiz qalqonsimon bez S-hujayra o'smalari GPP-1 analoglari uchun xosdir. Insonlar uchun bu xavf past deb hisoblanadi, lekin to'liq istisno qilib bo'lmaydi.
Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Semaglutid transport vositalari yoki mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'sir qilmaydi yoki kam ta'sir qiladi. Semaglutidni sulfonilmochevina hosilalari va/yoki insulin bilan kombinatsiyada qo'llashda bemorlar transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlashda gipoglikemiya rivojlanishining oldini olish uchun ehtiyot choralarini ko'rishlari kerakligi haqida ogohlantirilishi kerak.
Semaglutid SD1 bo'lgan bemorlarda yoki diabetik ketoatsidozni davolash uchun qo'llash mumkin emas. Diabetik ketoatsidoz insulin bog'liq bemorlarda, rGPP-1 agonisti bilan davolashni boshlashda insulin davolashini tez to'xtatish yoki dozasini kamaytirish kuzatilgan.
NYHA tasnifiga ko'ra IV funksional sinf surunkali yurak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda davolash tajribasi yo'q, shuning uchun semaglutid bunday bemorlarda qo'llash mumkin emas.
Semaglutidni bariatrik operatsiya o'tkazgan bemorlarda qo'llash tajribasi yo'q.
GI tizimidan reaksiyalar
rGPP-1 agonistlarini qo'llash GI tizimidan nojo'ya reaksiyalar bilan bog'liq bo'lishi mumkin, ular dehidratsiyaga olib kelishi mumkin, bu esa kamdan-kam hollarda buyrak funktsiyasining yomonlashishiga olib kelishi mumkin. Rebelsas preparati bilan davolanayotgan bemorlar GI tizimidan nojo'ya reaksiyalar natijasida dehidratsiya xavfi haqida xabardor qilinishi va suyuqlik yo'qotishining oldini olish uchun ehtiyot choralarini ko'rishlari kerak.
O'tkir pankreatit
rGPP-1 agonistlarini qo'llashda o'tkir pankreatit rivojlanishi holatlari kuzatilgan. Bemorlar o'tkir pankreatitning xarakterli simptomlari haqida xabardor qilinishi kerak. Pankreatitdan shubhalanganda semaglutid terapiyasini to'xtatish kerak. O'tkir pankreatit tasdiqlanganda semaglutid terapiyasini qayta boshlash kerak emas. Pankreatit anamnezida bo'lgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak.
Gipoglikemiya
Semaglutid terapiyasida sulfonilmochevina hosilalari yoki insulin bilan kombinatsiyada bo'lgan bemorlar gipoglikemiya rivojlanish xavfini oshirishi mumkin. Semaglutid bilan davolashni boshlashda gipoglikemiya rivojlanish xavfini sulfonilmochevina hosilalari yoki insulin dozasini kamaytirish orqali kamaytirish mumkin.
Diabetik retinopatiya
Insulin va p/k qo'llash uchun semaglutid terapiyasida diabetik retinopatiya asoratlari rivojlanish xavfi oshishi kuzatilgan. Peroral semaglutid bilan davolashda bu xavfni istisno qilib bo'lmaydi. Diabetik retinopatiya bo'lgan bemorlarda semaglutidni ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak. Bunday bemorlar doimiy kuzatuv ostida bo'lishi va klinik tavsiyalarga muvofiq davolanishi kerak. Glyukemik nazoratning tez yaxshilanishi diabetik retinopatiyaning vaqtinchalik yomonlashishi bilan bog'liq bo'lgan, ammo boshqa sabablarni istisno qilib bo'lmaydi. Uzoq muddatli glyukemik nazorat diabetik retinopatiya rivojlanish xavfini kamaytiradi.
Terapiyaga javob
Rebelsas preparatining optimal ta'siriga erishish uchun doz rejimiga rioya qilish tavsiya etiladi. Semaglutid bilan davolashga javob kutilganidan kamroq bo'lsa, davolovchi shifokor semaglutidning so'rilishi juda o'zgaruvchan va minimal bo'lishi mumkinligini (2-4% bemorlarda umuman ekspozitsiya kuzatilmaydi) va semaglutidning absolyut biokiraolishligi past ekanligini bilishi kerak.
Xavfsizlik bo'yicha doklinik ma'lumotlar
Farmakologik xavfsizlik, takroriy doza toksikligi va genotoksiklik tadqiqotlariga asoslangan doklinik ma'lumotlar inson uchun hech qanday xavf tug'dirmadi.
Klinik jihatdan ahamiyatli konsentratsiyalarda semaglutid kalamushlar va sichqonlarda 2 yillik kanserogenlik tadqiqotlarida o'limsiz qalqonsimon bez S-hujayra o'smalarini rivojlanishiga olib keldi. Kalamushlarda kuzatilgan o'limsiz qalqonsimon bez S-hujayra o'smalari GPP-1 analoglari uchun xosdir. Insonlar uchun bu xavf past deb hisoblanadi, lekin to'liq istisno qilib bo'lmaydi.
Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Semaglutid transport vositalari yoki mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'sir qilmaydi yoki kam ta'sir qiladi. Semaglutidni sulfonilmochevina hosilalari va/yoki insulin bilan kombinatsiyada qo'llashda bemorlar transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlashda gipoglikemiya rivojlanishining oldini olish uchun ehtiyot choralarini ko'rishlari kerakligi haqida ogohlantirilishi kerak.
Nojo'ya ta'sirlar
Immun tizimidan: kamdan-kam hollarda - anafilaktik reaksiyalar.
Modda almashinuvi va oziqlanishdan: juda tez-tez - insulin yoki sulfonilmochevina hosilalari bilan birgalikda qo'llanganda gipoglikemiya; tez-tez - boshqa PGGV bilan birgalikda qo'llanganda gipoglikemiya, ishtahaning pasayishi.
Nerv tizimidan: tez-tez - bosh aylanishi, kamdan-kam hollarda - disgevziya.
Ko'rish organidan: tez-tez - diabetik retinopatiya asoratlari.
Yurak-qon tomir tizimidan: yurak urish tezligining oshishi.
GI tizimidan: juda tez-tez - ko'ngil aynishi, diareya; tez-tez - qusish, qorin og'rig'i, qorin dam bo'lishi, qabziyat, dispepsiya, gastrit, gastroezofageal reflyuks kasalligi, kekirish, meteorizm.
Jigar va o't yo'llaridan: tez-tez - xolielitiaz.
Mahalliy reaksiyalar: in'ektsiya joyidagi reaksiyalar.
Tizimli reaksiyalar: charchoq.
Labarator va instrumental ma'lumotlar: tez-tez - lipaza faolligining oshishi, amilaza faolligining oshishi, tana vaznining kamayishi.
Modda almashinuvi va oziqlanishdan: juda tez-tez - insulin yoki sulfonilmochevina hosilalari bilan birgalikda qo'llanganda gipoglikemiya; tez-tez - boshqa PGGV bilan birgalikda qo'llanganda gipoglikemiya, ishtahaning pasayishi.
Nerv tizimidan: tez-tez - bosh aylanishi, kamdan-kam hollarda - disgevziya.
Ko'rish organidan: tez-tez - diabetik retinopatiya asoratlari.
Yurak-qon tomir tizimidan: yurak urish tezligining oshishi.
GI tizimidan: juda tez-tez - ko'ngil aynishi, diareya; tez-tez - qusish, qorin og'rig'i, qorin dam bo'lishi, qabziyat, dispepsiya, gastrit, gastroezofageal reflyuks kasalligi, kekirish, meteorizm.
Jigar va o't yo'llaridan: tez-tez - xolielitiaz.
Mahalliy reaksiyalar: in'ektsiya joyidagi reaksiyalar.
Tizimli reaksiyalar: charchoq.
Labarator va instrumental ma'lumotlar: tez-tez - lipaza faolligining oshishi, amilaza faolligining oshishi, tana vaznining kamayishi.
Dozaning oshib ketishi
KT davomida Rebelsas preparati bilan dozani oshirib yuborish GI tizimidan buzilishlar bilan bog'liq bo'lishi mumkin edi.
Davolash: dozani oshirib yuborish holatida bemorning klinik ko'rinishlari va simptomlariga qarab mos simptomatik davolash o'tkazish tavsiya etiladi. Semaglutidning uzoq T1/2 (taxminan 1 hafta) hisobga olgan holda, dozani oshirib yuborish simptomlarini kuzatish va davolash uchun uzoq muddatli davr talab qilinishi mumkin. Rebelsas preparati bilan dozani oshirib yuborish uchun maxsus antidot mavjud emas.
Davolash: dozani oshirib yuborish holatida bemorning klinik ko'rinishlari va simptomlariga qarab mos simptomatik davolash o'tkazish tavsiya etiladi. Semaglutidning uzoq T1/2 (taxminan 1 hafta) hisobga olgan holda, dozani oshirib yuborish simptomlarini kuzatish va davolash uchun uzoq muddatli davr talab qilinishi mumkin. Rebelsas preparati bilan dozani oshirib yuborish uchun maxsus antidot mavjud emas.
Dorilarning o'zaro ta'siri
Semaglutid qo'llashda oshqozon bo'shatilishining kechikishi birgalikda qo'llaniladigan peroral dori vositalarining so'rilishiga ta'sir qilishi mumkin.
Semaglutidning boshqa dori vositalariga ta'siri
Levotiroksin natriy
Levotiroksin natriyning bir martalik dozasini qo'llashdan so'ng tiroksinning umumiy ekspozitsiyasi (AUC) (endogen darajalarga moslashtirilgan) 33% ga oshdi. Maksimal ekspozitsiya (Cmax) o'zgarmadi. Rebelsas® preparati bilan birgalikda terapiya qo'llanganda qalqonsimon bez funktsiyasi ko'rsatkichlarini monitoring qilish imkoniyatini ko'rib chiqish kerak.
Varfarin
Rebelsas preparati varfarinning bir martalik dozasidan so'ng R- va S-izomerlarining umumiy ekspozitsiyasi AUC yoki Cmax ni o'zgartirmadi, varfarinning farmakodinamik ta'siri MNO o'lchovi yordamida klinik jihatdan ahamiyatli ta'sirga uchramadi. Biroq, varfarin yoki boshqa kumarin hosilalarini qabul qilayotgan bemorlarda semaglutid terapiyasini boshlashdan so'ng MNO ni tez-tez monitoring qilish tavsiya etiladi.
Rozuvastatin
Rebelsas® preparati bilan birgalikda qo'llanganda rozuvastatin AUC 41% ga oshdi [90% DI: 24; 60]. Rozuvastatinning keng terapevtik oynasi tufayli ekspozitsiya o'zgarishlari klinik jihatdan ahamiyatli deb hisoblanmaydi.
Digoksin, peroral kontratseptivlar, metformin, furosemid
Semaglutid bilan birgalikda qo'llanganda digoksin, peroral gormonal kontratseptiv vositalar (etiniyl estradiol va levonorgestrelni o'z ichiga olgan), metformin yoki furosemidning AUC yoki Cmax klinik jihatdan ahamiyatli o'zgarishlari kuzatilmagan.
Juda past biokiraolishlikka ega (F: 1%) dori vositalari bilan o'zaro ta'sir baholanmagan.
Boshqa dori vositalarining semaglutidga ta'siri
Omeprazol
Omeprazol bilan birgalikda qabul qilinganda semaglutidning AUC yoki Cmax klinik jihatdan ahamiyatli o'zgarishi kuzatilmagan.
Rebelsas preparatini beshta boshqa tabletkalar bilan birgalikda qo'llashda farmakokinetik tadqiqotda semaglutidning AUC 34% ga, Cmax esa 32% ga kamaydi. Bu oshqozonda bir nechta tabletkalar mavjudligi semaglutidning birgalikda qo'llanganda so'rilishiga ta'sir qilishini ko'rsatadi. Rebelsas preparatini qabul qilgandan so'ng bemorlar boshqa peroral dori vositalarini qabul qilishdan oldin 30 daqiqa kutishlari kerak
Semaglutidning boshqa dori vositalariga ta'siri
Levotiroksin natriy
Levotiroksin natriyning bir martalik dozasini qo'llashdan so'ng tiroksinning umumiy ekspozitsiyasi (AUC) (endogen darajalarga moslashtirilgan) 33% ga oshdi. Maksimal ekspozitsiya (Cmax) o'zgarmadi. Rebelsas® preparati bilan birgalikda terapiya qo'llanganda qalqonsimon bez funktsiyasi ko'rsatkichlarini monitoring qilish imkoniyatini ko'rib chiqish kerak.
Varfarin
Rebelsas preparati varfarinning bir martalik dozasidan so'ng R- va S-izomerlarining umumiy ekspozitsiyasi AUC yoki Cmax ni o'zgartirmadi, varfarinning farmakodinamik ta'siri MNO o'lchovi yordamida klinik jihatdan ahamiyatli ta'sirga uchramadi. Biroq, varfarin yoki boshqa kumarin hosilalarini qabul qilayotgan bemorlarda semaglutid terapiyasini boshlashdan so'ng MNO ni tez-tez monitoring qilish tavsiya etiladi.
Rozuvastatin
Rebelsas® preparati bilan birgalikda qo'llanganda rozuvastatin AUC 41% ga oshdi [90% DI: 24; 60]. Rozuvastatinning keng terapevtik oynasi tufayli ekspozitsiya o'zgarishlari klinik jihatdan ahamiyatli deb hisoblanmaydi.
Digoksin, peroral kontratseptivlar, metformin, furosemid
Semaglutid bilan birgalikda qo'llanganda digoksin, peroral gormonal kontratseptiv vositalar (etiniyl estradiol va levonorgestrelni o'z ichiga olgan), metformin yoki furosemidning AUC yoki Cmax klinik jihatdan ahamiyatli o'zgarishlari kuzatilmagan.
Juda past biokiraolishlikka ega (F: 1%) dori vositalari bilan o'zaro ta'sir baholanmagan.
Boshqa dori vositalarining semaglutidga ta'siri
Omeprazol
Omeprazol bilan birgalikda qabul qilinganda semaglutidning AUC yoki Cmax klinik jihatdan ahamiyatli o'zgarishi kuzatilmagan.
Rebelsas preparatini beshta boshqa tabletkalar bilan birgalikda qo'llashda farmakokinetik tadqiqotda semaglutidning AUC 34% ga, Cmax esa 32% ga kamaydi. Bu oshqozonda bir nechta tabletkalar mavjudligi semaglutidning birgalikda qo'llanganda so'rilishiga ta'sir qilishini ko'rsatadi. Rebelsas preparatini qabul qilgandan so'ng bemorlar boshqa peroral dori vositalarini qabul qilishdan oldin 30 daqiqa kutishlari kerak
Chiqarilish shakli
3 mg tabletkalar:
10 ta tabletka yashil rangli alyuminiy folga, polipropilen bilan laminatlangan, va polipropilen bilan laminatlangan alyuminiy folga qoplamali blisterda.
3 ta blister qo'llash bo'yicha ko'rsatma bilan karton qutiga joylashtirilgan.
7 mg tabletkalar:
10 ta tabletka qizil rangli alyuminiy folga, polipropilen bilan laminatlangan, va polipropilen bilan laminatlangan alyuminiy folga qoplamali blisterda.
3 ta blister qo'llash bo'yicha ko'rsatma bilan karton qutiga joylashtirilgan.
14 mg tabletkalar:
10 ta tabletka ko'k rangli alyuminiy folga, polipropilen bilan laminatlangan, va polipropilen bilan laminatlangan alyuminiy folga qoplamali blisterda.
3 ta blister qo'llash bo'yicha ko'rsatma bilan karton qutiga joylashtirilgan.
10 ta tabletka yashil rangli alyuminiy folga, polipropilen bilan laminatlangan, va polipropilen bilan laminatlangan alyuminiy folga qoplamali blisterda.
3 ta blister qo'llash bo'yicha ko'rsatma bilan karton qutiga joylashtirilgan.
7 mg tabletkalar:
10 ta tabletka qizil rangli alyuminiy folga, polipropilen bilan laminatlangan, va polipropilen bilan laminatlangan alyuminiy folga qoplamali blisterda.
3 ta blister qo'llash bo'yicha ko'rsatma bilan karton qutiga joylashtirilgan.
14 mg tabletkalar:
10 ta tabletka ko'k rangli alyuminiy folga, polipropilen bilan laminatlangan, va polipropilen bilan laminatlangan alyuminiy folga qoplamali blisterda.
3 ta blister qo'llash bo'yicha ko'rsatma bilan karton qutiga joylashtirilgan.
