Ганцикловир

Ganciclovir

Аналоги (дженерики, синонимы)

Действующее вещество

Фармакологическая группа

Из этой же фармакологической группы

Рецепт

Фармакологическое действие

Противовирусное.

Фармакодинамика

Ганцикловир представляет собой синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, который подавляет размножение вирусов герпеса in vitro, так и in vivo.

Активен в отношении цитомегаловируса человека (ЦМВ), вирусов простого герпеса 1-ого и 2-ого типа (Herpes simplex 1 и 2), вируса герпеса человека 6, 7 и 8 типа, вируса Эпштейна-Барр, вируса ветряной оспы (Varicella zoster) и вируса гепатита В. Однако клинические исследования ограничивались оценкой эффективности препарата у пациентов, инфицированных цитомегаловирусом.
В ЦМВ-инфицированных клетках ганцикловир вначале фосфорилируется под действием вирусной протеинкиназы (UL97) с образованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием нескольких клеточных киназ, в результате чего образуется ганцикловир трифосфат, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму.

Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных ЦМВ человека и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата составляет, соответственно, 18 и 6-24 часа. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.
Вирусостатическое действие ганцикловира обусловлено подавлением синтеза вирусной ДНК путем: (1) конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием ДНК-полимеразы; (2) включения ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, приводящего к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченному ее удлинению.
Типичная минимальная концентрация препарата в крови, вызывающая ингибирующий противовирусный эффект в отношении ЦМВ, равный 50% от максимального (IC50), определенная in vitro, находится в диапазоне от 0,08 мкМ (0,02 мкг/мл) до 14 мкМ (3,5 мкг/мл).

Вирусная резистентность
Вирусы, устойчивые к ганцикловиру, могут появиться после длительного применения ганцикловира или валганцикловира за счет ряда мутаций в гене вирусной киназы (UL97), ответственной за монофосфорилирование ганцикловира, или в гене вирусной полимеразы (UL54).
Мутации в UL97 возникают раньше и чаще, чем в мутации в UL54. Вирус, содержащий мутации в гене UL97, устойчив к монотерапии ганцикловиром. При этом наиболее частыми заменами, связанными с резистентностью к ганцикловиру, были M460V/1, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W.

Мутации в гене UL54 могут вызывать перекрестную резистентность к другим противовирусным препаратам, воздействующим на вирусную полимеразу, и наоборот. Аминокислотные замены в UL54, приводящие к перекрестной резистентности к ганцикловиру и цидофовиру, как правило, расположены в пределах экзонуклеазных доменов и области V, однако аминокислотные замены, приводящие к перекрестной резистентности к фоскарнету, могут располагаться в разных областях, но концентрируются в регионах II (кодон 696-742) и III (кодон 805-845) и между ними.

Возможность вирусной резистентности следует рассматривать у пациентов, у которых неоднократно отмечен неудовлетворительный клинический ответ или продолжающееся выделение вируса во время терапии.

Фармакокинетика

Фармакокинетика ганцикловира носит линейный характер после внутривенного введения в дозах от 1,6 до 5,0 мг/кг.
После внутривенной (в/в) инфузии ганцикловира в дозе 5 мг/кг в течение 1 часа ВИЧ- и ЦМВ-инфицированным пациентам или взрослым пациентам со СПИДом системная экспозиция (площадь под кривой «концентрация-время» (AUC0–24)) варьировалась от 18,8 до 26,0 мкг.ч/мл. Максимальная концентрация препарата в плазме (Сmах) находилась в диапазоне от 7,59 до 9,03 мкг/мл.

Распределение
Объем распределения ганцикловира после внутривенного введения коррелирует с массой тела и при достижении равновесной концентрации составляет от 0,54–0,87 л/кг. Ганцикловир проникает в спинномозговую жидкость и через плацентарный барьер. Связь с белками плазмы — 1–2% при концентрациях ганцикловира 0,5 и 51 мкг/мл.

Метаболизм
Значимого метаболизма ганцикловира не происходит.

Выведение
Основной путь выведения ганцикловира — почечная экскреция неизмененного препарата путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. У пациентов с нормальной функцией почек более 90% от внутривенно введенной дозы ганцикловира обнаруживается в моче в неизмененном виде в течение 24 часов.
У пациентов с нормальной функцией почек системный клиренс находится в диапазоне от 2,64 ± 0,38 до 4,52 ± 2,79 мл/мин/кг, а почечный клиренс — от 2,57 ± 0,69 до 3,48 ± 0,68 мл/мин/кг, что соответствует 90–101% введенного ганцикловира. Период полувыведения у пациентов с нормальной функцией почек колеблется от 2,73 ± 1,29 до 3,98 ± 1,78 часа.

Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пожилые пациенты
Фармакокинетические исследования ганцикловира у пациентов старше 65 лет не проводились. Однако, поскольку ганцикловир преимущественно выводится почками, а почечный клиренс с возрастом снижается, у пожилых людей можно ожидать уменьшения общего клиренса и увеличения периода полувыведения ганцикловира.

Нарушение функции почек
Общий клиренс ганцикловира линейно коррелирует с клиренсом креатинина. У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек отмечался средний системный клиренс 2,1, 1,0 и 0,3 мл/мин/кг.
У пациентов с нарушением функции почек период полувыведения ганцикловира увеличен. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек наблюдалось увеличение периода полувыведения в 10 раз.

Гемодиализ
Концентрация ганцикловира в плазме снижается приблизительно на 50% в течение 4‑часового сеанса гемодиализа.
При использовании прерывистой схемы гемодиализа показатели клиренса ганцикловира составляют от 42 до 92 мл/мин, период полувыведения препарата во время диализа — 3,3–4,5 часа. При непрерывном диализе клиренс ганцикловира был ниже (4,0–29,6 мл/мин), но в период до следующего приема препарата из организма удалялся больший процент принятой дозы. При прерывистом гемодиализе фракция ганцикловира, удаленного за один сеанс гемодиализа, составляет от 50% до 63%.

Нарушение функции печени
Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушением функции печени, получающих ганцикловир, не проводились; данные о популяционной фармакокинетике отсутствуют. Поскольку ганцикловир выводится почками, не ожидается, что нарушение функции печени будет оказывать влияние на его фармакокинетику 

Способ применения

Показания

У взрослых и детей с 12 лет для лечения цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ) у пациентов с иммунодефицитом; для профилактики ЦМВ заболеваний у пациентов с медикаментозной иммуносупрессией (например, после трансплантации органов или химиотерапии по поводу злокачественного новообразования).

Противопоказания

• Гиперчувствительность к ганцикловиру, валганцикловиру или любому другому компоненту препарата.
• Абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов меньше 25000 клеток в 1 мкл или уровень гемоглобина меньше 8 г/дл.
• Детский возраст до 12 лет.
• Период грудного вскармливания.

• Нарушение функции почек.
• Гиперчувствительность к ацикловиру или пенцикловиру (или к их пролекарствам валацикловиру или фамцикловиру соответственно) в анамнезе, поскольку из-за сходства химической структуры ганцикловира, ацикловира и пенцикловира между этими препаратами возможны реакции перекрестной гиперчувствительности.
• Гематологическая цитопения (в том числе вызванная лекарственными средствами) в анамнезе.
• При проведении лучевой терапии.

Особые указания

С осторожностью применяют у пациентов с нарушением функции почек. Данной категории пациентов требуется коррекция режима дозирования в зависимости от величины КК.

В период лечения необходим регулярный контроль картины периферической крови и функции почек. В зависимости от степени нейтропении и тромбоцитопении требуется коррекция режима дозирования или временное прекращение лечения до появления признаков восстановления кроветворения.

Одновременное применение ганцикловира с такими препаратами, как дапсон, пентамидин, фторцитозин, винкристин, винбластин, адриамицин, амфотерицин В, комбинациями триметоприма с сульфаниламидами оправдано только в том случае, если предполагаемая польза терапии превосходит потенциальный риск.
Ганцикловир следует вводить только в/в, т.к. в/м или п/к инъекции вызывают сильное раздражение тканей. В/в капельное введение должно сопровождаться соответствующей водной нагрузкой.
У детей до 12 лет ганцикловир применяют в случаях, когда ожидаемая польза терапии превышает риск развития побочных эффектов.

При применении в высоких дозах возможно подавление сперматогенеза у мужчин и фертильности у женщин. Мужчинам и женщинам детородного возраста в период лечения следует применять надежные методы контрацепции.
Мужчинам также рекомендуется использовать барьерные методы контрацепции в течение 90 дней после окончания лечения.

Ганцикловир для местного применения в офтальмологии не предназначен для лечения цитомегаловирусной инфекции сетчатки.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, эозинофилия.

Со стороны ЦНС: навязчивые состояния или кошмарные сновидения, атаксия, кома, спутанность сознания, бессонница, головокружение, головная боль, нервозность, парестезии, психозы, судорожные припадки.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, сухость во рту, боль в животе, анорексия, диарея, метеоризм, изменения лабораторных показателей функции печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, артериальная гипертензия или гипотензия.

Аллергические реакции: лихорадка, кожная сыпь, зуд, крапивница.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, повышение креатинина и мочевины в плазме крови, увеличение азота мочевины в крови.

Местные реакции: воспаление, боль, флебит в месте инъекции; со стороны органа зрения - затуманивание зрения, раздражение глаза, точечный кератит, гиперемия конъюнктивы.

Прочие: гипогликемия, диспноэ, алопеция.

Передозировка

Передозировка внутривенно вводимого ганцикловира
Случаи передозировки отмечались при внутривенном введении ганцикловира, в том числе с летальным исходом, как в клинических исследованиях, так и при пострегистрационном применении препарата. При передозировке в некоторых случаях никаких нежелательных явлений не возникало. У большинства пациентов отмечалось одно или несколько из следующих нежелательных явлений:

Гематологическая токсичность: миелосупрессия, включая панцитопению, аплазию костного мозга, лейкопению, нейтропению, гранулоцитопению.

Гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печени.

Нефротоксичность: нарастание гематурии у пациентов с уже имеющимся поражением функции почек, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина.

Гастроинтестинальная токсичность: боли в животе, диарея, рвота.

Нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.
Для снижения концентрации ганцикловира в плазме при передозировке препарата Ганцикловир можно применять гемодиализ и гидратацию. У пациентов с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется проводить лечение гемопоэтическими ростовыми факторами.

Лекарственное взаимодействие

Пробенецид и другие препараты, угнетающие почечную канальцевую секрецию или реабсорбцию, могут снижать клиренс ганцикловира и увеличивать период его полувыведения.

При одновременном применении ганцикловира с дапсоном, пентамидином, фторцитозином, винкристином, винбластином, адриамицином, амфотерицином В, комбинациями триметоприма с сульфаниламидами возможно развитие аддитивной токсичности.

Совместное применение зидовудина и ганцикловира повышает риск развития нейтропении.
При одновременном применении ганцикловира и комбинации имипенема и циластатина отмечаются генерализованные судороги.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 500 мг.
По 500 мг в пересчете на ганцикловир во флаконы стеклянные вместимостью 10 мл, укупоренные пробками резиновыми, обкатанные колпачками алюминиевыми или комбинированными или алюмопластиковыми или алюминиевыми с пластиковой насадкой. Флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Упаковка для стационаров: 40 флаконов с равным количеством инструкций по применению в групповые коробки.