Valdoksan

Antidepressant.

Antidepressant, melatonin MT1- va MT2-retseptorlar agonisti va serotonin 5-HT2c-retseptorlar antagonisti.

Agomelatin depressiya modellari (o'rganilgan ojizlik testi, umidsizlik testi, o'rtacha darajadagi surunkali stress) va sirkadiyal ritmlarning desinxronizatsiyasi modellari, shuningdek, xavotir va stress eksperimental holatlarida faol. Agomelatin monoaminlarni qabul qilishga ta'sir qilmaydi va α-, β-adrenoretseptorlar, gistamin retseptorlari, xolinoretseptorlar, dopamin va benzodiazepin retseptorlari bilan bog'lanmaydi.

Agomelatin dopamin va noradrenalin chiqarilishini kuchaytiradi, ayniqsa miya prefrontal korteksida va ekstrasellulyar serotonin konsentratsiyasiga ta'sir qilmaydi. Hayvonlarda o'tkazilgan eksperimental tadqiqotlarda sirkadiyal ritmlarning desinxronizatsiyasi modellari bilan agomelatin melatonin retseptorlarini stimulyatsiya qilish orqali sirkadiyal ritmlarni sinxronizatsiyasini tiklaydi.

Agomelatin uyquning normal tuzilishini tiklashga, tana haroratini pasaytirishga va melatonin chiqarilishiga yordam beradi.

Agomelatinning qisqa muddatli qo'llanilishi (6-8 hafta terapiya) katta depressiv epizodlar bilan bemorlarda 25-50 mg dozada samaradorligi ko'rsatilgan.

Shuningdek, agomelatinning og'irroq depressiv buzilish shakllari (Gamilton shkalasi bo'yicha baho ≥ 25) bilan bemorlarda qo'llanilishi samaradorligi ko'rsatilgan. Agomelatin dastlab yuqori xavotir darajalari bilan, shuningdek, xavotir va depressiv buzilishlar kombinatsiyasi bilan samarali bo'lgan.

Agomelatinning qo'llab-quvvatlovchi antidepressant ta'siri (6 oylik tadqiqot davomiyligi) 25-50 mg dozada 1 marta/sut. Tadqiqot natijalari agomelatinning qaytalanishiga qarshi samaradorligini tasdiqladi, bu kasallikning qaytalanishiga qadar bo'lgan vaqt bilan baholandi (p=0.0001).

Agomelatin diqqat va xotiraga salbiy ta'sir ko'rsatmaydi, depressiyali bemorlarda agomelatin 25 mg dozada sekin uyqu fazasining davomiyligini oshiradi, lekin tez uyqu fazalarining soni va davomiyligini o'zgartirmaydi. Agomelatin 25 mg dozada qabul qilish uyquning tezroq boshlanishiga va sifatini yaxshilashga (davolashning birinchi haftasidan boshlab) va yurak urish tezligini pasaytirishga yordam beradi; kun davomida sustlik kuzatilmaydi. Agomelatin qabul qilish fonida jinsiy disfunktsiya chastotasining pasayish tendentsiyasi kuzatilgan (qo'zg'alish va orgazmga ta'sir).

Agomelatin tana vazniga, yurak urish tezligiga va qon bosimiga ta'sir qilmaydi, jinsiy buzilishlarni keltirib chiqarmaydi, to'xtatish sindromini (hatto davolashni to'satdan to'xtatganda) va odatlanish sindromini keltirib chiqarmaydi.

Og'iz orqali qabul qilingandan so'ng agomelatin tez va yaxshi (≥ 80%) me'da-ichak traktidan so'riladi. Plazmadagi Cmax qabul qilingandan keyin 1-2 soat ichida erishiladi. Terapevtik doza qabul qilingandan keyin mutlaq biokiraolishlik past (< 5%); shaxslararo o'zgaruvchanlik sezilarli. Ayollarda biokiraolishlik erkaklarga qaraganda yuqori. Og'iz orqali kontratseptivlar qabul qilish fonida biokiraolishlik oshadi va chekish fonida kamayadi.

Terapevtik dozalarda qo'llanganda agomelatin Cmax dozaga mutanosib ravishda oshdi. Yuqori dozalarda qabul qilinganda jigar orqali "birinchi o'tish" effekti yanada sezilarli edi. Ovqat (oddiy yoki yuqori yog'li) biokiraolishlikka yoki so'rilish darajasiga ta'sir qilmadi. Yuqori yog'li ovqat qabul qilish fonida shaxslararo o'zgaruvchanlik ko'rsatkichlari oshdi.

Vd muvozanat holatida taxminan 35 l ni tashkil etdi. Plazma oqsillari bilan bog'lanish - 95% agomelatin konsentratsiyasidan, yoshdan yoki buyrak yetishmovchiligidan qat'i nazar.

Jigar yetishmovchiligida preparatning erkin fraksiyasi ikki baravar oshdi.

Og'iz orqali qabul qilingandan so'ng agomelatin tez oksidlanadi, asosan CYP1A2 va CYP2C9 hisobiga. CYP2C19 izofermenti ham agomelatin metabolizmida ishtirok etadi, ammo uning roli kamroq ahamiyatga ega. Asosiy metabolitlar gidroksillangan va demetillangan agomelatin shaklida faol emas, tez bog'lanadi va buyraklar orqali chiqariladi.

Plazmadan T1/2 1 dan 2 soatgacha. Chiqarilish tez sodir bo'ladi. Metabolik klirens taxminan 1100 ml/min ni tashkil etadi. Chiqarilish asosan buyraklar orqali (80%) metabolitlar shaklida sodir bo'ladi. Siydikda o'zgarmagan preparat miqdori ahamiyatsiz. Preparatni qayta-qayta buyurishda kinetika o'zgarmaydi.

Og'ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda agomelatin 25 mg dozada bir martalik qabul qilinganda farmakokinetik parametrlar sezilarli darajada o'zgarmadi.

Agomelatin 25 mg dozada qo'llanganda jigar sirrozi fonida yengil (Child-Pugh tasnifi bo'yicha A sinfi) va o'rtacha (Child-Pugh tasnifi bo'yicha B sinfi) surunkali jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda plazmadagi konsentratsiyasi 70 va 140 marta oshdi, mos ravishda, jigar yetishmovchiligi bo'lmagan, lekin jins, yosh va chekishga nisbatan mos keladigan ko'ngillilarga nisbatan.

Kattalar uchun:

Kattalarda katta depressiv buzilishlarni davolash.

- agomelatin va/yoki preparatning har qanday yordamchi moddasiga yuqori sezuvchanlik;
- jigar yetishmovchiligi (masalan, sirroz yoki faol fazadagi jigar kasalligi) yoki transaminazlar darajasining VGN ga nisbatan 3 martadan ko'proq oshishi;
- kuchli CYP1A2 izofermenti ingibitorlari (masalan, fluvoksamin, siprofloksasin) bilan bir vaqtda qo'llash;
- 18 yoshgacha bo'lgan bolalar yoshi (klinik qo'llash tajribasining yetarli emasligi sababli). Bolalar va o'smirlar orasida boshqa antidepressantlar qabul qilish fonida o'z joniga qasd qilish xatti-harakatlari (o'z joniga qasd qilish urinishlari va o'z joniga qasd qilish fikrlari) va dushmanlik (asosan tajovuzkorlik, nizoli xatti-harakatlar, bezovtalik) plasebo guruhiga nisbatan ko'proq kuzatilgan.

Laktoza intoleransiyasi bo'lgan bemorlarda preparatni qo'llash kerak emas: laktaza yetishmovchiligi, galaktozemiya va glyukoza-galaktoza malabsorbtsiyasi.

Ehtiyotkorlik bilan: katta depressiv epizodlarni davolashda o'rtacha va og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar, agomelatinni o'rtacha CYP1A2 izofermenti ingibitorlari (masalan, propranolol, enoksatsin) bilan bir vaqtda buyurishda, anamnezida manik yoki gipomanik epizodlar bo'lgan bemorlar, anamnezida o'z joniga qasd qilish bilan bog'liq voqealar bo'lgan bemorlar, shuningdek, terapiya boshlanishidan oldin o'z joniga qasd qilish niyatlari bo'lgan bemorlar.

Alkogolni suiiste'mol qiladigan yoki jigar funksiyasini buzishi mumkin bo'lgan preparatlar qabul qiladigan bemorlarga preparatni buyurishda ehtiyotkorlik bilan foydalanish kerak.

O'rtacha va og'ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda katta depressiv epizodlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llash; agomelatinni o'rtacha CYP1A2 izofermenti ingibitorlari (masalan, propranolol, grepafloksatsin, enoksatsin) bilan bir vaqtda buyurishda; anamnezida manik yoki gipomanik epizodlar bo'lgan bemorlarda; anamnezida o'z joniga qasd qilish bilan bog'liq voqealar bo'lgan bemorlar, shuningdek, terapiya boshlanishidan oldin o'z joniga qasd qilish niyatlari bo'lgan bemorlar; keksa yoshdagi bemorlar (65 yosh va undan katta), ayniqsa demensiya bilan katta depressiv epizodlarni davolashda; alkogolni suiiste'mol qiladigan yoki jigar funksiyasini buzishi mumkin bo'lgan preparatlar qabul qiladigan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak.

Keksa yoshdagi bemorlarda qo'llash samaradorligi aniqlanmagan.

Og'ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda farmakokinetik parametrlarning sezilarli o'zgarishi kuzatilmagan. Biroq, o'rtacha yoki og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda katta depressiv epizodlarni davolash tajribasi cheklangan.

Maniya simptomlari paydo bo'lganda agomelatin qabul qilishni to'xtatish kerak.

Depressiv holatda o'z joniga qasd qilish fikrlari, o'ziga zarar yetkazish va o'z joniga qasd qilish (o'z joniga qasd qilish bilan bog'liq voqealar) xavfi oshadi. Xavf aniq remissiya boshlanishiga qadar saqlanadi. Bemorlar holati yaxshilanishigacha tibbiy kuzatuv ostida bo'lishi kerak (davolash boshlangandan keyin holat yaxshilanishi uchun bir necha hafta o'tishi mumkin). Klinik tajriba shuni ko'rsatadiki, remissiya boshlanishining dastlabki bosqichlarida o'z joniga qasd qilish xavfi oshishi mumkin. Anamnezida o'z joniga qasd qilish bilan bog'liq voqealar bo'lgan bemorlar, shuningdek, terapiya boshlanishidan oldin o'z joniga qasd qilish niyatlari bo'lgan bemorlar xavf guruhiga kiradi va terapiya davomida qat'iy tibbiy kuzatuv ostida bo'lishi kerak.

Davolash davrida, ayniqsa xavf guruhiga kiruvchi bemorlar, ayniqsa terapiya boshlanishida va preparat dozasini o'zgartirishda qat'iy tibbiy kuzatuv ostida bo'lishi kerak. Bemorlar (va ularga g'amxo'rlik qiluvchi shaxslar) holatning yomonlashishi, o'z joniga qasd qilish va g'ayrioddiy xatti-harakatlar, shuningdek, o'z joniga qasd qilish fikrlari paydo bo'lganda darhol shifokorga murojaat qilish zarurligi haqida xabardor qilinishi kerak.

Ruhiy buzilishlari bo'lgan bemorlarda antidepressantlar klinik tadqiqotlarining meta-tahlil natijalari 25 yoshgacha bo'lgan bemorlarda antidepressantlar qabul qilish fonida o'z joniga qasd qilish xatti-harakatlari xavfi plasebo bilan solishtirganda oshganligini ko'rsatadi.

Agomelatinni o'rtacha CYP1A2 izofermenti ingibitorlari (masalan, propranolol, grepafloksatsin, enoksatsin) bilan bir vaqtda qo'llashda agomelatin konsentratsiyasining oshishi ehtimoli tufayli ehtiyotkorlik bilan foydalanish kerak.

Terapiyaning boshida, 6 hafta o'tgach (davolash davrining tugashi), 12 hafta va 24 hafta o'tgach (qo'llab-quvvatlovchi davrning tugashi) jigar funksiyasini nazorat qilish tavsiya etiladi, shuningdek, klinik holatga muvofiq boshqa vaqtlarda. Agar transaminazlar faolligi qon zardobida 3 martadan ko'proq oshsa, 48 soat ichida qayta aniqlash kerak. Agar transaminazlar faolligi VGN dan 3 martadan ko'proq oshsa, agomelatin qabul qilishni to'xtatish kerak. Keyinchalik transaminazlar faolligi normallashguncha jigar funksional holatini muntazam nazorat qilish kerak.

Jigar funksiyasi buzilishi simptomlari rivojlanganda jigar funksional testlarini o'tkazish kerak. Laboratoriya ma'lumotlari va klinik manzarani hisobga olgan holda agomelatin terapiyasini to'xtatish yoki davom ettirish to'g'risida qaror qabul qilish kerak. Sariqlik rivojlanganda terapiyani to'xtatish kerak.

Valdoksan klinik tadqiqotlarida 7900 dan ortiq depressiyali bemorlar qatnashgan.

Nojo'ya ta'sirlar ko'pincha ahamiyatsiz yoki o'rtacha ifodalangan bo'lib, davolashning dastlabki 2 haftasida kuzatilgan. Eng ko'p uchraydigan nojo'ya ta'sirlar ko'ngil aynishi va bosh aylanishi edi. Kuzatilgan nojo'ya ta'sirlar odatda o'tkinchi bo'lib, davolashni to'xtatishni talab qilmagan.

Agomelatinning nojo'ya ta'sirlar chastotasi quyidagi gradatsiyada keltirilgan: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100,

Agomelatinning dozani oshirib yuborish ma'lumotlari cheklangan.

Simptomlar: uyquchanlik, epigastriyadagi og'riq, bezovtalik, zaiflik, xavotir, ajitatsiya, taranglik, bosh aylanishi, sianoz, noqulaylik.

Bemor tomonidan agomelatin 2450 mg dozada qabul qilinganda holat mustaqil ravishda normallashdi, yurak-qon tomir tizimi tomonidan buzilishlar yoki laboratoriya ko'rsatkichlarining o'zgarishi kuzatilmadi.

Davolash: agomelatin uchun maxsus antidotlar noma'lum. Simptomatik davolash va maxsus bo'limlarda monitoring tavsiya etiladi, keyinchalik kuzatish bilan.

Agomelatin jigar tomonidan asosan CYP1A2 izofermentlari (90%) va CYP2C9/19 (10%) ishtirokida metabolizmga uchraydi. Shuning uchun metabolizmi ushbu izofermentlarga bog'liq bo'lgan har qanday preparatlar agomelatinning biokiraolishligini oshirishi yoki kamaytirishi mumkin.

Fluvoksamin, CYP1A2 izofermentining kuchli ingibitori va CYP2C9 izofermentining o'rtacha ingibitori bo'lib, agomelatin metabolizmini sezilarli darajada sekinlashtiradi, agomelatin konsentratsiyasi taxminan 60 (12-412) marta oshadi. Shuning uchun agomelatin va kuchli CYP1A2 izofermenti ingibitorlarini (masalan, fluvoksamin, siprofloksasin) bir vaqtda qo'llash mumkin emas.

Agomelatin va estrogenlarni bir vaqtda qo'llash, ular CYP1A2 izofermentining o'rtacha ingibitorlari bo'lib, agomelatin konsentratsiyasini bir necha marta oshiradi. Garchi agomelatin va estrogenlarni birgalikda qo'llash davolashning xavfsizlik profilini yomonlashtirmagan bo'lsa-da, agomelatinni boshqa o'rtacha CYP1A2 izofermenti ingibitorlari (masalan, propranolol, grepafloksatsin, enoksatsin) bilan bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik bilan foydalanish kerak, klinik tajriba yetarli darajada to'planmaguncha.

Agomelatinni etanol bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi.

Plyonka qoplamali tabletkalar, 25 mg.
14 tabletka blisterda (PVX/Al).
1, 2 yoki 7 blisterlar tibbiy qo'llash bo'yicha ko'rsatma bilan karton qutiga, birinchi ochilish nazorati bilan (zarur bo'lganda).