Brilinta

Tarkibida tikagrelor mavjud bo'lib, u siklopentiltriazolopirimidinlar kimyoviy sinfiga mansub, selektiv va qaytar antagonisti bo'lib, R2Y12-retseptorlarining to'g'ridan-to'g'ri ta'sir qiluvchi antagonisti hisoblanadi va ADP vositachiligidagi R2Y12-ga bog'liq trombotsitlarning faollashuvi va agregatsiyasini oldini oladi. Tikagrelor ADP bilan bog'lanishni oldini olmaydi, lekin uning trombotsitlarning R2Y12-retseptori bilan o'zaro ta'siri ADP-induktsiyalangan signal transduktsiyasini oldini oladi. Trombositlar aterosklerozning trombotik asoratlarini boshlash va/yoki rivojlanishida ishtirok etgani uchun trombotsitlar funksiyasini inhibe qilish yurak-qon tomir hodisalarining, masalan, o'lim, miokard infarkti yoki insultning rivojlanish xavfini kamaytirishi ko'rsatilgan.
Tikagrelor endogen adenosin kontsentratsiyalarini oshirish orqali qo'shimcha ta'sir mexanizmiga ega bo'lib, endogen muvozanatli nukleozid transportyorini (ENT-1) inhibe qiladi.
Adenozin gipoksiya va to'qimalarning shikastlanishi joylarida ATP va ADP dan ajralib chiqish orqali mahalliy ravishda hosil bo'ladi. Tikagrelor ENT-1 ni inhibe qiladi va adenosinning T1/2 ni uzaytiradi, shu bilan uning mahalliy ekstratsellyulyar kontsentratsiyasini oshiradi va mahalliy adenosin javobini kuchaytiradi. Tikagrelor adenosin retseptorlariga (A1, A2A, A2B, A3) klinik jihatdan muhim bevosita ta'sir ko'rsatmaydi va adenosinga metabolizm qilinmaydi. Adenozin quyidagi ta'sirlarga ega: vazodilatatsiya, kardioproteksiya, trombotsitlar agregatsiyasini inhibe qilish, yallig'lanishni modulyatsiya qilish va nafas qisishining paydo bo'lishi, bu tikagrelorning klinik profiliga ta'sir qilishi mumkin. Sog'lom ko'ngillilar va o'tkir koronar sindromli (OKS) bemorlarda tikagrelor adenosinning quyidagi ta'sirlarini kuchaytirishi ko'rsatilgan: vazodilatatsiya (sog'lom ko'ngillilarda koronar qon oqimining oshishi sifatida baholangan; bosh og'rig'i), trombotsitlar funksiyasini inhibe qilish (in vitro insonning butun qonida) va nafas qisishi. Biroq, adenosinning mahalliy kontsentratsiyalarining klinik natijalar (kasallik va o'lim ko'rsatkichlari) bilan bog'liqligi isbotlanmagan.
Ta'sir boshlanishi:
Stabil IHD bo'lgan bemorlarda asetilsalitsil kislotasi fonida tikagrelor tezda ta'sir qila boshlaydi, bu trombotsitlar agregatsiyasini inhibe qilishning o'rtacha qiymatini aniqlash natijalari bilan tasdiqlanadi (IAT): tikagrelorning 180 mg yuklama dozasi qabul qilinganidan keyin 0.5 soat o'tgach, IAT ning o'rtacha qiymati taxminan 41% ni tashkil qiladi, maksimal IAT qiymati 89% preparat qabul qilinganidan keyin 2-4 soat o'tgach erishiladi va 2-8 soat davomida saqlanadi. 90% bemorlarda IAT ning yakuniy qiymati 70% dan yuqori bo'lib, preparat qabul qilinganidan keyin 2 soat o'tgach erishiladi.
Ta'sir tugashi:
Aortokoronar shuntlash (AKSh) rejalashtirilganda, agar tikagrelor protseduradan 96 soatdan kamroq vaqt oldin to'xtatilsa, qon ketish xavfi oshadi.
Bir preparatdan boshqasiga o'tish ma'lumotlari:
Klopidogreldan tikagrelorga o'tish IAT ning mutlaq qiymatini 26.4% ga oshiradi, tikagrelordan klopidogrelga o'tish esa IAT ning mutlaq qiymatini 24.5% ga kamaytiradi. Klopidogreldan tikagrelorga antitrombotik ta'sirni to'xtatmasdan o'tish mumkin.
Klinik samaradorlik:
PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes - Trombositlar inhibe qilinishi va bemor natijalari) tadqiqotida 18 624 bemor ishtirok etdi, ularda so'nggi 24 soat ichida nostabil stenokardiya, ST segmenti ko'tarilmagan miokard infarkti yoki ST segmenti ko'tarilgan miokard infarkti simptomlari rivojlangan va ular konservativ yoki perkutan koronar intervensiya (ChKB) yoki AKSh orqali davolangan. Ushbu tadqiqotda asetilsalitsil kislotasi bilan kunlik terapiya fonida tikagrelor 90 mg 2 marta/kun klopidogrel 75 mg/kun bilan yurak-qon tomir o'limi, miokard infarkti yoki insultning kombinatsiyalangan yakuniy nuqtasini rivojlanishini oldini olish samaradorligi bo'yicha taqqoslandi. Yuklama doza 300 mg klopidogrel (ChKB o'tkazilganda 600 mg doza ham ruxsat etilgan) yoki 180 mg tikagrelor edi.
Tikagrelor ta'siri erta namoyon bo'ldi (30-kuni mutlaq xavfning kamayishi /SAR/ 0.6% va nisbiy xavfning kamayishi /SOR/ 12%), 12 oy davomida terapiya ta'sirining doimiy saqlanishi bilan, bu 1.9% SAR va 16% SOR ga olib keldi. Nisbiy xavfni nostabil stenokardiya, ST segmenti ko'tarilmagan miokard infarkti va ST segmenti ko'tarilgan miokard infarkti bo'lgan bemorlarda kombinatsiyalangan yakuniy nuqtani (yurak-qon tomir o'limi, infarkt va insultning yig'indisi) 16% ga kamaytiradi (xavf nisbati /XN/ 0.84; 95% ishonch oralig'i /IO/ 0.77-0.92; p=0.0003), yurak-qon tomir o'limini 21% ga (XN 0.79; 95% IO 0.69-0.91; p=0.0013), miokard infarktini 16% ga (XN 0.84; 95% IO 0.75-0.95; p=0.0045).
Brilinta® preparatining samaradorligi turli bemorlar guruhlarida, tana vazni, jinsi, diabet tarixi, tranzitor ishemik hujum yoki gemorragik bo'lmagan insult, revaskulyarizatsiya, qo'shimcha terapiya (giparin, glikoprotein IIb/IIIa retseptorlari ingibitorlari, yakuniy tashxis (ST segmenti ko'tarilmagan miokard infarkti, ST segmenti ko'tarilgan miokard infarkti va nostabil stenokardiya) va randomizatsiya paytida rejalashtirilgan davolash (invaziv yoki konservativ) mavjudligidan qat'i nazar, ko'rsatilgan.
Qo'shimcha tahlil asetilsalitsil kislotasi dozasining mumkin bo'lgan bog'liqligini taxmin qilishga imkon berdi; bu Brilinta® preparatini yuqori dozalarda asetilsalitsil kislotasi bilan birgalikda qabul qilishda samaradorlikning pasayishi bilan ifodalangan. Brilinta® preparati bilan birgalikda doimiy qabul qilish uchun tavsiya etilgan asetilsalitsil kislotasi doza 75-150 mg.
Brilinta preparatini o'rganishda yurak-qon tomir sababli o'lim, miokard infarkti va insult kabi umumiy mezon bo'yicha statistik jihatdan muhim SOR ko'rsatilgan - invaziv aralashuv rejalashtirilgan o'tkir koronar sindromli bemorlarda (SOR 16%, SAR 1.7%, p=0.0025). Brilinta® preparatining samaradorligini qidiruv tahlilida konservativ terapiya tayinlangan o'tkir koronar sindromli bemorlarda birlamchi yakuniy nuqtada SOR ko'rsatilgan (SOR 15%, SAR 2.3%, nominal p=0.0444). Stentlashdan keyin tikagrelor qabul qilgan bemorlarda stent trombozi chastotasi kamayishi kuzatilgan (SOR 32%, SAR 0.6%, nominal p=0.0123).
Brilinta preparati barcha sabablar bo'yicha o'lim, miokard infarkti va insult kabi umumiy mezon bo'yicha statistik jihatdan muhim SOR 16% (SAR 2.1%) ni keltirib chiqardi.
Brilinta® preparatini qabul qilishda barcha sabablar bo'yicha o'lim SOR 22% ni tashkil etdi, nominal ahamiyat darajasi p=0.0003 va SAR - 1.4%.
Birlashtirilgan samaradorlik va xavfsizlik mezoni
Birlashtirilgan samaradorlik va xavfsizlik mezoni (yurak-qon tomir sababli o'lim, miokard infarkti, insult yoki PLATO tadqiqoti ta'rifiga ko'ra katta qon ketishi) o'tkir koronar sindromdan keyin 12 oy davomida tikagrelorning ijobiy ta'siri katta qon ketishlar bilan neytrallanmasligini tasdiqlaydi (SOR 8%, SAR 1.4%, XN 0.92; p=0.0257).

Начало действия. У пациентов со стабильным течением ишемической болезни сердца (ИБС) на фоне применения ацетилсалициловой кислоты (АСК) тикагрелор начинает быстро действовать, что подтверждается результатами определения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ): через 0,5 часа после приема нагрузочной дозы 180 мг тикагрелора среднее значение ИАТ составляет примерно 41%, максимальное значение ИАТ (89%) достигается через 2–4 часа после приема препарата и поддерживается в течение 2–8 часов. У 90% пациентов окончательное значение ИАТ более 70% достигается через 2 часа после приема препарата.

Конец действия.
При планировании аортокоронарного шунтирования (АКШ) риск кровотечений возрастает, если прием тикагрелора прекращают менее чем за 96 часов до процедуры.

Данные о переходе с одного препарата на другой. 
Переход с клопидогрела 75 мг один раз в сутки на препарат Брилинта 90 мг два раза в сутки приводит к увеличению абсолютного значения ИАТ на 26,4%, а изменение терапии с тикагрелора на клопидогрел приводит к снижению абсолютного значения ИАТ на 24,5%. Можно менять терапию с клопидогрела на тикагрелор без прерывания антитромботического эффекта.

Клиническая эффективность и безопасность
Исследование PLATO (ОКС).
В исследовании PLATO участвовало 18624 пациента, у которых за последние 24 часа развились симптомы нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и которые лечились консервативно, или посредством чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), или АКШ. На фоне ежедневной терапии АСК тикагрелор 90 мг дважды в сутки сравнивался с клопидогрелом 75 мг в сутки в отношении эффективности в предупреждении развития комбинированной конечной точки, включающей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда или инсульт, за счет влияния на частоту сердечно-сосудистой смерти и инфаркта миокарда.

Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе). 
Исследование PEGASUS TIMI-54 с участием 21162 пациентов проводилось для оценки профилактики атеротромботических осложнений при применении тикагрелора 90 мг два раза в сутки или 60 мг два раза в сутки в комбинации с низкой дозой АСК по сравнению с монотерапией АСК у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе. В исследование включали пациентов в возрасте 50 лет и старше с инфарктом миокарда в анамнезе (в течение 1–3 лет до рандомизации) и минимум с одним из следующих факторов риска развития атеротромбоза: возраст ≥65 лет, сахарный диабет, требующий лекарственной терапии, второй предшествующий инфаркт миокарда, подтвержденное многососудистое поражение коронарных артерий или хроническое нарушение функции почек нетерминальной стадии. Препарат Брилинта 60 мг два раза в сутки и 90 мг два раза в сутки в комбинации с АСК был эффективен в предотвращении атеротромботических осложнений (комбинированной конечной точки, включающей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда и инсульт), с поддержанием постоянного эффекта терапии в течение всего периода исследования, что приводило к снижению относительного риска (СОР) на 16% и снижению абсолютного риска (САР) на 1,27% при применении тикагрелора 60 мг и снижению СОР на 15% и САР на 1,19% при применении тикагрелора 90 мг.

При сопоставимой эффективности тикагрелора 90 и 60 мг лучшие переносимость и профиль безопасности в отношении риска развития кровотечения и одышки показал тикагрелор 60 мг. Препарат Брилинта 60 мг два раза в сутки существенно снижал первичную комбинированную конечную точку, включающую сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда и инсульт, со снижением каждого ее компонента: СОР сердечно-сосудистой смерти — на 17%, СОР инфаркта миокарда — на 16% и СОР инсульта — на 25%. Тикагрелор 60 мг в комбинации с АСК снижал число случаев сердечно-сосудистой смерти и смерти от всех причин, хотя статистическая значимость не была достигнута. Эффективность препарата Брилинта 60 мг два раза в сутки была продемонстрирована у различных подгрупп пациентов, независимо от массы тела, пола, анамнеза, региона, и не зависит от применения других сердечно-сосудистых средств, включая гиполипидемические препараты, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы медленных кальциевых каналов, нитраты и ингибиторы протонной помпы.

Исследование THEMIS (ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет типа 2). 
Исследование THEMIS с участием 19220 пациентов проводилось для оценки профилактики атеротромботических событий при применении препарата Брилинта в комбинации с низкой дозой АСК по сравнению с монотерапией АСК у пациентов с ИБС и сахарным диабетом 2 типа (СД2). В исследование включали пациентов в возрасте 50 лет и старше с ИБС, определяемой как ЧКВ в анамнезе (58% популяции исследования) или АКШ в анамнезе (29%), или без коронарной реваскуляризации в анамнезе, но с ангиографически подтвержденным стенозом просвета ≥50% не менее 1 коронарной артерии (20%), и с СД2, получавших терапию гипогликемическим препаратом не менее 6 месяцев до начала исследования. Пациентов с инфарктом миокарда или инсультом в анамнезе не включали в исследование. В общей популяции исследования THEMIS препарат Брилинта два раза в сутки в комбинации с АСК был эффективен в профилактике атеротромботических событий (комбинированная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда и инсульт) по сравнению с АСК: отношение рисков (ОР) 0,90 (95% доверительный интервал (ДИ): 0,81, 0,99, р=0,0378), что соответствует СОР на 10% и САР на 0,73%. Эффект был обусловлен снижением отдельных компонентов комбинированной конечной точки, инфаркта миокарда и инсульта, без различия в отношении сердечно-сосудистой смерти. У пациентов исследования THEMIS, перенесших ЧКВ (n=11154), терапия препаратом Брилинта® в комбинации с АСК по сравнению с монотерапией АСК приводила к профилактике атеротромботических событий (комбинированная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда и инсульт): ОР 0,85 (95% ДИ: 0,74, 0,97; номинальное значение p=0,0133), что соответствует СОР на 15%, САР на 1,19% с более благоприятным соотношением польза/риск, чем в общей популяции исследования THEMIS. При терапии препаратом Брилинта® в комбинации с АСК по сравнению с монотерапией АСК было зарегистрировано меньше событий для каждого из компонентов комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть: 174 (3,1%) против 183 (3,3%), ОР 0,96 (95% ДИ: 0,78, 1,18); инфаркт миокарда: 171 (3,1%) против 216 (3,9%), ОР 0,80 (95% ДИ: 0,65, 0,97); инсульт: 96 (1,7%) против 131 (2,3%), ОР 0,74 (95% ДИ: 0,57, 0,96). Эффект терапии препаратом Брилинта® был сопоставим в подгруппах пациентов, сформированных на основании характеристик пациентов, включая массу тела, пол, медицинский анамнез и географический регион.

Дети.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 3-й фазы основная цель в снижении частоты вазоокклюзионных кризов у детей в возрасте от 2 до 18 лет с серповидноклеточной анемией не была достигнута.

Тикагрелор демонстрирует линейную фармакокинетику, и экспозиция тикагрелора и активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорциональна дозе вплоть до 1260 мг.

Абсорбция.
Тикагрелор быстро абсорбируется с медианой Тmax примерно 1,5 часа. Формирование основного циркулирующего в крови метаболита AR-C124910XX (также активного) из тикагрелора происходит быстро с медианой Тmax примерно 2,5 часа. После приема натощак тикагрелора в дозе 90 мг Cmax составляет 529 нг/мл и AUC — 3451 нг·ч/мл. Соотношение Cmax и AUC метаболита к тикагрелору составляет 0,28 и 0,42 соответственно.
Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36%. Прием жирной пищи приводит к повышению на 21% AUC тикагрелора и снижению на 22% Cmax активного метаболита, но не влияет на Cmax тикагрелора или AUC активного метаболита. Эти небольшие изменения имеют минимальную клиническую значимость, поэтому тикагрелор можно назначать вне зависимости от приема пищи.
Тикагрелор в виде суспензии измельченных таблеток в питьевой воде, принятой внутрь или введенной в желудок через назогастральный зонд, биоэквивалентен тикагрелору, принятому внутрь в виде таблеток препарата Брилинта (AUC и Cmax тикагрелора и активного метаболита в диапазоне 80–125%). В случае приема суспензии первоначальная экспозиция (через 0,5 и 1 час после приема) была выше, чем при приеме тикагрелора в виде таблеток препарата Брилинта, но в дальнейшем (от 2 до 48 часов) профиль концентраций был практически одинаковым.

Распределение. 
Объем распределения тикагрелора в равновесном состоянии составляет 87,5 л. Тикагрелор и активный метаболит активно связываются с белками плазмы крови (>99,0%).

Биотрансформация.
CYP3A4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и формирование активного метаболита, и их взаимодействия с другими субстратами CYP3A варьируют от активации до ингибирования. Тикагрелор и активный метаболит являются слабыми ингибиторами гликопротеина Р (P-gp).
Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, который также активен, что подтверждается результатами оценки связывания с P2Y12-рецепторами АДФ тромбоцитов in vitro. Системная экспозиция активного метаболита составляет примерно 30–40% от экспозиции тикагрелора.

Выведение.
Основной путь выведения тикагрелора — через печеночный метаболизм. При введении меченного изотопом тикагрелора в среднем выделяется примерно 84% радиоактивности (57,8% — с фекалиями, 26,5% — с мочой). Выведение тикагрелора и активного метаболита с мочой составляет менее 1% дозы. В основном активный метаболит выводится желчью. Средний период полувыведения тикагрелора и активного метаболита составлял 7 и 8,5 часа соответственно.

Особые популяции пациентов
Пожилые пациенты.
У пожилых пациентов (в возрасте от 75 лет и старше) с ОКС отмечена более высокая экспозиция тикагрелора (Cmax и AUC примерно на 25% выше) и активного метаболита по сравнению с молодыми пациентами. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Дети.
Тикагрелор не показан детям.

Пол.
У женщин отмечена более высокая экспозиция тикагрелора и активного метаболита по сравнению с мужчинами. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции почек.
Экспозиция тикагрелора примерно на 20% ниже, а его активного метаболита примерно на 17% выше у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, AUC и Cmax препарата Брилинта 90 мг, полученного в день без диализа, были соответственно на 38 и 51% выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Схожее увеличение экспозиции отмечено при применении препарата Брилинта непосредственно перед диализом, показывая, что препарат Брилинта не диализируется. Экспозиция активного метаболита увеличивалась в меньшей степени. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью влияние препарата Брилинта на ИАТ не зависело от диализа и было аналогично наблюдаемому у пациентов с нормальной функцией почек.

Нарушение функции печени. 
Cmax и AUC тикагрелора были на 12 и 23% выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени по сравнению со здоровыми добровольцами, однако влияние препарата Брилинта на ИАТ было сопоставимым в обеих группах. Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести. Не проводились исследования тикагрелора у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, и отсутствует информация о параметрах фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести.

Этнические группы.
Средняя биодоступность препарата у пациентов-азиатов на 39% выше, чем у пациентов-европеоидов. Биодоступность тикагрелора была на 18% ниже у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы, а в исследованиях клинической фармакологии экспозиция (Cmax и AUC) тикагрелора у японцев была примерно на 40% (20% после коррекции на массу тела) выше, чем у европеоидов. Экспозиция у пациентов-испанцев или латиноамериканцев была схожей с таковой у европеоидов.

Kattalar uchun:

Bolalar uchun:

Asetilsalitsil kislotasi bilan birgalikda:
— o'tkir koronar sindromli bemorlarda (nostabil stenokardiya, ST segmenti ko'tarilmagan miokard infarkti yoki ST segmenti ko'tarilgan miokard infarkti [STEMI]) aterotrombotik asoratlarni oldini olish uchun, dori-darmon terapiyasini olgan bemorlar va perkutan koronar intervensiya yoki aortokoronar shuntlash o'tkazilgan bemorlarni o'z ichiga oladi.

— faol patologik qon ketishi;
— anamnezda ichki miya qon quyilishi;
— og'ir darajadagi jigar funksiyasi buzilishi;
— tikagrelor va kuchli CYP3A4 ingibitorlari (masalan, ketokonazol, klaritromitsin, nefazodon, ritonavir va atazanavir) birgalikda qo'llanilishi;
— 18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlar (bu guruhdagi bemorlarda qo'llanilishining samaradorligi va xavfsizligi bo'yicha ma'lumotlar yo'qligi sababli);
— tikagrelor yoki preparatning har qanday komponentiga yuqori sezuvchanlik.
Ehtiyotkorlik bilan:
— qon ketishining rivojlanishiga moyilligi bo'lgan bemorlar (masalan, yaqinda olingan jarohat, yaqinda o'tkazilgan operatsiya, qon ivishining buzilishi, o'rtacha darajadagi jigar funksiyasi buzilishi, faol yoki yaqinda o'tkazilgan me'da-ichak qon ketishi);
— qon ketish xavfini oshiruvchi preparatlar bilan birgalikda terapiya olgan bemorlar (shu jumladan, NPVP, og'iz orqali antikoagulyantlar va/yoki fibrinolitiklar), Brilinta preparatini qabul qilishdan 24 soat oldin;
— anamnezda miokard infarkti bo'lgan bemorlar, oldingi ishemik insult bilan, terapiya davomiyligi 1 yildan ortiq bo'lsa;
— o'rtacha darajadagi jigar funksiyasi buzilishi bo'lgan bemorlar;
— bradikardiya rivojlanish xavfi bo'lgan bemorlar (masalan, kardiostimulyator bo'lmagan bemorlar, SSSU, II yoki III darajali AV-blokada, bradikardiya bilan bog'liq hushdan ketish);
— bradikardiyani keltirib chiqarishi mumkin bo'lgan preparatlar bilan birgalikda qo'llanilishi;
— anamnezda bronxial astma va/yoki surunkali obstruktiv o'pka kasalligi (XOBL) bo'lgan bemorlar;
— tikagrelor va yuqori dozalarda AAS ni birgalikda qo'llash tavsiya etilmaydi (300 mg dan ortiq);
— tikagrelor va kuchli glikoprotein R ingibitorlari va o'rtacha CYP3A4 izofermenti ingibitorlari (masalan, verapamil va xinin) birgalikda qo'llanilishi;
— selektiv serotonin qayta qabul qilish ingibitorlari (masalan, paroksetin, sertralin va sitalopram) birgalikda qo'llanilishi;
— digoksin va Brilinta preparatini birgalikda qo'llashda klinik va laborator monitoring (YUR, klinik ko'rsatmalar mavjud bo'lganda EKG va qondagi digoksin konsentratsiyasi) tavsiya etiladi;
— Brilinta preparatini gemostazga ta'sir qiluvchi preparatlar bilan birgalikda qo'llashda.

С осторожностью следует применять тикагрелор у пациентов с предрасположенностью к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, нарушением функции печени средней степени тяжести, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением) или повышенным риском травмы; у пациентов с сопутствующей терапией препаратами, повышающими риск кровотечений (т.е. НПВС, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики) в течение 24 ч до приема тикагрелора; у пациентов с ранее перенесенным ишемическим инсультом при длительности терапии более 1 года (для пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе); у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести; у пациентов с повышенным риском развития брадикардии (например, больные с СССУ без кардиостимулятора, с AV-блокадой II или III степени; обмороком, связанным с брадикардией); совместно с препаратами, вызывающими брадикардию; у пациентов с бронхиальной астмой и/или ХОБЛ в анамнезе; у пациентов в возрасте от 75 лет и старше; у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью; у пациентов, получающих терапию антагонистами рецепторов ангиотензина II; у пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом; при сопутствующей терапии дигоксином, мощными ингибиторами гликопротеина Р и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, верапамил и хинидин), селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (например, пароксетин, сертралин и циталопрам).

Антифибринолитическая терапия (аминокапроновая кислота или транексамовая кислота) и/или терапия рекомбинантным фактором VIIa могут усиливать гемостаз. После установления причины кровотечения и его купирования можно возобновить терапию тикагрелором.

Если пациент подвергается плановой операции и не желателен антитромботический эффект, терапию тикагрелором следует прекратить за 5 дней до операции.

Пациенты с острым коронарным синдромом с ранее перенесенным ишемическим инсультом могут принимать тикагрелор в течение до 12 месяцев.

При отсутствии данных следует с осторожностью проводить терапию длительностью более 1 года (для пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе).

На фоне применения тикагрелора возможно повышение содержания креатинина в сыворотке, в связи с чем необходимо производить оценку функции почек в соответствии с рутинной клинической практикой, обращая особое внимание на пациентов в возрасте от 75 лет и старше, пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени, пациентов, получающих терапию антагонистами рецепторов ангиотензина II.

Необходима осторожность при применении тикагрелора у пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе. В качестве превентивной меры следует избегать применения тикагрелора у пациентов с гиперурикемической нефропатией.

На фоне применения тикагрелора очень редко отмечалась тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, которая является серьезным состоянием и требует незамедлительного лечения.

У пациентов, принимавших тикагрелор, были получены ложноотрицательные результаты анализа тромбоцитарной функции в рамках диагностики гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Это связано с ингибированием тикагрелором рецепторов P2Y12 тромбоцитов здоровых доноров при проведении теста в сыворотке/плазме крови пациента. При интерпретации результатов анализа тромбоцитарной функции в рамках диагностики гепарин-индуцированной тромбоцитопении следует учитывать информацию о сопутствующей терапии тикагрелором. Перед рассмотрением возможности отмены приема тикагрелора следует оценить пользу и риск продолжения терапии, принимая во внимание и протромботическое состояние вследствие гепарин-индуцированной тромбоцитопении, и повышенный риск кровотечения на фоне совместного применения антикоагулянта и тикагрелора.
Не рекомендуется совместное применение тикагрелора и ацетилсалициловой кислотой в высокой поддерживающей дозе (более 300 мг).

Досрочная отмена любой антиагрегантной терапии, включая тикагрелор, может повысить риск сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта в результате основного заболевания. Необходимо избегать преждевременного прекращения приема препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Во время терапии тикагрелором сообщалось о головокружении и спутанности сознания. В случае развития данных явлений пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другими механизмами.

— Yaxshi, yomon va aniqlanmagan o'smalar (kistalar va poliplarni o'z ichiga oladi): kamdan-kam - o'smadan qon ketishi.
— Qon hosil qilish tizimi tomonidan: juda tez-tez - qon kasalliklari bilan bog'liq qon ketishlar.
— Immun tizimi tomonidan: kamdan-kam - gipersezuvchanlik reaksiyalari, angionevrotik shish.
— Modda almashinuvi va oziqlanish tomonidan: juda tez-tez - giperyurikemiya; tez-tez - podagra/podagra artriti.
— Ruhiy buzilishlar: kamdan-kam - ongning chalkashligi.
— Nerv tizimi tomonidan: tez-tez - bosh aylanishi, hushdan ketish, bosh og'rig'i; kamdan-kam - ichki miya qon quyilishi.
— Ko'rish organi tomonidan: kamdan-kam - ko'zda qon quyilishi.
— Eshitish organi va labirint buzilishlari tomonidan: tez-tez - vertigo; kamdan-kam - quloqda qon quyilishi.
— Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: tez-tez - arterial gipotenziya.
— Nafas olish tizimi tomonidan: juda tez-tez - nafas qisishi; tez-tez - nafas olish tizimidan qon ketishi.
— Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan: tez-tez - me'da-ichak qon ketishi, diareya, ko'ngil aynishi, dispepsiya, qabziyat; kamdan-kam - retroperitoneal qon ketishi.
— Teri va teri osti to'qimalari tomonidan: tez-tez - teri yoki teri osti qon ketishi, teri qichishi, toshma.
— Mushak-skelet tizimi tomonidan: kamdan-kam - mushak qon ketishi.
— Siydik chiqarish tizimi tomonidan: tez-tez - siydik chiqarish yo'llaridan qon ketishi.
— Jinsiy organlar va sut bezlari tomonidan: kamdan-kam - jinsiy organlardan qon ketishi.
— Laborator va instrumental ma'lumotlar: tez-tez - qondagi kreatinin konsentratsiyasining oshishi.
— Jarohatlar, intoksikatsiyalar va manipulyatsiya asoratlari: tez-tez - manipulyatsiyadan keyin qon ketishi, travmatik qon ketish.

Симптомы: тикагрелор хорошо переносится в однократной дозе препарата до 900 мг. В единственном исследовании с увеличением дозы неблагоприятное воздействие на желудочно-кишечный тракт было дозолимитирующим. Другими клинически значимыми нежелательными реакциями, которые могут наблюдаться при передозировке, являются одышка и желудочковые паузы. В случае передозировки следует осуществлять наблюдение на предмет развития этих потенциальных нежелательных реакций c возможным мониторированием ЭКГ.

Лечение: в настоящее время антидот для устранения эффектов тикагрелора неизвестен, тикагрелор не выводится при гемодиализе. При передозировке следует проводить симптоматическую терапию в соответствии с локальными стандартами. В связи с ингибированием тромбоцитов увеличение продолжительности кровотечения является ожидаемым фармакологическим действием передозировки препарата Брилинта. При развитии кровотечения необходимо проводить соответствующие поддерживающие мероприятия.

Совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) противопоказано, т.к. оно может привести к значительному повышению экспозиции тикагрелора.

Совместное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) не рекомендуется, т.к. их совместный прием может снижать экспозицию и эффективность тикагрелора.

Умеренные ингибиторы CYP3A4: совместное применение дилтиазема с тикагрелором увеличивает Сmax тикагрелора на 69%, a AUC в 2.7 раз, при этом снижает Сmax активного метаболита уменьшается на 38%, a AUC не меняется. Тикагрелор не влияет на плазменные концентрации дилтиазема. Другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин, флуконазол) можно назначать одновременно с тикагрелором.

По результатам фармакологических исследований взаимодействия сопутствующее применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и ацетилсалициловой кислотой или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора, его активного метаболита и АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов. При наличии клинических показаний к назначению препаратов, влияющих на гемостаз, их следует применять с осторожностью в комбинации с тикагрелором.

Нет данных о совместном применении тикагрелора с мощными ингибиторами гликопротеина Р (например, верапамил, хинидин и циклоспорин), которые способны повышать экспозицию тикагрелора. Если совместного применения избежать невозможно, то комбинированную терапию следует проводить с осторожностью.

Отмечено замедление и снижение экспозиции пероральных ингибиторов P2Y12, включая тикагрелор и его активный метаболит, у пациентов, получавших терапию морфином (снижение экспозиции тикагрелора приблизительно на 35%). Данное взаимодействие может быть связано со снижением моторики ЖКТ и поэтому применимо к другим опиоидам. Клиническая значимость неизвестна, но данные указывают на возможность снижения эффективности тикагрелора у пациентов, одновременно получающих тикагрелор и морфин. У пациентов с острым коронарным синдромом, у которых применение морфина нельзя отсрочить и быстрое ингибирование P2Y12 считается критически важным, можно рассмотреть возможность применения парентерального ингибитора P2Y12.

Совместное применение симвастатина в дозе выше 40 мг/сут с тикагрелором может приводить к развитию побочных эффектов симвастатина. Поэтому при необходимости данной комбинации следует оценить соотношение потенциального риска и пользы терапии. Не рекомендуется совместное применение тикагрелора с симвастатином и ловастатином в дозе более 40 мг. Сопутствующее применение аторвастатина и тикагрелора повышает Сmax и AUC метаболитов аторвастатиновой кислоты на 23% и 36% соответственно. Подобное увеличение значений Cmax и AUC наблюдается для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Эти изменения признаны клинически не значимыми. Сходные эффекты со статинами, метаболизирующимися CYP3A4, не могут быть исключены.

Тикагрелор - слабый ингибитор CYP3A4. Совместное применение с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд или алкалоиды спорыньи) не рекомендуется, т.к. тикагрелор может увеличивать экспозицию этих препаратов.

При совместном приеме дигоксина с тикагрелором среднее значение Cmin дигоксина увеличивалось примерно на 30%, в некоторых индивидуальных случаях в два раза. Сmax и AUC тикагрелора и его активного метаболита при применении дигоксина не менялись. Поэтому рекомендуется проводить соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг (ЧСС, и при наличии клинических показаний также ЭКГ и концентрации дигоксина в крови) при одновременном применении тикагрелора и Pgp-зависимых препаратов с узким терапевтическим индексом, наподобие дигоксина.

Совместное применение тикагрелора, левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивает экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20%, но не влияет на фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого воздействия на эффективность контрацепции при одновременном применении левоноргестрела, этинилэстрадиола и тикагрелора.

В связи с выявлением, в основном, бессимптомных желудочковых пауз и брадикардии, следует с осторожностью принимать тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, которые способны вызвать брадикардию.

Совместное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не оказывало влияние на АЧТВ, активированное время свертывания и исследование фактора Ха, однако вследствие потенциального фармакодинамического взаимодействия, требуется соблюдать осторожность при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз.

В связи с сообщениями о подкожных кровоизлияниях на фоне селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (например, пароксетин, сертралин и циталопрам), необходима осторожность при их совместном приеме с тикагрелором.

Tab., plyonka qoplamali, 90 mg: 14, 56 yoki 168 dona.
Plyonka qoplamali sariq rangli, dumaloq, ikki tomonlama qavariq, bir tomonida "90" ustida "T" o'yilgan tabletkalar.
1 tab. tikagrelor 90 mg.
Yordamchi moddalar: mannitol - 126 mg, kaltsiy gidrofosfat - 63 mg, natriy karboksimetil kraxmal - 9 mg, giprolosa - 9 mg, magniy stearat - 3 mg.

Plyonka qoplamasi tarkibi: gipromelloza 2910 - 5.6 mg, titan dioksid (E171) - 1.7 mg, talk - 1 mg, makrogol 400 - 0.6 mg, temir oksid sariq bo'yoq (E172) - 0.1 mg.

14 dona - Al/PVX/PVDX blisterlar (1) - birinchi ochilish nazorati bilan karton qutilar.
14 dona - Al/PVX/PVDX blisterlar (4) - birinchi ochilish nazorati bilan karton qutilar.
14 dona - Al/PVX/PVDX blisterlar (12) - birinchi ochilish nazorati bilan karton qutilar.