Фосфэстрол

Fosfestrol

Аналоги (дженерики, синонимы)

Синэстрол, Хонван, Цитонал, Дифостильбен, Фосфо-стибен, Стибостатин, Стилфострол, Хонвол

Действующее вещество

Фосфэстрол (Phosphoestrolum)

Фармакологическая группа

Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты, Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов

Из этой же фармакологической группы

Гозерелин, Золадекс, Бикалутамид, Летрозол, Торемифен, Аллилэстренол

Рецепт

Международный:

Rp.: Sol. "Fosfestrol" 6% - 5 ml
D.t.d. № 10 in amp.
S. По 1 ампуле в/в 1 раз в день

Россия:

Препарат не зарегистрирован в России

Фармакологическое действие

Эстрогенное.

Фармакодинамика

Противоопухолевое средство с эстрогенной активностью. Проникая в ткань опухоли, фосфэстрол дефосфорилируется под действием кислой фосфатазы с образованием диэтилстильбэстрола, который пассивно диффундирует в клетки-мишени, образует комплексы с рецепторами эстрогенов и проникает в клеточное ядро, где способствует усилению синтеза ДНК, РНК и белка, увеличению массы гипофиза, снижению выработки гонадотропин-рилизинг-гормона гипоталамусом и ФСГ и лутропина гипофизом.

При раке простаты ингибирует синтез лутропина гипофизом, связывается с цитоплазматическими рецепторами половых гормонов, подавляет встраивание тимидина в нуклеотиды, угнетает аэробный гликолиз, митоз, рост и миграцию опухолевых клеток, синтез андрогенов, оказывает цитостатическое действие при андрогенозависимых неопластических заболеваниях. Возможно некоторое прямое воздействие на яички, сопровождающееся снижением концентрации тестостерона в плазме крови.

Фармакокинетика

После внутривенного введения определяется в крови в небольшом количестве в течение очень короткого времени (около 5 мин). При приеме внутрь быстро всасывается. Неизмененный фосфэстрол в крови практически не определяется. Фармакологически активным является метаболит диэтилстильбэстрол, 30-40 % которого сорбируется на эритроцитах. Обладает эффектом первого прохождения через печень. Распределяется в большинство тканей, особенно молочные железы, матку, влагалище, гипоталамус и гипофиз. Характерна высокая афинность к жировой ткани. Связь с белками плазмы умеренная или высокая (50-80 % с альбумином и глобулином, связывающим половые гормоны). Биотрансформация преимущественно в печени (десульфирование, ресульфирование, окисление до менее активных метаболитов и нестероидных соединений, которые могут взаимодействовать с катехоламиновыми рецепторами ЦНС, и быстро элиминирующихся конъюгатов с глюкуроновой кислотой), в меньшей степени - в мышцах, почках, гонадах, легких, жировой ткани. Элиминируется с фекалиями (90-95 % в виде диэтилстильэбстрола) в течение 24 ч. Подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции. Элиминация замедляется при ожирении.

Способ применения

Для взрослых:

Фосфэстрол применяют внутривенно в виде 6% раствора и внутрь в виде таблеток.
Существуют разные схемы применения фосфэстрола. Обычно лечение начинают с ежедневного внутривенного введения по 1,2 г (4 ампулы по 0,3 г). Вводят медленно или капельно, разводя в 5% растворе глюкозы (при положении больного лежа), в течение 10 дней, затем по 0,3 г (1 ампула в день) в течение 10-20 дней. В особых случаях применяют препарат ежедневно длительно. Ослабленным больным, людям с сердечной недостаточностью, нарушениями функций печени и почек препарат начинают вводить в меньших дозах - 0,6 г (2 ампулы по 0,3 г) в день в течение 10 дней, затем по 0,3 г (1 ампула) в день. Снижение дозы фосфэстрола должно проводиться под контролем клинических и биохимических показателей; следует определять уровень кислой фосфатазы в сыворотке крови.
При невозможности внутривенного введения назначают фосфэстрол внутрь в виде таблеток (до еды с небольшим количеством жидкости). Принимают по 3-4 таблетки (по 0,1 г в таблетке) 3 раза в день. В случае развития диспепсических явлений (расстройств пищеварения) рекомендуется задерживать таблетки за шекой или под языком до полного рассасывания. Для поддерживающей терапии назначают по 1-2 таблетки 3 раза в день, затем по 1 таблетке 2 раза в день (не меньше). Можно проводить поддерживающую терапию инъекциями фосфэстрола по 0,3 г 4-3-2-1 раз в неделю (под контролем клинических и биохимических показателей). Можно также осуществлять поддерживающую терапию назначением пролонгированных (длительного действия) эстрогенных препаратов (инъекции полиэстрадиол-фосфата) или пероральным (через рот) приемом антиандрогенов (см. Флутамид).
Растворы фосфэстрола нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими соли кальция или магния.

Показания

Аденокарцинома (в том числе метастазирующая) предстательной железы (паллиативное лечение), метастатический рак молочной железы, недостаточность эстрогенной функции.

Противопоказания

- Геморрагический синдром, недавно перенесенный инфаркт миокарда, хроническая недостаточность кровообращения.
- Нарушение функций или заболевания печени (особенно обструктивного типа).
- Гиперчувствительность к эстрогенам или любому из компонентов лекарственной формы.
- Эстрогензависимые злокачественные опухоли (известные или предполагаемые): применение эстрогенов противопоказано в связи с повышением риска прогрессирования процесса (особенно при длительном применении). Опухоли груди.
- Порфирия.
- Нарушения зрения (включая внезапную диплопию, проптоз, частичную или полную потерю зрения), мигрень - необходимо отменить препарат и провести тщательное обследование при возникновении любого из указанных состояний. При обнаружении отека соска зрительного нерва или поражения сосудов сетчатки лечение эстрогенами прекращают.
- Тромбофлебиты и тромбоэмболии.

Особые указания

Ослабленным больным, а также пациентам с нарушениями функции печени и/или почек, с сердечной недостаточностью необходима коррекция режима дозирования.

С целью уменьшения частоты и выраженности побочных эффектов показано в/в введение антигистаминных препаратов.

В процессе лечения следует проводить контроль концентрации ЩФ в сыворотке и исследование осадка мочи.

Побочные действия

В начале лечения - тошнота, рвота, ухудшение общего состояния. Зуд и боль в анальной и генитальной областях, реже в области лица и шеи, метастатических узлов. Возможны геморрагии, гинекомастия.

Индуцирование развития неопластических процессов в половых органах (у женщин), печени, обострение желчнокаменной болезни, тромбоэмболия, снижение толерантности к глюкозе, гиперкальциемия, увеличение и уплотнение молочных желез, диспепсические явления, холестатический гепатит, головная боль, головокружение, депрессия, отеки, изменения массы тела, аллергические кожные высыпания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: эстрогены повышают риск возникновения инфаркта миокарда, инсульта, венозных тромбозов, гипертензии, тромбоэмболии легочной артерии.

Передозировка

Нет данных

Лекарственное взаимодействие

Барбитураты, анксиолитические средства (транквилизаторы), наркотические анальгетики, препараты для общей анестезии - ускорение метаболизма фосфэстрола.

Бромокриптин - необходима коррекция его дозы.

Гепатотоксичные средства [абакавир, алдеслейкин, амиодарон, анаболические стероиды, андрогены, аспарагиназа, парацетамол (при длительной высокодозной терапии или острой передозировке), ацитретин, вальпроевая кислота, ретинол (при хронической передозировке), галотан, дапсон, даунорубицин, дисульфирам, жировые эмульсии (при внутривенном длительном использовании), препараты железа (при передозировке), зидовудин, соединения золота, ингибиторы АПФ, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иматиниб, итраконазол, карбамазепин, кармустин, кетоконазол (при приеме внутрь), ко-тримоксазол, ламивудин, меркаптопурин, метотрексат, метилдопа, налтрексон (при длительном использовании в высоких дозах), невирапин, никотиновая кислота (при применении в высоких дозах в качестве гиполипидемического средства в лекарственной форме замедленного высвобождения), нилутамид, нитрофураны, НПВС, пликамицинρ, рифампицин, росиглитазон, сульфаниламиды (при системном применении), тизанидин, толкапон, торемифен, третиноин, фенотиазины, фенитоин, флуконазол, флутамид, цитарабин, эпирубицин, эритромицин, этанол, этионамид, этретинат], особенно дантролен и изониазид - повышение риска развития гепатотоксичности и фатального гепатита при параллельном применении; риск при длительном лечении и заболеваниях печени в анамнезе.

Глюкокортикоиды - изменение их метаболизма и степени связывания с белками, сопровождающееся снижением клиренса, повышением периода полувыведения и усилением терапевтических и побочных эффектов; может потребоваться коррекция дозы глюкокортикоидов.

Добавки и средства, содержащие кальций - повышение абсорбции кальция и рецидив нефролитиаза у предрасположенных пациентов; можно использовать в терапевтических целях для повышения массы костной ткани.

Ингибиторы цитохрома CYP34 (грейпфрутовый сок, итраконазол, кетоконазол, кларитромицин, ритонавир, циметидин, эритромицин) - повышение концентрации эстрогенов в плазме крови при параллельном применении с усилением их побочных эффектов.

Индукторы цитохрома CYP34 (дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного, карбамазепин, мепробамат, рифампицин, фенилбутазон, фенитоин, фенобарбитал) - снижение концентрации эстрогенов в плазме крови при одновременном применении, что может снизить их терапевтическую эффективность или вызвать рецидивы маточных кровотечений; взаимодействие с трансдермальными системами эстрогенов не изучено.

Кортикотропин (при длительном лечении) - усиление противовоспалительного эффекта эндогенного кортизола, индуцируемого кортикотропином, при одновременном применении.

Курение - повышение риска возникновения серьезных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, транзиторных ишемических атак, тромбофлебита, тромбоэмболии легочной артерии) у пациентов, получающих высокие дозы эстрогенов в виде контрацептивов; риск увеличивается с повышением длительности курения, возрастом; возможны ускорение метаболизма эстрогенов и снижение их эстрогенного эффекта.

Прогестины - повышение риска развития рака молочной железы, нарушения метаболизма липопротеинов и толерантности к глюкозе при одновременном применении по сравнению с монотерапией эстрогенами.

Соматропин - преждевременное закрытие зон роста костей при одновременном применении в предпубертатном периоде.

Средства, вызывающие панкреатит, особенно диданозин, ламивудин, залцитабин - повышение риска возникновения панкреатита при одновременном применении, особенно при наличии у пациента факторов риска (высокая концентрация триглицеридов в плазме крови); случаи развития панкреатита при применении физиологических доз эстрогенов не описано.

Тамоксифен - влияние на его эффективность при одновременном применении.

Фолиевая кислота и препараты щитовидной железы - усиление действия фосфэстрола.

Циклоспорин - эстрогены ингибируют метаболизм циклоспорина, повышая его концентрацию в плазме крови, что может увеличить риск гепато- и нефротоксичности; следует комбинировать с большой осторожностью под постоянным контролем концентрации циклоспорина в плазме крови, функции печени и почек.

Фосфэстрол повышает эффективность гиполипидемических лекарственных средств.

Фосфэстрол ослабляет эффекты мужских половых гормонов, гипогликемических, диуретических, гипотензивных препаратов и антикоагулянтов.

Концентрация в плазме уменьшается при одновременном использовании фенилбутазона и некоторых антибиотиков (ампициллина, рифампицина), что связано с изменением микрофлоры в кишечнике.

Форма выпуска

6% раствор в ампулах по 5 мл;
таблетки по 0,1 г в упаковке по 30 штук.