Прасугрел

Prasugrel

Аналоги (дженерики, синонимы)

Действующее вещество

Фармакологическая группа

Из этой же фармакологической группы

Рецепт

Фармакологическое действие

Антиагрегантное.

Фармакодинамика

Механизм действия
Прасугрел является ингибитором активации и агрегации тромбоцитов за счет необратимого связывания его активного метаболита с рецепторами АДФ класса P2Y12 на тромбоцитах.

Фармакодинамика
Прасугрел вызывает ингибирование агрегации тромбоцитов, в присутствии АДФ (≤20 мкМ или 5 мкМ), что измеряется методом световой трансмиссионной агрегометрии. После приема прасугрела в нагрузочной дозе 60 мг примерно у 90% пациентов через 1 ч наблюдалось по крайней мере 50% ингибирование агрегации тромбоцитов. Показатель максимального ингибирования агрегации тромбоцитов составлял около 80%. Средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов в равновесном состоянии составлял около 70% после 3–5 дней приема прасугрела в дозе 10 мг/сут после предшествующего приема нагрузочной дозы 60 мг.

Агрегация тромбоцитов постепенно возвращалась к исходным значениям в течение 5–9 дней после прекращения приема прасугрела, причем такая динамика отражала скорее выработку новых тромбоцитов, чем фармакокинетику прасугрела. Прекращение приема клопидогрела в дозе 75 мг и начало приема прасугрела в поддерживающей дозе 10 мг с приемом нагрузочной дозы прасугрела 60 мг или без него приводит к снижению показателя максимальной агрегации тромбоцитов на 14 процентных пунктов к 7-му дню. Такое снижение показателя максимальной агрегации тромбоцитов не превышает обычно наблюдаемого при приеме только прасугрела в поддерживающей дозе 10 мг. Связь между ингибированием агрегации тромбоцитов и клинической активностью не установлена.

Прасугрел в дозе 5 мг у пациентов с низкой массой тела. У пациентов со стабильной коронарной болезнью сердца средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов у пациентов с массой тела <60 кг, принимавших прасугрел в дозе 5 мг, был сходным таковому у пациентов с массой тела ≥60 кг, принимавших прасугрел в дозе 10 мг. Связь между ингибированием агрегации тромбоцитов и клинической активностью не установлена.

Фармакокинетика

Прасугрел является пролекарством и быстро метаболизируется до фармакологически активного метаболита и неактивных метаболитов. T1/2 активного метаболита составляет около 7 ч (диапазон: 2–15 ч). Фармакокинетические параметры прасугрела сходны у здоровых добровольцев, пациентов со стабильным течением атеросклероза и пациентов, перенесших процедуру чрескожного коронарного вмешательства.

Всасывание и связывание с белками сыворотки крови
После перорального приема всасывается ≥79% дозы. Всасывание и метаболизм происходят быстро, Cmax активного метаболита в плазме крови достигается примерно через 30 мин после приема. AUC активного метаболита увеличивается не пропорционально дозе, а несколько быстрее, в диапазоне доз от 5 до 60 мг. Многократный прием прасугрела в суточной дозе 10 мг не приводит к накоплению активного метаболита. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев, принимавших прасугрел однократно в дозе 15 мг, прием высококалорийной пищи с высоким содержанием жира не оказывал влияния на AUC активного метаболита, но снижал Cmax на 49%, а Tmax увеличивал с 0,5 до 1,5 ч. Прасугрел можно принимать независимо от приема пищи. Активный метаболит примерно на 98% связывается с альбумином сыворотки крови человека.

Метаболизм и выведение
Прасугрел не обнаруживается в плазме крови после перорального приема. Он быстро гидролизуется в кишечнике до тиолактона, который затем за одну стадию превращается в активный метаболит, в основном при участии CYP3A4 и CYP2B6 и в меньшей степени при участии CYP2C9 и CYP2C19. У здоровых добровольцев и пациентов со стабильным течением атеросклероза показатель кажущегося Vd активного метаболита прасугрела варьировал от 44 до 68 л, а показатель кажущегося клиренса — от 112 до 166 л/ч. Активный метаболит превращается в два неактивных соединения путем S-метилирования или конъюгации с цистеином. Основные неактивные метаболиты имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови человека. Примерно 68% дозы прасугрела выводится с мочой и 27% — с калом в виде неактивных метаболитов.

Особые группы пациентов
Пожилой возраст. 
В ходе исследования с участием 32 здоровых добровольцев в возрасте от 20 до 80 лет возраст не оказывал значимого влияния на фармакокинетические показатели активного метаболита прасугрела или его способность ингибировать агрегацию тромбоцитов. В исследовании TRITON-TIMI 38 (TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with Prasugrel, исследование по оценке улучшения терапевтических результатов путем оптимизации ингибирования тромбоцитов с помощью прасугрела) средний показатель AUC активного метаболита был на 19% выше у пациентов в возрасте ≥75 лет по сравнению с таковым у пациентов в возрасте <75 лет. В исследовании с участием пациентов со стабильным течением атеросклероза средний показатель AUC активного метаболита прасугрела у пациентов в возрасте ≥75 лет, принимавших поддерживающую дозу 5 мг, был примерно в 2 раза ниже по сравнению с таковым у пациентов в возрасте от 45 до 64 лет, принимавших поддерживающую дозу 10 мг.

Масса тела. 
Средний показатель AUC активного метаболита примерно на 30–40% выше у пациентов с массой тела <60 кг по сравнению с таковым у пациентов с массой тела ≥60 кг. В исследовании с участием пациентов со стабильным течением атеросклероза показатель AUC активного метаболита в среднем был на 38% ниже у пациентов с массой тела <60 кг, принимавших прасугрел в дозе 5 мг (n=34), по сравнению с таковым у пациентов с массой тела ≥60 кг, принимавших прасугрел в дозе 10 мг (n=38)

Пол. 
Фармакокинетические показатели активного метаболита прасугрела сходны у пациентов мужского и женского пола.

Расовая или этническая принадлежность. 
Воздействие на организм у пациентов негроидной расы и латиноамериканского происхождения аналогично таковому у пациентов европеоидной расы. В исследованиях клинической фармакологии показатель AUC активного метаболита с поправкой на массу тела был примерно на 19% выше у пациентов китайского, японского и корейского происхождения по сравнению с таковым у пациентов европеоидной расы.

Курение. 
Фармакокинетические показатели активного метаболита прасугрела сходны у курящих и некурящих пациентов.

Почечная недостаточность. 
Фармакокинетические показатели активного метаболита прасугрела и его способность ингибировать агрегацию тромбоцитов сходны у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина от 30 до 50 мл/мин) и здоровых добровольцев. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности показатели воздействия активного метаболита (как Cmax, так и AUC(0–t last)) были примерно в 2 раза ниже по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев в контрольной группе и пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести

Печеночная недостаточность. 
Фармакокинетические показатели активного метаболита прасугрела и его способность ингибировать агрегацию тромбоцитов были сходны у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев.
Фармакокинетика и фармакодинамика активного метаболита прасугрела у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени не изучались

Исследования лекарственного взаимодействия
Возможное воздействие других ЛС на прасугрел

Ингибиторы CYP3A. Прием кетоконазола (в дозе 400 мг/сут), селективного и мощного ингибитора CYP3A4 и CYP3A5, не оказывал влияния на опосредованное прасугрелом ингибирование агрегации тромбоцитов или показатели AUC и Tmax активного метаболита, но снижал Cmax на 34–46%. Поэтому не ожидается, что ингибиторы CYP3A, такие как верапамил, дилтиазем, индинавир, ципрофлоксацин, кларитромицин и грейпфрутовый сок, будут оказывать значимое влияние на фармакокинетику активного метаболита прасугрела

Индукторы CYP450. Прием рифампицина (в дозе 600 мг/сут), мощного индуктора CYP3A и CYP2B6 и индуктора CYP2C9, CYP2C19 и CYP2C8, не оказывал значимого влияния на фармакокинетические показатели активного метаболита прасугрела или его способность ингибировать агрегацию тромбоцитов. Поэтому не ожидается, что известные индукторы CYP3A, такие как рифампицин, карбамазепин и другие индукторы цитохрома P450, будут оказывать значимое влияние на фармакокинетику активного метаболита прасугрела (см. «Взаимодействие»).
ЛС, повышающие pH желудочного сока. Одновременный ежедневный прием ранитидина (блокатора H2-гистаминовых рецепторов) или лансопразола (ингибитора протонной помпы) снижал Cmax активного метаболита прасугрела на 14% и 29% соответственно, но не оказывал влияния на показатели AUC и Tmax активного метаболита. В ходе исследования TRITON-TIMI 38 прасугрел назначался без учета одновременного применения ингибитора протонной помпы или блокатора H2-гистаминовых рецепторов

Статины. Прием аторвастатина (в дозе 80 мг/сут), метаболизируемого CYP3A4, не оказывал влияния на фармакокинетику активного метаболита прасугрела или его способность ингибировать агрегацию тромбоцитов

Гепарин. В/в введение однократной дозы нефракционированного гепарина (100 ЕД/кг) не оказывало значимого влияния на процесс коагуляции или опосредованное прасугрелом ингибирование агрегации тромбоцитов; однако время кровотечения увеличивалось по сравнению с таковым при применении какого-либо из ЛС в качестве монотерапии

Ацетилсалициловая кислота. Прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 150 мг/сут не оказывал влияния на опосредованное прасугрелом ингибирование агрегации тромбоцитов; однако время кровотечения увеличивалось по сравнению с таковым при применении какого-либо из ЛС в качестве монотерапии

Варфарин. При одновременном применении прасугрела и варфарина в дозе 15 мг наблюдалось значимое увеличение времени кровотечения

Возможное влияние прасугрела на другие ЛС
Согласно результатам исследования метаболизма in vitro, не ожидается, что основные циркулирующие метаболиты прасугрела будут вызвать клинически значимое ингибирование CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A или индукцию CYP1A2 или CYP3A.

ЛС, метаболизируемые при участии CYP2B6. Прасугрел является слабым ингибитором CYP2B6. У здоровых добровольцев прием прасугрела снижал эффективность гидроксибупропиона, CYP2B6-опосредованного метаболита бупропиона, на 23%, что не считается клинически значимым. Не ожидается, что прасугрел будет оказывать значимое влияние на фармакокинетические показатели ЛС, которые метаболизируются преимущественно при участии CYP2B6, таких как галотан, циклофосфамид, пропофол и невирапин.

Влияние на дигоксин. Потенциальное воздействие прасугрела как субстрата P-gp не оценивалось. Прасугрел не является ингибитором P-gp, поскольку одновременное применение с прасугрелом не оказывало влияния на клиренс дигоксина

Морфин. Одновременное в/в введение морфина в дозе 5 мг с приемом прасугрела в нагрузочной дозе 60 мг у здоровых взрослых добровольцев снижало Cmax активного метаболита прасугрела на 31% без изменения показателей AUC, Tmax или ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. У пациентов в стабильном состоянии спустя более чем через 1 год после перенесенного острого коронарного синдрома, которым одновременно назначался морфин, после приема прасугрела в нагрузочной дозе 60 мг АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов была выше в течение до 2 ч. У пациентов с 2-часовой задержкой начала агрегации тромбоцитов (5 из 11) Tmax было более длительным, а концентрация активного метаболита прасугрела была значительно ниже через 30 мин (5 нг/мл по сравнению с 120 нг/мл) после одновременного применения с морфином.

Фармакогеномика
Существенное влияние генетической изменчивости CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A5 на фармакокинетические показатели активного метаболита прасугрела или его способность ингибировать агрегацию тромбоцитов отсутствует.

Доклиническая токсикология
Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Канцерогенность. В ходе 2-летнего исследовании на крысах с применением прасугрела в пероральных дозах до 100 мг/кг/сут (>100 раз превышающих рекомендуемую терапевтическую дозу для человека (на основании экспозиции основного циркулирующего метаболита в плазме крови человека) образования опухолей, связанных с применением ЛС, не наблюдалось. У мышей, получавших высокие дозы в течение 2 лет (>250 раз превышающих экспозицию метаболита у человека), наблюдалась повышенная частота образования опухолей (гепатоцеллюлярные аденомы).

Мутагенность. Прасугрел не проявлял признаков генотоксичности в двух тестах in vitro (тест обратных бактериальных мутаций Эймса, тест на выявление хромосомных аберраций (на кластогенность) на фибробластах китайского хомячка) и в одном тесте in vivo (микроядерный тест при внутрибрюшинном введении мышам).

Нарушение фертильности. Прасугрел не оказывал влияния на фертильность самцов и самок крыс при пероральном введении в дозе до 300 мг/кг/сут (в 80 раз превышающих экспозицию основного метаболита у человека при приеме прасугрела в суточной дозе 10 мг).

Способ применения

Показания

Для предупреждения тромботических осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом, которым планируется чрескожная коронарная ангиопластика:
- пациентам с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без подъема сегмента ST (ИМБПСТ), которым планируется чрескожная коронарная ангиопластика;
- пациентам с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМПСТ), которым планируется первичная или отложенная чрескожная коронарная ангиопластика.

Для предупреждения тромбоза и стеноза при острых коронарных синдромах.

Противопоказания

• Гиперчувствиетльность.
• Планируемое срочное аортокоронарное шунтирование в связи с тем, что это связано с более высоким риском послеоперационного кровотечения. При проведении планового аортокоронарного шунтирования рекомендована предшествующая (за 7 дней до планируемой операции) отмена прасугрела.
• Преходящее нарушение мозгового кровообращения или инсульт в анамнезе.
• Заболевания печени.
• Повышенный риск кровотечений (патологические кровотечения, например, при пептической язве).
• Дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
• Непереносимость лактозы.
• Детский возрастдо 18 лет.
• Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Особые указания

Препарат приблизительно на 19 % эффективнее работает у китайцев, японцев, корейцев по сравнению с европеоидами.
Препарат на 30-40 % эффективнее действует на лиц с массой тела менее 60 кг, поэтому требуется коррекция дозы.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура может возникнуть менее чем через 2 недели после начала приема препарата. Это серьезное заболевание, которое может привести к летальному исходу и требующее срочного лечения, включая плазмаферез. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура характеризуется тромбоцитопенией, неврологическими нарушениями, нарушением функции почек и лихорадкой.

Хирургические вмешательства
Пациентам рекомендуется сообщать врачам, в том числе стоматологам, о применении прасугрела перед назначением плановых операций и до того, как будут назначены другие препараты.
Увеличение частоты кровотечений в 3 раза и их тяжести может наблюдаться у пациентов с аортокоронарным шунтированием в течение 7 дней после отмены прасугрела.

Риск кровотечения
Пациентов с пониженным давлением, тех, кому недавно была проведена коронарная ангиопластика, пациентов с аортокоронарным шунтированием или другими хирургическими процедурами необходимо обследовать на наличие кровотечений, даже при отсутствии явных признаков.

Гиперчувствительность, включая ангионевротический отек
Сообщалось о случаях гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, у пациентов, принимавших прасугрел, в том числе у пациентов с реакцией гиперчувствительности к другим тиенопиридинам в анамнезе.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не выявлено.

Побочные действия

Со стороны свертывающей системы крови: часто – кровотечения различной локализации.

Со стороны системы кроветворения: тяжелая тромбоцитопения, анемия, лейкопения.

Со стороны пищеварительной системы: нарушения функции печени, тошнота, рвота, диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий, брадикардия.

Со стороны обмена веществ: гиперхолестеринемия/гиперлипидемия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель.

Прочие: аллергические реакции (в т.ч. ангионевротический отек) боль в спине, слабость, боль в груди некардиального генеза, сыпь, повышение температуры тела, периферические отеки, боли в конечностях; по данным постмаркетинговых исследований – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции.

Передозировка

Признаки и симптомы: ингибирование тромбоцитов прасугрелом происходит быстро и необратимо, длится на протяжении всего срока жизни тромбоцитов и вряд ли может усилиться в случае передозировки. У крыс летальность наблюдалась после введения дозы 2000 мг/кг. Симптомы острой токсичности у собак включали рвоту, повышение уровня ЩФ в сыворотке крови и гепатоцеллюлярную атрофию. Симптомы острой токсичности у крыс включали мидриаз, нерегулярное дыхание, снижение двигательной активности, птоз, шатающуюся походку и слезотечение.

Лечение: переливание тромбоцитов может восстановить способность крови к свертыванию. Вероятнее всего активный метаболит прасугрела не будет выводиться при диализе.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении прасугрела с варфарином, с НПВС повышается риск развития кровотечения.
Прасугрел можно применять с препаратами, которые являются индукторами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома P450.

Прасугрел можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой (75-325 мг/сут), гепарином ингибиторами гликопротеиновых GPIIb/IIIa-рецепторов, статинами, дигоксином и препаратами, которые повышают pH желудочного содержимого, включая ингибиторы протонового насоса и блокаторы гистаминовых H2-рецепторов.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 10 мг