Trulisiti
Trulicity
АТХ код:
Аналоги (jeneriklar, sinonimlar)
Dulaglutid
Ta'sir etuvchi modda
Farmakologik guruh
Shu farmakologik guruhga mansub
Lotin tilidagi retsept
Rr.: Sol. "Trulicity" 1.5 mg/0.5 ml
D.S. P\k 1 r/hafta
D.S. P\k 1 r/hafta
Farmakologik xossalar
Gipoglikemik
Farmakodinamika
Ta'sir mexanizmi
Dulaglutid uzoq muddatli ta'sirga ega glukagonga o'xshash peptid 1 (GPP-1) retseptorlari agonisti hisoblanadi. Uning molekulasi disulfid bog'lari bilan bog'langan ikkita identik zanjirdan iborat bo'lib, har biri modifikatsiyalangan inson GPP-1 analogini o'z ichiga oladi, kovalent bog'langan modifikatsiyalangan inson immunoglobulini G4 (IgG4) og'ir zanjir (Fc) fragmenti bilan kichik polipeptid zanjiri orqali. Dulaglutidning GPP-1 analogi bo'lgan qismi taxminan 90% nativ inson GPP-1 bilan gomologikdir. Nativ inson GPP-1ning yarim chiqarilish davri (T1/2) dipeptidilpeptidaza-4 (DPP-4) tomonidan parchalanganligi va buyrak klirensi natijasida 1.5-2 daqiqani tashkil etadi. Nativ GPP-1dan farqli o'laroq, dulaglutid DPP-4 tomonidan parchalashga chidamli va katta o'lchamga ega, bu esa so'rilishni sekinlashtiradi va buyrak klirensini kamaytiradi. Bunday tuzilish xususiyatlari eruvchan shaklni va T1/2 4.7 kun davomida ta'minlaydi, bu esa preparatni haftada bir marta p/k kiritish uchun mos qiladi. Bundan tashqari, dulaglutid molekulasi Fc-retseptor orqali vositachilik qilinadigan immun javobni kamaytirish va immunogen potentsialni kamaytirish maqsadida yaratilgan.
Dulaglutidning gipoglikemik ta'siri GPP-1ning bir nechta ta'sir mexanizmlari bilan bog'liq. Glyukoza konsentratsiyasi oshganda, dulaglutid oshqozon osti bezining β-hujayralarida ichki hujayra siklik adenozinmonofosfat (cAMP) miqdorini oshiradi, bu esa insulin sekretsiyasini oshiradi. Dulaglutid 2-tip diabetli bemorlarda ortiqcha glyukagon sekretsiyasini bostiradi, bu esa jigar tomonidan glyukoza chiqarilishini kamaytiradi. Bundan tashqari, dulaglutid oshqozon bo'shatilish tezligini sekinlashtiradi.
Farmakodinamika
2-tip diabetli bemorlarda, birinchi kiritishdan boshlab, dulaglutid och qorin glyukoza konsentratsiyasini, ovqatdan oldin va ovqatdan keyin glyukoza konsentratsiyasini barqaror ravishda kamaytirish orqali glikemik nazoratni yaxshilaydi, bu esa keyingi doza kiritilishigacha davom etadi.
Dulaglutidning farmakodinamik tadqiqoti shuni ko'rsatdiki, 2-tip diabetli bemorlarda insulin sekretsiyasining birinchi fazasi sog'lom odamlarda kuzatilgan qiymatgacha tiklandi, plasebo olgan va glyukoza bolus in'ektsiyasiga javoban insulin sekretsiyasining ikkinchi fazasi yaxshilandi. Shu tadqiqotda, dulaglutidning 1.5 mg dozasi bir marta kiritilganda, oshqozon osti bezining β-hujayralari tomonidan maksimal insulin sekretsiyasi oshgani va plasebo bilan solishtirganda β-hujayralarning funksiyasi yaxshilangani ko'rsatildi.
Dulaglutidning farmakokinetik profili va tegishli farmakodinamik profili preparatni haftada bir marta kiritishga imkon beradi.
Klinik samaradorlik va xavfsizlik
Glikemiyani nazorat qilish
Dulaglutidning xavfsizligi va samaradorligi 6 ta randomizatsiyalangan nazoratli III faza tadqiqotlarida baholangan, ularda 5171 nafar 2-tip diabetli bemor ishtirok etgan. Ulardan 958 nafari 65 yoshdan katta, 93 nafari esa 75 yoshdan katta edi. Tadqiqotlar 3136 nafar bemorni o'z ichiga olgan, ulardan 1719 nafari haftada bir marta 1.5 mg dulaglutid olgan, 1417 nafari esa haftada bir marta 0.75 mg dulaglutid olgan. Barcha tadqiqotlarda dulaglutid glikemiyani nazorat qilishda klinik jihatdan ahamiyatli yaxshilanishni ta'minlagan, bu glikozillangan gemoglobin (HbA1c) orqali baholangan.
Monoterapiya
Dulaglutidning monoterapiyada qo'llanilishi metformin bilan solishtirilgan 52 haftalik faol nazoratli klinik tadqiqotda o'rganilgan. Dulaglutidning 1.5 mg yoki 0.75 mg haftada bir marta qo'llanilishi HbA1cni kamaytirish bo'yicha metformin 1500-2000 mg/kun dozasi samaradorligidan ustun bo'lgan va 26 haftadan keyin dulaglutidning 1.5 mg yoki 0.75 mg haftada bir marta qo'llanilishi bilan HbA1c <7.0% va <6.5% maqsadli ko'rsatkichiga erishgan bemorlar soni sezilarli darajada ko'proq bo'lgan.
Dulaglutidning 1.5 mg yoki 0.75 mg haftada bir marta qo'llanilishi va metformin qo'llanilishi bilan simptomatik gipoglikemiyaning hujjatlashtirilgan holatlari chastotasi mos ravishda 0.62; 0.15 va 0.09 epizod/bemor/yilni tashkil etgan. Dulaglutid qo'llanilganda og'ir gipoglikemiya holatlari kuzatilmagan.
Metformin bilan kombinatsiyalangan terapiya
Dulaglutidning xavfsizligi va samaradorligi metformin bilan kombinatsiyada barcha preparatlar qo'llanilgan 104 haftalik plasebo-nazoratli va faol nazoratli klinik tadqiqotda (sitagliptin 100 mg/kun) baholangan. Dulaglutidning 1.5 mg yoki 0.75 mg haftada bir marta qo'llanilishi 52 haftadan keyin sitagliptin qo'llanilishiga nisbatan HbA1cni ko'proq kamaytirgan, bunda dulaglutid qo'llanilganda HbA1c <7.0% va <6.5% maqsadli ko'rsatkichiga erishgan bemorlar soni sezilarli darajada ko'proq bo'lgan. Ushbu ta'sirlar tadqiqot oxirigacha (104 hafta) saqlangan.
Dulaglutidning 1.5 mg yoki 0.75 mg haftada bir marta qo'llanilishi va sitagliptin qo'llanilishi bilan simptomatik gipoglikemiyaning hujjatlashtirilgan holatlari chastotasi mos ravishda 0.19; 0.18 va 0.17 epizod/bemor/yilni tashkil etgan. Dulaglutid qo'llanilganda og'ir gipoglikemiya holatlari kuzatilmagan.
Dulaglutidning xavfsizligi va samaradorligi liraqlutidning 1.8 mg/kun (boshlang'ich doza 0.6 mg/kun; 1 haftadan keyin doza 1.2 mg/kun gacha oshirilgan, keyin esa 2-haftada 1.8 mg/kun gacha oshirilgan) qo'llanilishi bilan solishtirilgan faol nazoratli tadqiqotda ham baholangan; har ikkala preparat metformin bilan kombinatsiyada qo'llanilgan. Dulaglutidning 1.5 mg haftada bir marta qo'llanilishi HbA1cni kamaytirish va HbA1c <7.0% va <6.5% maqsadli ko'rsatkichiga erishgan bemorlar soni bo'yicha liraqlutid terapiyasi bilan solishtirilganda mos keladigan natijalarni ko'rsatgan.
Dulaglutidning 1.5 mg haftada bir marta qo'llanilishi bilan simptomatik gipoglikemiyaning hujjatlashtirilgan holatlari chastotasi 0.12 epizod/bemor/yilni tashkil etgan, liraqlutid qo'llanilganda esa 0.29 epizod/bemor/yilni tashkil etgan. Og'ir gipoglikemiya holatlari kuzatilmagan.
Metformin va sulfonilmochevina hosilalari bilan kombinatsiyalangan terapiya
78 haftalik faol nazoratli tadqiqotda dulaglutid insulin glargin bilan solishtirilgan, har ikkala preparat metformin va sulfonilmochevina hosilalari bilan kombinatsiyada qo'llanilgan. 52 haftadan keyin dulaglutidning 1.5 mg haftada bir marta qo'llanilishi HbA1cni sezilarli darajada ko'proq kamaytirgan, bu 78 haftadan keyin ham saqlangan; dulaglutidning 0.75 mg haftada bir marta qo'llanilishi bilan HbA1cni kamaytirish insulin glargin qo'llanilishi bilan solishtirilganda mos kelgan. Dulaglutidning 1.5 mg qo'llanilgan guruhida 52 va 78 haftadan keyin HbA1c <7.0% yoki <6.5% maqsadli ko'rsatkichiga erishgan bemorlar soni sezilarli darajada ko'proq bo'lgan.
Dulaglutidning 1.5 mg yoki 0.75 mg haftada bir marta qo'llanilishi va insulin glargin qo'llanilishi bilan simptomatik gipoglikemiyaning hujjatlashtirilgan holatlari chastotasi mos ravishda 1.67; 1.67 va 3.02 epizod/bemor/yilni tashkil etgan. Dulaglutidning 1.5 mg haftada bir marta qo'llanilishi va insulin glargin qo'llanilishi bilan og'ir gipoglikemiya holatlari bir xil miqdorda kuzatilgan (2 ta holat).
Metformin va pioglitazon bilan kombinatsiyalangan terapiya
Plasebo-nazoratli tadqiqotlar va faol nazoratli tadqiqotlar (eksenatid doza 5 mkg 2 marta/sut davomida dastlabki 4 hafta va 10 mkg 2 marta/sut keyin) metformin va pioglitazon bilan kombinatsiyada har ikkala preparat qo'llanilganida dulaglutidning 1.5 mg yoki 0.75 mg haftada bir marta kiritilishi plasebo va eksenatidga nisbatan HbA1cni sezilarli darajada ko'proq kamaytirgan, bu esa HbA1c <7.0% yoki <6.5% maqsadli ko'rsatkichiga erishgan bemorlar soni sezilarli darajada ko'proq bo'lishi bilan birga kuzatilgan.
Dulaglutidning 1.5 mg yoki 0.75 mg haftada bir marta qo'llanilishi va eksenatid 2 marta/sut qo'llanilishi bilan simptomatik gipoglikemiyaning hujjatlashtirilgan holatlari chastotasi mos ravishda 0.19; 0.14 va 0.75 epizod/bemor/yilni tashkil etgan. Dulaglutid qo'llanilganda og'ir gipoglikemiya holatlari kuzatilmagan, eksenatid qo'llanilganda esa 2 ta og'ir gipoglikemiya holati qayd etilgan.
Insulin, metformin bilan yoki metforminsiz kombinatsiyalangan terapiya
Klinik tadqiqotda bemorlar, tadqiqot boshlanishidan oldin 1 yoki 2 marta/sut insulin olganlar, avvalgi terapiya rejimini to'xtatib, haftada bir marta dulaglutid yoki 1 marta/sut insulin glargin qo'llanilgan guruhlarga randomizatsiya qilingan; har ikkala terapiya rejimi prandial insulin lizpro bilan birga, metformin bilan yoki metforminsiz kombinatsiyada o'tkazilgan. 26 haftadan keyin dulaglutidning 1.5 mg yoki 0.75 mg haftada bir marta qo'llanilishi HbA1cni kamaytirish bo'yicha insulin glargin samaradorligidan ustun bo'lgan, bu esa tadqiqotning 52 haftasigacha saqlangan. Dulaglutidning 1.5 mg yoki 0.75 mg haftada bir marta qo'llanilishi va 1 marta/sut insulin glargin qo'llanilishi guruhlari uchun HbA1c o'rtacha o'zgarishi: -1.64% [p<0.025], -1.59% [p<0.025] va -1.41% mos ravishda, 26 haftadan keyin; -1.48% [p<0.025], -1.42% [p<0.025] va -1.23% mos ravishda, 52 haftadan keyin. Dulaglutid qo'llanilganda HbA1c <7.0% yoki <6.5% maqsadli ko'rsatkichiga erishgan bemorlar soni 26 haftadan keyin va 52 haftadan keyin <7.0% maqsadli ko'rsatkichiga erishgan bemorlar soni ko'proq bo'lgan.
Dulaglutidning 1.5 mg yoki 0.75 mg haftada bir marta qo'llanilishi va insulin glargin qo'llanilishi bilan simptomatik gipoglikemiyaning hujjatlashtirilgan holatlari chastotasi mos ravishda 31.06: 35.66 va 40.95 epizod/bemor/yilni tashkil etgan. 10 bemor dulaglutidning 1.5 mg haftada bir marta qo'llanilishi bilan og'ir gipoglikemiya haqida xabar bergan, 7 bemor - dulaglutidning 0.75 mg haftada bir marta qo'llanilishi bilan, va 15 bemor - insulin glargin qo'llanilishi bilan.
Och qorin glyukoza konsentratsiyasi
Dulaglutid qo'llanilishi och qorin glyukoza konsentratsiyasini boshlang'ich qiymatga nisbatan sezilarli darajada ko'proq kamaytirgan. Och qorin glyukoza konsentratsiyasi bo'yicha asosiy ta'sir 2 haftadan keyin kuzatilgan. Och qorin glyukoza konsentratsiyasining yaxshilanishi tadqiqotning eng uzoq davrida - 104 hafta davomida saqlangan.
Ovqatdan keyingi glyukoza konsentratsiyasi (postprandial glikemiya)
Dulaglutid qo'llanilishi boshlang'ich qiymatga nisbatan o'rtacha postprandial glikemiyani sezilarli darajada kamaytirgan (glyukemiya o'zgarishi boshlang'ich qiymatdan birlamchi vaqt nuqtasigacha -1.95 mmol/l dan -4.23 mmol/l gacha bo'lgan).
Oshqozon osti bezining β-hujayralari funksiyasi
Klinik tadqiqotlar natijalari dulaglutid qo'llanilishi bilan oshqozon osti bezining β-hujayralari funksiyasining yaxshilanishini ko'rsatdi, bu gomeostatik model baholash (NOMA2-%B) yordamida aniqlangan. β-hujayralar funksiyasi bo'yicha ta'sir tadqiqotning eng uzoq davrida - 104 hafta davomida saqlangan.
Tana massasi
Dulaglutidning 1.5 mg haftada bir marta qo'llanilishi bilan tadqiqot davomida tana massasining barqaror kamayishi kuzatilgan (boshlang'ich qiymatdan oxirgi vaqt nuqtasigacha o'rtacha qiymatning o'zgarishi -0.35 kg dan -2.90 kg gacha bo'lgan). Dulaglutidning 0.75 mg haftada bir marta qo'llanilishi bilan tana massasi o'zgarishi 0.86 kg dan -2.63 kg gacha o'zgarib turgan. Dulaglutid olgan bemorlarda tana massasi kamayishi kuzatilgan, garchi ko'ngil aynishi paydo bo'lishidan qat'i nazar, ko'ngil aynishi kuzatilgan bemorlar guruhida son jihatdan ko'proq kamayish kuzatilgan.
Bemorlar so'rovi asosidagi natijalar
Dulaglutid umumiy terapiya qoniqish ko'rsatkichini eksenatid 2 marta/sut terapiyasi bilan solishtirganda sezilarli darajada yaxshilagan. Bundan tashqari, dulaglutid qo'llanilganda giperglikemiya va gipoglikemiya chastotasi eksenatid 2 marta/sut qo'llanilganda sezilarli darajada past bo'lgan.
Arterial bosim (AB)
Dulaglutidning ABga ta'siri 755 nafar 2-tip diabetli bemor ishtirokida o'tkazilgan tadqiqotda ambulator AB nazorati yordamida baholangan. Dulaglutid terapiyasi sistolik ABning pasayishi bilan birga kechgan (plasebo bilan solishtirganda farq -2.8 mm sim. ust.) 16 haftadan keyin. Diastolik ABda farq kuzatilmagan. Tadqiqotning yakuniy nuqtasida sistolik va diastolik AB uchun o'xshash natijalar ko'rsatilgan - 26 hafta.
Yurak-qon tomir tizimi uchun xavf
II va III faza tadqiqotlari metaanalizi natijalariga ko'ra 51 nafar bemorda (dulaglutid: 26 (N=3885); barcha solishtirma preparatlar: 25 (N=2125)) yurak-qon tomir tizimi tomonidan hech bo'lmaganda bitta hodisa (yurak-qon tomir tizimi tomonidan kelib chiqqan o'lim; o'limsiz miokard infarkti, o'limsiz insult yoki beqaror stenokardiya tufayli kasalxonaga yotqizish) kuzatilgan. Natijalar shuni ko'rsatdiki, dulaglutid qo'llanilganda yurak-qon tomir tizimi tomonidan buzilishlar xavfi solishtirma preparatlar bilan terapiya bilan solishtirganda oshmagan (xavf nisbati: 0.57; ishonch oralig'i: (0.30: 1.10)).
Doklinik xavfsizlik
Dulaglutidning doklinik tadqiqotlari ko'p marta dozalash xavfsizligi va toksikligi bo'yicha standart tadqiqotlarga ko'ra inson uchun maxsus xavf tug'dirmagan.
Transgenik sichqonlarda o'tkazilgan 6 oylik kanserogenlik tadqiqotida onkogen javob kuzatilmagan. 2 yillik kalamushlarda o'tkazilgan kanserogenlik tadqiqotida dulaglutid konsentratsiyasi, inson uchun terapevtik doza bo'lgan 1.5 mg haftada bir marta dozasidan 7 marta yuqori bo'lganida, qalqonsimon bezning S-hujayra o'smalari (adenoma va karsinoma) chastotasining sezilarli doza-bog'liq oshishi kuzatilgan. Bunday natijalarning inson uchun ahamiyati hozircha noma'lum.
Fertillik tadqiqotlarida oziq-ovqat iste'moli va ona tana massasi o'sishini kamaytiruvchi dozalarda sariq tanachalar sonining kamayishi va estral siklning davomiyligi oshishi kuzatilgan; ammo fertillik va homiladorlik ko'rsatkichlariga yoki embrional rivojlanishga ta'sir kuzatilmagan. Kalamushlar va quyonlarda reproduktiv toksiklik tadqiqotlarida dulaglutid ekspozitsiyasi, klinikadan 11-44 marta yuqori bo'lganida, skelet shakllanishiga ta'sir va homila o'sishini kamaytirish kuzatilgan, ammo tug'ma anomaliyalar kuzatilmagan. Homiladorlik va laktatsiya davrida kalamushlarga dulaglutid kiritilishi, klinik ekspozitsiyadan 16 marta yuqori bo'lganida, urg'ochi avlodlarda xotira buzilishiga olib kelgan.
Dulaglutid uzoq muddatli ta'sirga ega glukagonga o'xshash peptid 1 (GPP-1) retseptorlari agonisti hisoblanadi. Uning molekulasi disulfid bog'lari bilan bog'langan ikkita identik zanjirdan iborat bo'lib, har biri modifikatsiyalangan inson GPP-1 analogini o'z ichiga oladi, kovalent bog'langan modifikatsiyalangan inson immunoglobulini G4 (IgG4) og'ir zanjir (Fc) fragmenti bilan kichik polipeptid zanjiri orqali. Dulaglutidning GPP-1 analogi bo'lgan qismi taxminan 90% nativ inson GPP-1 bilan gomologikdir. Nativ inson GPP-1ning yarim chiqarilish davri (T1/2) dipeptidilpeptidaza-4 (DPP-4) tomonidan parchalanganligi va buyrak klirensi natijasida 1.5-2 daqiqani tashkil etadi. Nativ GPP-1dan farqli o'laroq, dulaglutid DPP-4 tomonidan parchalashga chidamli va katta o'lchamga ega, bu esa so'rilishni sekinlashtiradi va buyrak klirensini kamaytiradi. Bunday tuzilish xususiyatlari eruvchan shaklni va T1/2 4.7 kun davomida ta'minlaydi, bu esa preparatni haftada bir marta p/k kiritish uchun mos qiladi. Bundan tashqari, dulaglutid molekulasi Fc-retseptor orqali vositachilik qilinadigan immun javobni kamaytirish va immunogen potentsialni kamaytirish maqsadida yaratilgan.
Dulaglutidning gipoglikemik ta'siri GPP-1ning bir nechta ta'sir mexanizmlari bilan bog'liq. Glyukoza konsentratsiyasi oshganda, dulaglutid oshqozon osti bezining β-hujayralarida ichki hujayra siklik adenozinmonofosfat (cAMP) miqdorini oshiradi, bu esa insulin sekretsiyasini oshiradi. Dulaglutid 2-tip diabetli bemorlarda ortiqcha glyukagon sekretsiyasini bostiradi, bu esa jigar tomonidan glyukoza chiqarilishini kamaytiradi. Bundan tashqari, dulaglutid oshqozon bo'shatilish tezligini sekinlashtiradi.
Farmakodinamika
2-tip diabetli bemorlarda, birinchi kiritishdan boshlab, dulaglutid och qorin glyukoza konsentratsiyasini, ovqatdan oldin va ovqatdan keyin glyukoza konsentratsiyasini barqaror ravishda kamaytirish orqali glikemik nazoratni yaxshilaydi, bu esa keyingi doza kiritilishigacha davom etadi.
Dulaglutidning farmakodinamik tadqiqoti shuni ko'rsatdiki, 2-tip diabetli bemorlarda insulin sekretsiyasining birinchi fazasi sog'lom odamlarda kuzatilgan qiymatgacha tiklandi, plasebo olgan va glyukoza bolus in'ektsiyasiga javoban insulin sekretsiyasining ikkinchi fazasi yaxshilandi. Shu tadqiqotda, dulaglutidning 1.5 mg dozasi bir marta kiritilganda, oshqozon osti bezining β-hujayralari tomonidan maksimal insulin sekretsiyasi oshgani va plasebo bilan solishtirganda β-hujayralarning funksiyasi yaxshilangani ko'rsatildi.
Dulaglutidning farmakokinetik profili va tegishli farmakodinamik profili preparatni haftada bir marta kiritishga imkon beradi.
Klinik samaradorlik va xavfsizlik
Glikemiyani nazorat qilish
Dulaglutidning xavfsizligi va samaradorligi 6 ta randomizatsiyalangan nazoratli III faza tadqiqotlarida baholangan, ularda 5171 nafar 2-tip diabetli bemor ishtirok etgan. Ulardan 958 nafari 65 yoshdan katta, 93 nafari esa 75 yoshdan katta edi. Tadqiqotlar 3136 nafar bemorni o'z ichiga olgan, ulardan 1719 nafari haftada bir marta 1.5 mg dulaglutid olgan, 1417 nafari esa haftada bir marta 0.75 mg dulaglutid olgan. Barcha tadqiqotlarda dulaglutid glikemiyani nazorat qilishda klinik jihatdan ahamiyatli yaxshilanishni ta'minlagan, bu glikozillangan gemoglobin (HbA1c) orqali baholangan.
Monoterapiya
Dulaglutidning monoterapiyada qo'llanilishi metformin bilan solishtirilgan 52 haftalik faol nazoratli klinik tadqiqotda o'rganilgan. Dulaglutidning 1.5 mg yoki 0.75 mg haftada bir marta qo'llanilishi HbA1cni kamaytirish bo'yicha metformin 1500-2000 mg/kun dozasi samaradorligidan ustun bo'lgan va 26 haftadan keyin dulaglutidning 1.5 mg yoki 0.75 mg haftada bir marta qo'llanilishi bilan HbA1c <7.0% va <6.5% maqsadli ko'rsatkichiga erishgan bemorlar soni sezilarli darajada ko'proq bo'lgan.
Dulaglutidning 1.5 mg yoki 0.75 mg haftada bir marta qo'llanilishi va metformin qo'llanilishi bilan simptomatik gipoglikemiyaning hujjatlashtirilgan holatlari chastotasi mos ravishda 0.62; 0.15 va 0.09 epizod/bemor/yilni tashkil etgan. Dulaglutid qo'llanilganda og'ir gipoglikemiya holatlari kuzatilmagan.
Metformin bilan kombinatsiyalangan terapiya
Dulaglutidning xavfsizligi va samaradorligi metformin bilan kombinatsiyada barcha preparatlar qo'llanilgan 104 haftalik plasebo-nazoratli va faol nazoratli klinik tadqiqotda (sitagliptin 100 mg/kun) baholangan. Dulaglutidning 1.5 mg yoki 0.75 mg haftada bir marta qo'llanilishi 52 haftadan keyin sitagliptin qo'llanilishiga nisbatan HbA1cni ko'proq kamaytirgan, bunda dulaglutid qo'llanilganda HbA1c <7.0% va <6.5% maqsadli ko'rsatkichiga erishgan bemorlar soni sezilarli darajada ko'proq bo'lgan. Ushbu ta'sirlar tadqiqot oxirigacha (104 hafta) saqlangan.
Dulaglutidning 1.5 mg yoki 0.75 mg haftada bir marta qo'llanilishi va sitagliptin qo'llanilishi bilan simptomatik gipoglikemiyaning hujjatlashtirilgan holatlari chastotasi mos ravishda 0.19; 0.18 va 0.17 epizod/bemor/yilni tashkil etgan. Dulaglutid qo'llanilganda og'ir gipoglikemiya holatlari kuzatilmagan.
Dulaglutidning xavfsizligi va samaradorligi liraqlutidning 1.8 mg/kun (boshlang'ich doza 0.6 mg/kun; 1 haftadan keyin doza 1.2 mg/kun gacha oshirilgan, keyin esa 2-haftada 1.8 mg/kun gacha oshirilgan) qo'llanilishi bilan solishtirilgan faol nazoratli tadqiqotda ham baholangan; har ikkala preparat metformin bilan kombinatsiyada qo'llanilgan. Dulaglutidning 1.5 mg haftada bir marta qo'llanilishi HbA1cni kamaytirish va HbA1c <7.0% va <6.5% maqsadli ko'rsatkichiga erishgan bemorlar soni bo'yicha liraqlutid terapiyasi bilan solishtirilganda mos keladigan natijalarni ko'rsatgan.
Dulaglutidning 1.5 mg haftada bir marta qo'llanilishi bilan simptomatik gipoglikemiyaning hujjatlashtirilgan holatlari chastotasi 0.12 epizod/bemor/yilni tashkil etgan, liraqlutid qo'llanilganda esa 0.29 epizod/bemor/yilni tashkil etgan. Og'ir gipoglikemiya holatlari kuzatilmagan.
Metformin va sulfonilmochevina hosilalari bilan kombinatsiyalangan terapiya
78 haftalik faol nazoratli tadqiqotda dulaglutid insulin glargin bilan solishtirilgan, har ikkala preparat metformin va sulfonilmochevina hosilalari bilan kombinatsiyada qo'llanilgan. 52 haftadan keyin dulaglutidning 1.5 mg haftada bir marta qo'llanilishi HbA1cni sezilarli darajada ko'proq kamaytirgan, bu 78 haftadan keyin ham saqlangan; dulaglutidning 0.75 mg haftada bir marta qo'llanilishi bilan HbA1cni kamaytirish insulin glargin qo'llanilishi bilan solishtirilganda mos kelgan. Dulaglutidning 1.5 mg qo'llanilgan guruhida 52 va 78 haftadan keyin HbA1c <7.0% yoki <6.5% maqsadli ko'rsatkichiga erishgan bemorlar soni sezilarli darajada ko'proq bo'lgan.
Dulaglutidning 1.5 mg yoki 0.75 mg haftada bir marta qo'llanilishi va insulin glargin qo'llanilishi bilan simptomatik gipoglikemiyaning hujjatlashtirilgan holatlari chastotasi mos ravishda 1.67; 1.67 va 3.02 epizod/bemor/yilni tashkil etgan. Dulaglutidning 1.5 mg haftada bir marta qo'llanilishi va insulin glargin qo'llanilishi bilan og'ir gipoglikemiya holatlari bir xil miqdorda kuzatilgan (2 ta holat).
Metformin va pioglitazon bilan kombinatsiyalangan terapiya
Plasebo-nazoratli tadqiqotlar va faol nazoratli tadqiqotlar (eksenatid doza 5 mkg 2 marta/sut davomida dastlabki 4 hafta va 10 mkg 2 marta/sut keyin) metformin va pioglitazon bilan kombinatsiyada har ikkala preparat qo'llanilganida dulaglutidning 1.5 mg yoki 0.75 mg haftada bir marta kiritilishi plasebo va eksenatidga nisbatan HbA1cni sezilarli darajada ko'proq kamaytirgan, bu esa HbA1c <7.0% yoki <6.5% maqsadli ko'rsatkichiga erishgan bemorlar soni sezilarli darajada ko'proq bo'lishi bilan birga kuzatilgan.
Dulaglutidning 1.5 mg yoki 0.75 mg haftada bir marta qo'llanilishi va eksenatid 2 marta/sut qo'llanilishi bilan simptomatik gipoglikemiyaning hujjatlashtirilgan holatlari chastotasi mos ravishda 0.19; 0.14 va 0.75 epizod/bemor/yilni tashkil etgan. Dulaglutid qo'llanilganda og'ir gipoglikemiya holatlari kuzatilmagan, eksenatid qo'llanilganda esa 2 ta og'ir gipoglikemiya holati qayd etilgan.
Insulin, metformin bilan yoki metforminsiz kombinatsiyalangan terapiya
Klinik tadqiqotda bemorlar, tadqiqot boshlanishidan oldin 1 yoki 2 marta/sut insulin olganlar, avvalgi terapiya rejimini to'xtatib, haftada bir marta dulaglutid yoki 1 marta/sut insulin glargin qo'llanilgan guruhlarga randomizatsiya qilingan; har ikkala terapiya rejimi prandial insulin lizpro bilan birga, metformin bilan yoki metforminsiz kombinatsiyada o'tkazilgan. 26 haftadan keyin dulaglutidning 1.5 mg yoki 0.75 mg haftada bir marta qo'llanilishi HbA1cni kamaytirish bo'yicha insulin glargin samaradorligidan ustun bo'lgan, bu esa tadqiqotning 52 haftasigacha saqlangan. Dulaglutidning 1.5 mg yoki 0.75 mg haftada bir marta qo'llanilishi va 1 marta/sut insulin glargin qo'llanilishi guruhlari uchun HbA1c o'rtacha o'zgarishi: -1.64% [p<0.025], -1.59% [p<0.025] va -1.41% mos ravishda, 26 haftadan keyin; -1.48% [p<0.025], -1.42% [p<0.025] va -1.23% mos ravishda, 52 haftadan keyin. Dulaglutid qo'llanilganda HbA1c <7.0% yoki <6.5% maqsadli ko'rsatkichiga erishgan bemorlar soni 26 haftadan keyin va 52 haftadan keyin <7.0% maqsadli ko'rsatkichiga erishgan bemorlar soni ko'proq bo'lgan.
Dulaglutidning 1.5 mg yoki 0.75 mg haftada bir marta qo'llanilishi va insulin glargin qo'llanilishi bilan simptomatik gipoglikemiyaning hujjatlashtirilgan holatlari chastotasi mos ravishda 31.06: 35.66 va 40.95 epizod/bemor/yilni tashkil etgan. 10 bemor dulaglutidning 1.5 mg haftada bir marta qo'llanilishi bilan og'ir gipoglikemiya haqida xabar bergan, 7 bemor - dulaglutidning 0.75 mg haftada bir marta qo'llanilishi bilan, va 15 bemor - insulin glargin qo'llanilishi bilan.
Och qorin glyukoza konsentratsiyasi
Dulaglutid qo'llanilishi och qorin glyukoza konsentratsiyasini boshlang'ich qiymatga nisbatan sezilarli darajada ko'proq kamaytirgan. Och qorin glyukoza konsentratsiyasi bo'yicha asosiy ta'sir 2 haftadan keyin kuzatilgan. Och qorin glyukoza konsentratsiyasining yaxshilanishi tadqiqotning eng uzoq davrida - 104 hafta davomida saqlangan.
Ovqatdan keyingi glyukoza konsentratsiyasi (postprandial glikemiya)
Dulaglutid qo'llanilishi boshlang'ich qiymatga nisbatan o'rtacha postprandial glikemiyani sezilarli darajada kamaytirgan (glyukemiya o'zgarishi boshlang'ich qiymatdan birlamchi vaqt nuqtasigacha -1.95 mmol/l dan -4.23 mmol/l gacha bo'lgan).
Oshqozon osti bezining β-hujayralari funksiyasi
Klinik tadqiqotlar natijalari dulaglutid qo'llanilishi bilan oshqozon osti bezining β-hujayralari funksiyasining yaxshilanishini ko'rsatdi, bu gomeostatik model baholash (NOMA2-%B) yordamida aniqlangan. β-hujayralar funksiyasi bo'yicha ta'sir tadqiqotning eng uzoq davrida - 104 hafta davomida saqlangan.
Tana massasi
Dulaglutidning 1.5 mg haftada bir marta qo'llanilishi bilan tadqiqot davomida tana massasining barqaror kamayishi kuzatilgan (boshlang'ich qiymatdan oxirgi vaqt nuqtasigacha o'rtacha qiymatning o'zgarishi -0.35 kg dan -2.90 kg gacha bo'lgan). Dulaglutidning 0.75 mg haftada bir marta qo'llanilishi bilan tana massasi o'zgarishi 0.86 kg dan -2.63 kg gacha o'zgarib turgan. Dulaglutid olgan bemorlarda tana massasi kamayishi kuzatilgan, garchi ko'ngil aynishi paydo bo'lishidan qat'i nazar, ko'ngil aynishi kuzatilgan bemorlar guruhida son jihatdan ko'proq kamayish kuzatilgan.
Bemorlar so'rovi asosidagi natijalar
Dulaglutid umumiy terapiya qoniqish ko'rsatkichini eksenatid 2 marta/sut terapiyasi bilan solishtirganda sezilarli darajada yaxshilagan. Bundan tashqari, dulaglutid qo'llanilganda giperglikemiya va gipoglikemiya chastotasi eksenatid 2 marta/sut qo'llanilganda sezilarli darajada past bo'lgan.
Arterial bosim (AB)
Dulaglutidning ABga ta'siri 755 nafar 2-tip diabetli bemor ishtirokida o'tkazilgan tadqiqotda ambulator AB nazorati yordamida baholangan. Dulaglutid terapiyasi sistolik ABning pasayishi bilan birga kechgan (plasebo bilan solishtirganda farq -2.8 mm sim. ust.) 16 haftadan keyin. Diastolik ABda farq kuzatilmagan. Tadqiqotning yakuniy nuqtasida sistolik va diastolik AB uchun o'xshash natijalar ko'rsatilgan - 26 hafta.
Yurak-qon tomir tizimi uchun xavf
II va III faza tadqiqotlari metaanalizi natijalariga ko'ra 51 nafar bemorda (dulaglutid: 26 (N=3885); barcha solishtirma preparatlar: 25 (N=2125)) yurak-qon tomir tizimi tomonidan hech bo'lmaganda bitta hodisa (yurak-qon tomir tizimi tomonidan kelib chiqqan o'lim; o'limsiz miokard infarkti, o'limsiz insult yoki beqaror stenokardiya tufayli kasalxonaga yotqizish) kuzatilgan. Natijalar shuni ko'rsatdiki, dulaglutid qo'llanilganda yurak-qon tomir tizimi tomonidan buzilishlar xavfi solishtirma preparatlar bilan terapiya bilan solishtirganda oshmagan (xavf nisbati: 0.57; ishonch oralig'i: (0.30: 1.10)).
Doklinik xavfsizlik
Dulaglutidning doklinik tadqiqotlari ko'p marta dozalash xavfsizligi va toksikligi bo'yicha standart tadqiqotlarga ko'ra inson uchun maxsus xavf tug'dirmagan.
Transgenik sichqonlarda o'tkazilgan 6 oylik kanserogenlik tadqiqotida onkogen javob kuzatilmagan. 2 yillik kalamushlarda o'tkazilgan kanserogenlik tadqiqotida dulaglutid konsentratsiyasi, inson uchun terapevtik doza bo'lgan 1.5 mg haftada bir marta dozasidan 7 marta yuqori bo'lganida, qalqonsimon bezning S-hujayra o'smalari (adenoma va karsinoma) chastotasining sezilarli doza-bog'liq oshishi kuzatilgan. Bunday natijalarning inson uchun ahamiyati hozircha noma'lum.
Fertillik tadqiqotlarida oziq-ovqat iste'moli va ona tana massasi o'sishini kamaytiruvchi dozalarda sariq tanachalar sonining kamayishi va estral siklning davomiyligi oshishi kuzatilgan; ammo fertillik va homiladorlik ko'rsatkichlariga yoki embrional rivojlanishga ta'sir kuzatilmagan. Kalamushlar va quyonlarda reproduktiv toksiklik tadqiqotlarida dulaglutid ekspozitsiyasi, klinikadan 11-44 marta yuqori bo'lganida, skelet shakllanishiga ta'sir va homila o'sishini kamaytirish kuzatilgan, ammo tug'ma anomaliyalar kuzatilmagan. Homiladorlik va laktatsiya davrida kalamushlarga dulaglutid kiritilishi, klinik ekspozitsiyadan 16 marta yuqori bo'lganida, urg'ochi avlodlarda xotira buzilishiga olib kelgan.
Farmakokinetika
So'rilish
2-tip diabetli bemorlarga p/k kiritilgandan keyin dulaglutidning plazmadagi maksimal konsentratsiyasi (Cmax) 48 soatdan keyin kuzatiladi. 2-tip diabetli bemorlarga dulaglutidning 1.5 mg dozasini ko'p marta p/k kiritilgandan keyin o'rtacha Cmax va "konsentratsiya-vaqt" egri chizig'i ostidagi maydon (AUC) mos ravishda taxminan 114 ng/ml va 14 000 ng×soat/ml ni tashkil etgan. Plazmadagi muvozanat konsentratsiyasi (Css) dulaglutidning 1.5 mg haftada bir marta kiritilishidan keyin 2-4 haftadan keyin kuzatilgan. Dulaglutidning bir martalik p/k kiritilishidan keyin qorin, son yoki yelka sohasidagi konsentratsiyalar mos kelgan. Dulaglutidning 1.5 mg yoki 0.75 mg bir martalik p/k kiritilishidan keyin o'rtacha mutlaq biokiraolishligi mos ravishda 47% va 65% ni tashkil etgan.
Taqsimlanish
2-tip diabetli bemorlarga dulaglutidning 0.75 mg yoki 1.5 mg dozalari p/k kiritilgandan keyin muvozanat holatida o'rtacha Vd mos ravishda taxminan 19.2 l va 17.4 l ni tashkil etgan.
Metabolizm
Dulaglutidning asosiy oqsil katabolizmi yo'llari orqali aminokislotalarga parchalangan deb hisoblanadi.
Chiqarilish
Insonda dulaglutidning muvozanat holatidagi o'rtacha klirensi 0.75 mg yoki 1.5 mg dozalari kiritilgandan keyin mos ravishda 0.073 l/soat va 0.107 l/soat ni tashkil etgan, T1/2 mos ravishda 4.5 va 4.7 kunni tashkil etgan.
Maxsus bemor guruhlari
Keksalar (65 yoshdan katta)
Bemorning yoshi dulaglutidning farmakokinetik va farmakodinamik xususiyatlariga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan.
Jins va irqiy mansublik
Jins va irqiy mansublik dulaglutidning farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan.
Tana massasi yoki tana massasi indeksi (TMI)
Farmakokinetik tahlil tana massasi yoki TMI va dulaglutid terapiyasi o'rtasida statistik jihatdan ahamiyatli teskari bog'liqlikni ko'rsatgan, ammo tana massasi yoki TMIning glikemiyani nazorat qilishga klinik jihatdan ahamiyatli ta'siri kuzatilmagan.
Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar
Dulaglutidning farmakokinetikasi kliniko-farmakologik tadqiqotda baholangan, umuman olganda, u sog'lom ishtirokchilar va yengil yoki og'ir darajadagi buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar (KK <30 ml/min), terminal buyrak yetishmovchiligi (gemodializ o'tkazilganda) bilan o'xshash bo'lgan. Klinik tadqiqotlarda o'rtacha darajadagi buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda dulaglutidning xavfsizlik profili 2-tip diabetli bemorlarning umumiy populyatsiyasidagi xavfsizlik profili bilan o'xshash bo'lgan. Tadqiqotlar og'ir buyrak funksiyasi buzilgan yoki terminal buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarni o'z ichiga olmagan.
Jigar funksiyasi buzilgan bemorlar
Dulaglutidning farmakokinetikasi kliniko-farmakologik tadqiqotda baholangan, unda jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda Cmax va AUC o'rtacha qiymatlarining mos ravishda 30% va 33% ga statistik jihatdan ahamiyatli pasayishi kuzatilgan, sog'lom bemorlar bilan solishtirganda. Jigar funksiyasi yomonlashganda dulaglutidning Cmax (Tmax) ga erishish vaqti oshgan. Dulaglutidning farmakokinetik ko'rsatkichlari jigar funksiyasi buzilish darajasiga bog'liq bo'lmagan. Bunday o'zgarishlar klinik jihatdan ahamiyatli deb hisoblanmagan.
Bolalar
Bolalarda dulaglutidning farmakokinetikasi bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan.
2-tip diabetli bemorlarga p/k kiritilgandan keyin dulaglutidning plazmadagi maksimal konsentratsiyasi (Cmax) 48 soatdan keyin kuzatiladi. 2-tip diabetli bemorlarga dulaglutidning 1.5 mg dozasini ko'p marta p/k kiritilgandan keyin o'rtacha Cmax va "konsentratsiya-vaqt" egri chizig'i ostidagi maydon (AUC) mos ravishda taxminan 114 ng/ml va 14 000 ng×soat/ml ni tashkil etgan. Plazmadagi muvozanat konsentratsiyasi (Css) dulaglutidning 1.5 mg haftada bir marta kiritilishidan keyin 2-4 haftadan keyin kuzatilgan. Dulaglutidning bir martalik p/k kiritilishidan keyin qorin, son yoki yelka sohasidagi konsentratsiyalar mos kelgan. Dulaglutidning 1.5 mg yoki 0.75 mg bir martalik p/k kiritilishidan keyin o'rtacha mutlaq biokiraolishligi mos ravishda 47% va 65% ni tashkil etgan.
Taqsimlanish
2-tip diabetli bemorlarga dulaglutidning 0.75 mg yoki 1.5 mg dozalari p/k kiritilgandan keyin muvozanat holatida o'rtacha Vd mos ravishda taxminan 19.2 l va 17.4 l ni tashkil etgan.
Metabolizm
Dulaglutidning asosiy oqsil katabolizmi yo'llari orqali aminokislotalarga parchalangan deb hisoblanadi.
Chiqarilish
Insonda dulaglutidning muvozanat holatidagi o'rtacha klirensi 0.75 mg yoki 1.5 mg dozalari kiritilgandan keyin mos ravishda 0.073 l/soat va 0.107 l/soat ni tashkil etgan, T1/2 mos ravishda 4.5 va 4.7 kunni tashkil etgan.
Maxsus bemor guruhlari
Keksalar (65 yoshdan katta)
Bemorning yoshi dulaglutidning farmakokinetik va farmakodinamik xususiyatlariga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan.
Jins va irqiy mansublik
Jins va irqiy mansublik dulaglutidning farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan.
Tana massasi yoki tana massasi indeksi (TMI)
Farmakokinetik tahlil tana massasi yoki TMI va dulaglutid terapiyasi o'rtasida statistik jihatdan ahamiyatli teskari bog'liqlikni ko'rsatgan, ammo tana massasi yoki TMIning glikemiyani nazorat qilishga klinik jihatdan ahamiyatli ta'siri kuzatilmagan.
Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar
Dulaglutidning farmakokinetikasi kliniko-farmakologik tadqiqotda baholangan, umuman olganda, u sog'lom ishtirokchilar va yengil yoki og'ir darajadagi buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar (KK <30 ml/min), terminal buyrak yetishmovchiligi (gemodializ o'tkazilganda) bilan o'xshash bo'lgan. Klinik tadqiqotlarda o'rtacha darajadagi buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda dulaglutidning xavfsizlik profili 2-tip diabetli bemorlarning umumiy populyatsiyasidagi xavfsizlik profili bilan o'xshash bo'lgan. Tadqiqotlar og'ir buyrak funksiyasi buzilgan yoki terminal buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarni o'z ichiga olmagan.
Jigar funksiyasi buzilgan bemorlar
Dulaglutidning farmakokinetikasi kliniko-farmakologik tadqiqotda baholangan, unda jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda Cmax va AUC o'rtacha qiymatlarining mos ravishda 30% va 33% ga statistik jihatdan ahamiyatli pasayishi kuzatilgan, sog'lom bemorlar bilan solishtirganda. Jigar funksiyasi yomonlashganda dulaglutidning Cmax (Tmax) ga erishish vaqti oshgan. Dulaglutidning farmakokinetik ko'rsatkichlari jigar funksiyasi buzilish darajasiga bog'liq bo'lmagan. Bunday o'zgarishlar klinik jihatdan ahamiyatli deb hisoblanmagan.
Bolalar
Bolalarda dulaglutidning farmakokinetikasi bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan.
Qo'llash usuli
Kattalar uchun:
Trulisiti preparatini qorin, son yoki yelka sohasiga p/k kiritish kerak. Preparatni v/v yoki v/m kiritish mumkin emas.
Preparatni ovqat qabul qilishdan qat'i nazar, kunning istalgan vaqtida kiritish mumkin.
Monoterapiya
Tavsiya etilgan doza haftada bir marta 0.75 mg ni tashkil etadi.
Kombinatsiyalangan terapiya
Tavsiya etilgan doza haftada bir marta 1.5 mg ni tashkil etadi.
75 yosh va undan katta bemorlarda tavsiya etilgan boshlang'ich doza haftada bir marta 0.75 mg ni tashkil etadi.
Dulaglutidni metformin va/yoki pioglitazon bilan joriy terapiyaga qo'shganda, metformin va/yoki pioglitazonni bir xil dozada qabul qilishni davom ettirish mumkin. Dulaglutidni sulfonilmochevina hosilalari yoki prandial insulin bilan joriy terapiyaga qo'shganda, gipoglikemiya rivojlanish xavfini kamaytirish uchun sulfonilmochevina hosilalari yoki prandial insulin dozasini kamaytirish talab qilinishi mumkin.
Dulaglutid dozasini tuzatish uchun glykemiyani qo'shimcha nazorat qilish talab qilinmaydi. Sulfonilmochevina hosilalari yoki prandial insulin dozasini tuzatish uchun glykemiyani qo'shimcha nazorat qilish talab qilinishi mumkin.
Dozani o'tkazib yuborish
Agar Trulisiti® preparati dozasini o'tkazib yuborilgan bo'lsa, uni iloji boricha tezroq kiritish kerak, agar keyingi rejalashtirilgan doza kiritilishiga kamida 3 kun (72 soat) qolgan bo'lsa. Agar keyingi rejalashtirilgan doza kiritilishiga 3 kundan (72 soat) kam vaqt qolgan bo'lsa, preparatni kiritishni o'tkazib yuborish va keyingi dozani jadvalga muvofiq kiritish kerak. Har bir holatda bemorlar preparatni haftada bir marta kiritishning odatiy rejimini davom ettirishlari mumkin.
Zarur bo'lganda preparatni kiritish kunini o'zgartirish mumkin, agar oxirgi doza kiritilishidan kamida 3 kun (72 soat) o'tgan bo'lsa.
Keksalar (65 yoshdan katta) bemorlarda doza tuzatish talab qilinmaydi. Ammo 75 yoshdan katta bemorlar uchun terapiya tajribasi juda cheklangan, bunday bemorlarda tavsiya etilgan boshlang'ich doza haftada bir marta 0.75 mg ni tashkil etadi.
Yengil yoki o'rtacha darajadagi buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda doza tuzatish talab qilinmaydi. Og'ir buyrak funksiyasi buzilgan (taxminiy glomerulyar filtratsiya tezligi (GFR)
Preparatni ovqat qabul qilishdan qat'i nazar, kunning istalgan vaqtida kiritish mumkin.
Monoterapiya
Tavsiya etilgan doza haftada bir marta 0.75 mg ni tashkil etadi.
Kombinatsiyalangan terapiya
Tavsiya etilgan doza haftada bir marta 1.5 mg ni tashkil etadi.
75 yosh va undan katta bemorlarda tavsiya etilgan boshlang'ich doza haftada bir marta 0.75 mg ni tashkil etadi.
Dulaglutidni metformin va/yoki pioglitazon bilan joriy terapiyaga qo'shganda, metformin va/yoki pioglitazonni bir xil dozada qabul qilishni davom ettirish mumkin. Dulaglutidni sulfonilmochevina hosilalari yoki prandial insulin bilan joriy terapiyaga qo'shganda, gipoglikemiya rivojlanish xavfini kamaytirish uchun sulfonilmochevina hosilalari yoki prandial insulin dozasini kamaytirish talab qilinishi mumkin.
Dulaglutid dozasini tuzatish uchun glykemiyani qo'shimcha nazorat qilish talab qilinmaydi. Sulfonilmochevina hosilalari yoki prandial insulin dozasini tuzatish uchun glykemiyani qo'shimcha nazorat qilish talab qilinishi mumkin.
Dozani o'tkazib yuborish
Agar Trulisiti® preparati dozasini o'tkazib yuborilgan bo'lsa, uni iloji boricha tezroq kiritish kerak, agar keyingi rejalashtirilgan doza kiritilishiga kamida 3 kun (72 soat) qolgan bo'lsa. Agar keyingi rejalashtirilgan doza kiritilishiga 3 kundan (72 soat) kam vaqt qolgan bo'lsa, preparatni kiritishni o'tkazib yuborish va keyingi dozani jadvalga muvofiq kiritish kerak. Har bir holatda bemorlar preparatni haftada bir marta kiritishning odatiy rejimini davom ettirishlari mumkin.
Zarur bo'lganda preparatni kiritish kunini o'zgartirish mumkin, agar oxirgi doza kiritilishidan kamida 3 kun (72 soat) o'tgan bo'lsa.
Keksalar (65 yoshdan katta) bemorlarda doza tuzatish talab qilinmaydi. Ammo 75 yoshdan katta bemorlar uchun terapiya tajribasi juda cheklangan, bunday bemorlarda tavsiya etilgan boshlang'ich doza haftada bir marta 0.75 mg ni tashkil etadi.
Yengil yoki o'rtacha darajadagi buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda doza tuzatish talab qilinmaydi. Og'ir buyrak funksiyasi buzilgan (taxminiy glomerulyar filtratsiya tezligi (GFR)
Ko'rsatmalar
Trulisiti 2-tip diabetli kattalar bemorlarda glikemik nazoratni yaxshilash uchun qo'llanilishi tavsiya etiladi:
1. Monoterapiya preparati sifatida, agar dieta va jismoniy mashqlar kerakli glikemik nazoratni ta'minlay olmasa va metformin qo'llanilishi mumkin bo'lmagan bemorlarda, metformin intoleransiyasi yoki kontrendikatsiyalari mavjud bo'lsa.
2. Boshqa antidiyabetik vositalar (shu jumladan insulin) bilan kombinatsiyalangan terapiya tarkibiy qismi sifatida, agar oxirgi vositalar dieta va jismoniy mashqlar bilan birgalikda kerakli glikemik nazoratni ta'minlay olmasa.
Trulisiti yurak-qon tomir tizimi jiddiy asoratlari (yurak-qon tomir patologiyasi tufayli o'lim, o'limsiz miokard infarkti, o'limsiz insult) rivojlanish xavfini kamaytirish uchun ko'rsatilgan:
- yurak-qon tomir kasalliklari xavf omillari ko'p bo'lgan, lekin yurak-qon tomir kasalligi diagnostikasi qo'yilmagan 2-tip diabetli kattalar bemorlarda;
- yurak-qon tomir kasalligi diagnostikasi qo'yilgan 2-tip diabetli kattalar bemorlarda yurak-qon tomir kasalliklari uchun standart terapiyaga qo'shimcha sifatida.
1. Monoterapiya preparati sifatida, agar dieta va jismoniy mashqlar kerakli glikemik nazoratni ta'minlay olmasa va metformin qo'llanilishi mumkin bo'lmagan bemorlarda, metformin intoleransiyasi yoki kontrendikatsiyalari mavjud bo'lsa.
2. Boshqa antidiyabetik vositalar (shu jumladan insulin) bilan kombinatsiyalangan terapiya tarkibiy qismi sifatida, agar oxirgi vositalar dieta va jismoniy mashqlar bilan birgalikda kerakli glikemik nazoratni ta'minlay olmasa.
Trulisiti yurak-qon tomir tizimi jiddiy asoratlari (yurak-qon tomir patologiyasi tufayli o'lim, o'limsiz miokard infarkti, o'limsiz insult) rivojlanish xavfini kamaytirish uchun ko'rsatilgan:
- yurak-qon tomir kasalliklari xavf omillari ko'p bo'lgan, lekin yurak-qon tomir kasalligi diagnostikasi qo'yilmagan 2-tip diabetli kattalar bemorlarda;
- yurak-qon tomir kasalligi diagnostikasi qo'yilgan 2-tip diabetli kattalar bemorlarda yurak-qon tomir kasalliklari uchun standart terapiyaga qo'shimcha sifatida.
Qarshi ko'rsatmalar
- preparat tarkibidagi faol yoki yordamchi moddalariga yuqori sezuvchanlik;
- 1-tip diabet;
- diabetik ketoatsidoz;
- terminal buyrak yetishmovchiligi (GFR
- 1-tip diabet;
- diabetik ketoatsidoz;
- terminal buyrak yetishmovchiligi (GFR
Maxsus ko'rsatmalar
Dulaglutid 1-tip diabetli bemorlarda yoki diabetik ketoatsidozni davolash uchun qo'llash tavsiya etilmaydi.
OIT tomonidan buzilishlar
GPP-1 retseptorlari agonistlarini qo'llash OIT tomonidan nojo'ya reaksiyalar bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Bu dulaglutidni buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda qo'llashda hisobga olinishi kerak, chunki dispeptik hodisalar (ko'ngil aynishi, qusish va/yoki diareya) suvsizlanishga olib kelishi mumkin, bu esa buyrak funksiyasining yomonlashishiga olib kelishi mumkin. Dulaglutidni og'ir OIT kasalliklari, shu jumladan og'ir oshqozon parezi bo'lgan bemorlarda qo'llash o'rganilmagan, shuning uchun ushbu guruh bemorlar uchun preparat tavsiya etilmaydi.
O'tkir pankreatit
GPP-1 retseptorlari agonistlarini qo'llash o'tkir pankreatit rivojlanish xavfi bilan bog'liq. Klinik tadqiqotlarda dulaglutid terapiyasi bilan bog'liq o'tkir pankreatit holatlari qayd etilgan.
Bemorlarni o'tkir pankreatitning xarakterli simptomlari, jumladan qorin sohasidagi doimiy kuchli og'riqlar haqida xabardor qilish kerak. Pankreatitdan shubhalanganda dulaglutid terapiyasini to'xtatish kerak. Pankreatit tashxisi tasdiqlanganda dulaglutidni bekor qilish va terapiyani qayta boshlamaslik kerak. O'tkir pankreatitning boshqa belgilar va xarakterli simptomlari yo'qligida oshqozon osti bezi fermentlarining faolligining oshishi o'tkir pankreatit uchun prognoz faktori hisoblanmaydi.
Gipoglikemiya
Dulaglutidni sulfonilmochevina hosilalari yoki insulin bilan bir vaqtda qabul qilayotgan bemorlarda gipoglikemiya xavfi oshishi mumkin. Gipoglikemiya xavfini sulfonilmochevina hosilalari yoki insulin dozasini kamaytirish orqali kamaytirish mumkin.
O'rganilmagan bemor guruhlari
Dulaglutidni surunkali yurak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda qo'llash tajribasi cheklangan.
Natriy tarkibi
Preparat har bir 1.5 mg dozada 1 mmol natriy (23 mg) dan kam miqdorda natriy o'z ichiga oladi, ya'ni deyarli natriy o'z ichiga olmaydi.
Fertillik
Dulaglutidning inson fertilligiga ta'siri bo'yicha ma'lumotlar mavjud emas. Kalamushlarda dulaglutid qo'llanilgandan keyin juftlashish yoki fertillikka bevosita ta'sir kuzatilmagan.
Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Dulaglutid transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga minimal ta'sir ko'rsatadi yoki ta'sir ko'rsatmaydi. Dulaglutidni sulfonilmochevina hosilalari yoki insulin bilan birgalikda qo'llashda transport vositalari va mexanizmlarni boshqarishda gipoglikemiyani rivojlanishining oldini olish uchun ehtiyotkorlikni saqlash tavsiya etiladi.
OIT tomonidan buzilishlar
GPP-1 retseptorlari agonistlarini qo'llash OIT tomonidan nojo'ya reaksiyalar bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Bu dulaglutidni buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda qo'llashda hisobga olinishi kerak, chunki dispeptik hodisalar (ko'ngil aynishi, qusish va/yoki diareya) suvsizlanishga olib kelishi mumkin, bu esa buyrak funksiyasining yomonlashishiga olib kelishi mumkin. Dulaglutidni og'ir OIT kasalliklari, shu jumladan og'ir oshqozon parezi bo'lgan bemorlarda qo'llash o'rganilmagan, shuning uchun ushbu guruh bemorlar uchun preparat tavsiya etilmaydi.
O'tkir pankreatit
GPP-1 retseptorlari agonistlarini qo'llash o'tkir pankreatit rivojlanish xavfi bilan bog'liq. Klinik tadqiqotlarda dulaglutid terapiyasi bilan bog'liq o'tkir pankreatit holatlari qayd etilgan.
Bemorlarni o'tkir pankreatitning xarakterli simptomlari, jumladan qorin sohasidagi doimiy kuchli og'riqlar haqida xabardor qilish kerak. Pankreatitdan shubhalanganda dulaglutid terapiyasini to'xtatish kerak. Pankreatit tashxisi tasdiqlanganda dulaglutidni bekor qilish va terapiyani qayta boshlamaslik kerak. O'tkir pankreatitning boshqa belgilar va xarakterli simptomlari yo'qligida oshqozon osti bezi fermentlarining faolligining oshishi o'tkir pankreatit uchun prognoz faktori hisoblanmaydi.
Gipoglikemiya
Dulaglutidni sulfonilmochevina hosilalari yoki insulin bilan bir vaqtda qabul qilayotgan bemorlarda gipoglikemiya xavfi oshishi mumkin. Gipoglikemiya xavfini sulfonilmochevina hosilalari yoki insulin dozasini kamaytirish orqali kamaytirish mumkin.
O'rganilmagan bemor guruhlari
Dulaglutidni surunkali yurak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda qo'llash tajribasi cheklangan.
Natriy tarkibi
Preparat har bir 1.5 mg dozada 1 mmol natriy (23 mg) dan kam miqdorda natriy o'z ichiga oladi, ya'ni deyarli natriy o'z ichiga olmaydi.
Fertillik
Dulaglutidning inson fertilligiga ta'siri bo'yicha ma'lumotlar mavjud emas. Kalamushlarda dulaglutid qo'llanilgandan keyin juftlashish yoki fertillikka bevosita ta'sir kuzatilmagan.
Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Dulaglutid transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga minimal ta'sir ko'rsatadi yoki ta'sir ko'rsatmaydi. Dulaglutidni sulfonilmochevina hosilalari yoki insulin bilan birgalikda qo'llashda transport vositalari va mexanizmlarni boshqarishda gipoglikemiyani rivojlanishining oldini olish uchun ehtiyotkorlikni saqlash tavsiya etiladi.
Nojo'ya ta'sirlar
Xavfsizlik profilining umumiy ko'rinishi
Dulaglutidning xavfsizligi II va III faza boshlang'ich klinik tadqiqotlarida o'rganilgan, bu yerda bemorlar dulaglutidni monoterapiya yoki boshqa gipoglikemik preparatlar bilan kombinatsiyada qabul qilganlar.
Klinik tadqiqotlarda eng ko'p uchraydigan nojo'ya reaksiyalar (NR) OIT tomonidan reaksiyalar bo'lib, ular ko'ngil aynishi, qusish va diareyani o'z ichiga oladi. Umuman olganda, bu reaksiyalar yengil yoki o'rtacha og'irlikda va vaqtinchalik xarakterga ega bo'lgan. Yurak-qon tomir natijalarining uzoq muddatli tadqiqoti natijalari o'xshash bo'lgan. II va III faza klinik tadqiqotlari natijalarini baholash davomida aniqlangan NR, yurak-qon tomir natijalarining uzoq muddatli tadqiqoti va postregistratsion qo'llash tajribasi bo'yicha tizim-organ sinflari bo'yicha taqsimlangan va ularning chastotasi VOZ tavsiyalariga muvofiq ko'rsatilgan: juda tez-tez — ≥1/10; tez-tez — ≥1/100 —
Dulaglutidning xavfsizligi II va III faza boshlang'ich klinik tadqiqotlarida o'rganilgan, bu yerda bemorlar dulaglutidni monoterapiya yoki boshqa gipoglikemik preparatlar bilan kombinatsiyada qabul qilganlar.
Klinik tadqiqotlarda eng ko'p uchraydigan nojo'ya reaksiyalar (NR) OIT tomonidan reaksiyalar bo'lib, ular ko'ngil aynishi, qusish va diareyani o'z ichiga oladi. Umuman olganda, bu reaksiyalar yengil yoki o'rtacha og'irlikda va vaqtinchalik xarakterga ega bo'lgan. Yurak-qon tomir natijalarining uzoq muddatli tadqiqoti natijalari o'xshash bo'lgan. II va III faza klinik tadqiqotlari natijalarini baholash davomida aniqlangan NR, yurak-qon tomir natijalarining uzoq muddatli tadqiqoti va postregistratsion qo'llash tajribasi bo'yicha tizim-organ sinflari bo'yicha taqsimlangan va ularning chastotasi VOZ tavsiyalariga muvofiq ko'rsatilgan: juda tez-tez — ≥1/10; tez-tez — ≥1/100 —
Dozaning oshib ketishi
Klinik tadqiqotlarda dulaglutidning dozasi oshirilishi simptomlari OIT tomonidan buzilishlar va gipoglikemiyani o'z ichiga olgan.
Davolash: dozani oshirib yuborish holatida klinik belgilar va simptomlarga muvofiq simptomatik terapiyani boshlash kerak.
Davolash: dozani oshirib yuborish holatida klinik belgilar va simptomlarga muvofiq simptomatik terapiyani boshlash kerak.
Dorilarning o'zaro ta'siri
Dulaglutid oshqozon bo'shatilish tezligini kechiktiradi, shuning uchun peroral preparatlarning bir vaqtda qo'llanilishida ularning so'rilishiga ta'sir ko'rsatish qobiliyatiga ega. Dulaglutid OITdan tez so'rilishni talab qiladigan peroral preparatlarni qabul qilayotgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llanilishi kerak. Oshqozon bo'shatilish tezligining kechikishi preparatning chiqarilish vaqtini oshirish hisobiga sekin chiqariladigan preparatlarning ekspozitsiyasini biroz oshirishi mumkin.
Parasetamol
Dulaglutidning 1 yoki 3 mg dozalari birinchi marta kiritilgandan keyin parasetamolning Cmax mos ravishda 36% va 50% ga kamaygan, Tmax medianasi esa keyinroq (mos ravishda 3 va 4 soatdan keyin) erishilgan. Dulaglutidning 3 mg gacha bo'lgan dozalari bilan bir vaqtda qo'llanilganda AUC(0-∞) (0 dan 12 soatgacha bo'lgan "konsentratsiya-vaqt" egri chizig'i ostidagi maydon), parasetamolning Cmax yoki Tmax qiymatlarida statistik jihatdan ahamiyatli farq kuzatilmagan. Dulaglutid bilan qo'llanilganda parasetamol dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Atorvastatin
Dulaglutid bilan bir vaqtda qo'llanilganda atorvastatin va uning asosiy metaboliti o-gidroksiatorvastatinning Cmax va AUC(0-12) mos ravishda 70% va 21% ga kamaygan. Dulaglutid kiritilgandan keyin atorvastatin va o-gidroksiatorvastatinning o'rtacha T1/2 mos ravishda 17% va 41% ga oshgan. Bunday o'zgarishlar klinik jihatdan ahamiyatli deb hisoblanmaydi. Dulaglutid bilan bir vaqtda qo'llanilganda atorvastatin dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Digoksin
Dulaglutidning ketma-ket ikki dozasini bir vaqtda qo'llanilgandan keyin digoksinning umumiy ekspozitsiyasi (AUCt) va Tmax o'zgarmagan; Cmax maksimal 22% ga kamaygan. Bunday o'zgarish klinik oqibatlarga ega emas deb hisoblanadi. Dulaglutid bilan qo'llanilganda digoksin dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Gipotenziv preparatlar
Dulaglutidning ko'p marta dozalari lizinopril bilan bir vaqtda qo'llanilganda lizinoprilning AUC yoki Cmax klinik jihatdan ahamiyatli o'zgarishlarga olib kelmagan. Tadqiqotning 3 va 24 kunlarida lizinoprilning Tmax taxminan 1 soatga kechikishi statistik jihatdan ahamiyatli bo'lgan. Dulaglutidning bir martalik dozasini metoprolol bilan bir vaqtda qo'llanilganda metoprololning AUC yoki Cmax mos ravishda 19% va 32% ga oshgan. Metoprololning Cmax 1 soat kechikib erishilgan bo'lsa-da, bunday o'zgarish statistik jihatdan ahamiyatli bo'lmagan. Ushbu o'zgarishlar klinik nuqtai nazardan ahamiyatli deb hisoblanmagan; shuning uchun dulaglutid bilan qo'llanilganda lizinopril yoki metoprolol dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Varfarin
Dulaglutid bilan bir vaqtda qo'llanilgandan keyin S- va R-varfarinning konsentratsiyasi, shuningdek R-varfarinning Cmax o'zgarmagan, S-varfarinning Cmax esa 22% ga kamaygan, xalqaro normallashtirilgan nisbat (AUCМNO) uchun "konsentratsiya-vaqt" egri chizig'i ostidagi maydon 2% ga oshgan, bu ehtimol klinik ahamiyatga ega emas, xalqaro normallashtirilgan nisbatning maksimal qiymatiga (MNOmax) ta'sir kuzatilmagan. Xalqaro normallashtirilgan nisbat bo'yicha javob vaqti (TMHOmax) 6 soatga uzaygan, bu S- va R-varfarin uchun mos ravishda taxminan 4 va 6 soatga Tmax kechikishi bilan mos keladi. Bunday o'zgarishlar klinik jihatdan ahamiyatli deb hisoblanmaydi. Dulaglutid bilan qo'llanilganda varfarin dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Peroral kontratseptivlar
Dulaglutidni peroral kontratseptivlar (norgestimat 0.18 mg/etinilestradiol 0.025 mg) bilan bir vaqtda qo'llanilishi norelgestromin va etinilestradiolning umumiy ekspozitsiyasiga ta'sir ko'rsatmagan. Norelgestromin va etinilestradiol uchun Cmax mos ravishda 26% va 13% ga statistik jihatdan ahamiyatli pasayish va Tmax mos ravishda 2 va 0.30 soatga kechikishi kuzatilgan.
Bunday kuzatishlar klinik jihatdan ahamiyatli deb hisoblanmaydi. Dulaglutid bilan qo'llanilganda peroral kontratseptivlar dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Metformin
Dulaglutidning ko'p marta dozalari va oddiy chiqarilish metformini bir vaqtda qo'llanilganda AUCt 15% gacha oshgan, Cmax esa 12% gacha kamaygan, Tmax o'zgarmagan. Bunday o'zgarishlar dulaglutidning oshqozon bo'shatilishining kechikishi bilan mos keladi va metforminning farmakokinetik o'zgaruvchanligi doirasida bo'lganligi sababli klinik jihatdan ahamiyatli deb hisoblanmaydi. Dulaglutid bilan bir vaqtda qo'llanilganda oddiy chiqarilish metformin dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Sitagliptin
Dulaglutidning bir martalik dozasini bir vaqtda qo'llanilganda sitagliptinning konsentratsiyasi o'zgarmagan. Dulaglutidning ketma-ket ikki dozasini bir vaqtda qo'llanilganda sitagliptinning AUC0-t va Cmax mos ravishda 7.4% va 23.1% ga kamaygan. Dulaglutid bilan bir vaqtda qo'llanilganda sitagliptinning Tmax taxminan 0.5 soatga oshgan, sitagliptin monoterapiyasi bilan solishtirganda.
Sitagliptin 24 soat davomida DPP-4 ni 80% ga inhibe qilishi mumkin. Dulaglutid va sitagliptin bir vaqtda qo'llanilganda dulaglutidning ekspozitsiyasi va Cmax mos ravishda 38% va 27% ga oshgan, median Tmax taxminan 24 soatga oshgan. Shunday qilib, dulaglutid DPP-4 inaktivatsiyasidan yuqori darajada himoyalangan.
Parasetamol
Dulaglutidning 1 yoki 3 mg dozalari birinchi marta kiritilgandan keyin parasetamolning Cmax mos ravishda 36% va 50% ga kamaygan, Tmax medianasi esa keyinroq (mos ravishda 3 va 4 soatdan keyin) erishilgan. Dulaglutidning 3 mg gacha bo'lgan dozalari bilan bir vaqtda qo'llanilganda AUC(0-∞) (0 dan 12 soatgacha bo'lgan "konsentratsiya-vaqt" egri chizig'i ostidagi maydon), parasetamolning Cmax yoki Tmax qiymatlarida statistik jihatdan ahamiyatli farq kuzatilmagan. Dulaglutid bilan qo'llanilganda parasetamol dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Atorvastatin
Dulaglutid bilan bir vaqtda qo'llanilganda atorvastatin va uning asosiy metaboliti o-gidroksiatorvastatinning Cmax va AUC(0-12) mos ravishda 70% va 21% ga kamaygan. Dulaglutid kiritilgandan keyin atorvastatin va o-gidroksiatorvastatinning o'rtacha T1/2 mos ravishda 17% va 41% ga oshgan. Bunday o'zgarishlar klinik jihatdan ahamiyatli deb hisoblanmaydi. Dulaglutid bilan bir vaqtda qo'llanilganda atorvastatin dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Digoksin
Dulaglutidning ketma-ket ikki dozasini bir vaqtda qo'llanilgandan keyin digoksinning umumiy ekspozitsiyasi (AUCt) va Tmax o'zgarmagan; Cmax maksimal 22% ga kamaygan. Bunday o'zgarish klinik oqibatlarga ega emas deb hisoblanadi. Dulaglutid bilan qo'llanilganda digoksin dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Gipotenziv preparatlar
Dulaglutidning ko'p marta dozalari lizinopril bilan bir vaqtda qo'llanilganda lizinoprilning AUC yoki Cmax klinik jihatdan ahamiyatli o'zgarishlarga olib kelmagan. Tadqiqotning 3 va 24 kunlarida lizinoprilning Tmax taxminan 1 soatga kechikishi statistik jihatdan ahamiyatli bo'lgan. Dulaglutidning bir martalik dozasini metoprolol bilan bir vaqtda qo'llanilganda metoprololning AUC yoki Cmax mos ravishda 19% va 32% ga oshgan. Metoprololning Cmax 1 soat kechikib erishilgan bo'lsa-da, bunday o'zgarish statistik jihatdan ahamiyatli bo'lmagan. Ushbu o'zgarishlar klinik nuqtai nazardan ahamiyatli deb hisoblanmagan; shuning uchun dulaglutid bilan qo'llanilganda lizinopril yoki metoprolol dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Varfarin
Dulaglutid bilan bir vaqtda qo'llanilgandan keyin S- va R-varfarinning konsentratsiyasi, shuningdek R-varfarinning Cmax o'zgarmagan, S-varfarinning Cmax esa 22% ga kamaygan, xalqaro normallashtirilgan nisbat (AUCМNO) uchun "konsentratsiya-vaqt" egri chizig'i ostidagi maydon 2% ga oshgan, bu ehtimol klinik ahamiyatga ega emas, xalqaro normallashtirilgan nisbatning maksimal qiymatiga (MNOmax) ta'sir kuzatilmagan. Xalqaro normallashtirilgan nisbat bo'yicha javob vaqti (TMHOmax) 6 soatga uzaygan, bu S- va R-varfarin uchun mos ravishda taxminan 4 va 6 soatga Tmax kechikishi bilan mos keladi. Bunday o'zgarishlar klinik jihatdan ahamiyatli deb hisoblanmaydi. Dulaglutid bilan qo'llanilganda varfarin dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Peroral kontratseptivlar
Dulaglutidni peroral kontratseptivlar (norgestimat 0.18 mg/etinilestradiol 0.025 mg) bilan bir vaqtda qo'llanilishi norelgestromin va etinilestradiolning umumiy ekspozitsiyasiga ta'sir ko'rsatmagan. Norelgestromin va etinilestradiol uchun Cmax mos ravishda 26% va 13% ga statistik jihatdan ahamiyatli pasayish va Tmax mos ravishda 2 va 0.30 soatga kechikishi kuzatilgan.
Bunday kuzatishlar klinik jihatdan ahamiyatli deb hisoblanmaydi. Dulaglutid bilan qo'llanilganda peroral kontratseptivlar dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Metformin
Dulaglutidning ko'p marta dozalari va oddiy chiqarilish metformini bir vaqtda qo'llanilganda AUCt 15% gacha oshgan, Cmax esa 12% gacha kamaygan, Tmax o'zgarmagan. Bunday o'zgarishlar dulaglutidning oshqozon bo'shatilishining kechikishi bilan mos keladi va metforminning farmakokinetik o'zgaruvchanligi doirasida bo'lganligi sababli klinik jihatdan ahamiyatli deb hisoblanmaydi. Dulaglutid bilan bir vaqtda qo'llanilganda oddiy chiqarilish metformin dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Sitagliptin
Dulaglutidning bir martalik dozasini bir vaqtda qo'llanilganda sitagliptinning konsentratsiyasi o'zgarmagan. Dulaglutidning ketma-ket ikki dozasini bir vaqtda qo'llanilganda sitagliptinning AUC0-t va Cmax mos ravishda 7.4% va 23.1% ga kamaygan. Dulaglutid bilan bir vaqtda qo'llanilganda sitagliptinning Tmax taxminan 0.5 soatga oshgan, sitagliptin monoterapiyasi bilan solishtirganda.
Sitagliptin 24 soat davomida DPP-4 ni 80% ga inhibe qilishi mumkin. Dulaglutid va sitagliptin bir vaqtda qo'llanilganda dulaglutidning ekspozitsiyasi va Cmax mos ravishda 38% va 27% ga oshgan, median Tmax taxminan 24 soatga oshgan. Shunday qilib, dulaglutid DPP-4 inaktivatsiyasidan yuqori darajada himoyalangan.
Chiqarilish shakli
Preparat p/k kiritish uchun eritma shaklida chiqariladi: shaffof rangsiz suyuqlik (0,5 ml shpritsda, bir tomoni yopilgan va in'ektsiya uchun igna bilan himoya qopqog'i bilan jihozlangan – boshqa tomoni; karton qutida 4 ta shprits-qalam, har birida 1 ta shprits o'rnatilgan va Trulisiti qo'llanilishi bo'yicha ko'rsatma mavjud).
0,5 ml eritmada quyidagilar mavjud: faol modda: dulaglutid – 0,75 yoki 1,5 mg; qo'shimcha komponentlar: mannitol, natriy sitrat dihidrat, polisorbat 80 (o'simlik), limon kislotasi suvdan xoli, in'ektsiya uchun suv.
0,5 ml eritmada quyidagilar mavjud: faol modda: dulaglutid – 0,75 yoki 1,5 mg; qo'shimcha komponentlar: mannitol, natriy sitrat dihidrat, polisorbat 80 (o'simlik), limon kislotasi suvdan xoli, in'ektsiya uchun suv.
