Треледжи Эллипта

Trelegy Ellipta

Аналоги (дженерики, синонимы)

Действующее вещество

Фармакологическая группа

Из этой же фармакологической группы

Рецепт

Фармакологическое действие

Бронходилатирующее, противовоспалительное, холинолитическое.

Фармакодинамика

Механизм действия

Механизмы действия описаны ниже для вилантерола, умеклидиния бромида и флутиказона фуроата по отдельности. Эти вещества являются представителями трех различных классов ЛС (бета-адреномиметик длительного действия, антихолинергическое средство и ГКС), каждый из которых оказывает различное влияние на клинические и физиологические показатели.

Вилантерол

Вилантерол —  бета-адреномиметик длительного действия. Тесты in vitro показали, что функциональная селективность вилантерола аналогична салметеролу. Клиническая значимость этого эффекта in vitro неизвестна. Хотя бета2-адренорецепторы являются преобладающими адренергическими рецепторами в гладкой мускулатуре бронхов, а бета1-адренорецепторы являются преобладающими рецепторами в сердце, у человека в сердце также имеются бета2-адренорецепторы, составляющие от 10 до 50% от общего количества бета-адренергических рецепторов. Точная функция этих рецепторов не установлена, но они повышают вероятность того, что даже высокоселективные бета2-агонисты могут оказывать действие на сердце. Фармакологические эффекты агонистов бета2-адренорецепторов, включая вилантерол, по крайней мере частично объясняются стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение АТФ в цАМФ. Повышенный уровень цАМФ вызывает расслабление гладкой мускулатуры бронхов и ингибирование высвобождения медиаторов немедленной гиперчувствительности из клеток, особенно из тучных.

Флутиказона фуроат

Флутиказона фуроат — синтетический трифторированный ГКС, обладающий противовоспалительной активностью. Было показано, что флутиказона фуроат in vitro проявляет сродство к глюкокортикоидному рецептору человека, которое примерно в 29,9 раза превышает сродство дексаметазона и в 1,7 раза превышает сродство флутиказона пропионата. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. Точный механизм, посредством которого флутиказона фуроат влияет на симптомы ХОБЛ и астмы, неизвестен. Воспаление является важным компонентом в патогенезе ХОБЛ и астмы. Было показано, что ГКС оказывают широкий спектр действия на различные типы клеток (например, тучные клетки, эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги, лимфоциты) и медиаторы (например, гистамин, эйкозаноиды, ЛТ, цитокины), участвующие в воспалении. Специфические эффекты флутиказона фуроата, продемонстрированные в моделях in vitro и in vivo, включали активацию элемента глюкокортикоидного ответа, ингибирование провоспалительных факторов транскрипции, таких как NF-kB, и ингибирование эозинофилии в легких у сенсибилизированных крыс. Эти противовоспалительные действия ГКС могут способствовать их эффективности.

Умеклидиния бромид

Умеклидиния бромид является антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия, который относится к антихолинергическим средствам. Он обладает сходным сродством к подтипам мускариновых рецепторов от M1 до M5. В дыхательных путях он проявляет фармакологические эффекты за счет ингибирования рецептора М3 в гладкой мускулатуре, что приводит к бронходилатации. Конкурентная и обратимая природа антагонизма была показана в отношении рецепторов человеческого и животного происхождения и изолированных органов. В доклинических исследованиях in vitro, а также in vivo профилактика бронхоконстриктивных эффектов, вызываемых метахолином и ацетилхолином, зависела от дозы и длилась более 24 ч. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. Бронходилатация после вдыхания умеклидиния бромида является преимущественно локальноспецифическим эффектом.

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца

Влияние умеклидиния бромида и вилантерола на сердечный ритм у пациентов с диагнозом ХОБЛ оценивали с использованием 24-часового холтеровского мониторирования в 6- и 12-месячных исследованиях. В этих исследованиях 53 пациента получали умеклидиния бромид и вилантерол в дозах 62,5 и 25 мкг, 281 пациент получал умеклидиния бромид и вилантерол в дозах 125 и 25 мкг и 182 пациента получали плацебо. Никаких клинически значимых воздействий на сердечный ритм не наблюдалось. Сердечно-сосудистые эффекты при применении комбинаций флутиказона фуроат + вилантерол и умеклидиния бромид + вилантерол у здоровых добровольцев представлены ниже.

Комбинация флутиказона фуроат + вилантерол

Здоровые добровольцы. Удлинение интервала QTc изучалось в двойном слепом плацебо-контролируемом и с положительным контролем перекрестном исследовании с участием 85 здоровых добровольцев при многократном введении препарата. Максимальная средняя (95% верхняя доверительная граница) разница в QTcF п со сравнению плацебо составила после коррекции исходного уровня 4,9 (7,5) и 9,6 (12,2) мс и наблюдалась через 30 мин после применения комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в дозах 200+25 и 800+100 мкг соответственно. Также наблюдалось дозозависимое увеличение ЧСС. Максимальная средняя (95% верхняя доверительная граница) разница в ЧСС по сравнению с плацебо составила после коррекции исходного уровня 7,8 (9,4) и 17,1 (18,7) уд./мин и наблюдалась через 10 мин после применения комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в дозах 200+25 и 800+100 мкг (в 8 и 4 раза больше рекомендуемой дозы) соответственно.

Комбинация умеклидиния бромид + вилантерол

Здоровые добровольцы. Удлинение интервала QTc изучалось в двойном слепом плацебо-контролируемом и с положительным контролем перекрестном исследовании с участием 86 здоровых добровольцев при многократном введении. Максимальная средняя (95% верхняя доверительная граница) разница в QTcF по сравнению с плацебо составила после коррекции исходного уровня 4,6 (7,1) и 8,2 (10,7) мс при применении комбинации умеклидиния бромид + вилантерол в дозах 125+25 и 500+100 мкг (в 8 и 4 раза больше рекомендуемой дозы) соответственно. Также наблюдалось дозозависимое увеличение ЧСС. Максимальная средняя (95% верхняя доверительная граница) разница в ЧСС по сравнению с плацебо составила после коррекции исходного уровня 8,8 (10,5) и 20,5 (22,3) уд./мин и наблюдалась через 10 мин после применения комбинации умеклидиния бромид + вилантерол в дозах 125+25 и 500+100 мкг соответственно.

Влияние на  гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось

Здоровые добровольцы. Вдыхание флутиказона фуроата в повторных дозах до 400 мкг не было связано со статистически значимым снижением уровня кортизола в сыворотке крови или моче у здоровых добровольцев. Снижение уровня кортизола в сыворотке крови и моче наблюдалось при воздействии флутиказона фуроата, в дозах, в несколько раз превышающих терапевтическую.

Пациенты с ХОБЛ. В исследовании с участием пациентов с ХОБЛ применение комбинации флутиказона фуроат (50, 100 или 200 мкг) + вилантерол (25 мкг), вилантерола в дозе 25 мкг или флутиказона фуроата в дозе 100 или 200 мкг в течение 6 мес не влияло на 24-часовую экскрецию кортизола с мочой. Отдельное исследование с участием пациентов с ХОБЛ не продемонстрировало влияния на уровень кортизола в сыворотке крови после 28 дней применения комбинации флутиказона фуроат (50, 100 или 200 мкг) + вилантерол (25 мкг).

Пациенты с астмой. Рандомизированное двойное слепое исследование с параллельными группами с участием 185 пациентов с астмой не показало различий между ежедневным применением комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в дозах 100+25 или 200+25 мкг по сравнению с плацебо по средневзвешенному значению уровня кортизола в сыворотке крови (0–24 ч), AUC кортизола в сыворотке крови (0–24) и 24-часовым уровнем кортизола в моче после 6 нед лечения, в то время как применение преднизолона, назначаемого в дозе 10 мг 1 раз в день в течение 7 дней, приводило к значительному снижению уровня  кортизола.

Фармакокинетика

Линейная фармакокинетика наблюдалась для флутиказона фуроата (в диапазоне доз 200–800 мкг), умеклидиния бромида (в диапазоне доз 62,5–500 мкг) и вилантерола (в диапазоне доз 25–100 мкг). Фармакокинетика комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат сопоставима с фармакокинетикой флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола при применении в виде комбинаций флутиказона фуроат + вилантерол или умеклидиния бромид + вилантерол. Системный уровень (Cmax и AUC0–24) флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола после применения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 мкг) по данным, полученным в трех исследованиях с участием пациентов с ХОБЛ (n=821), находилcя в пределах значений, наблюдаемых после применения комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в сочетании с умеклидиния бромидом, вводимых через 2 ингалятора, двойной комбинации флутиказона фуроат + вилантерол и умеклидиния бромид + вилантерол и флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола в качестве монотерапии.

Системный уровень (Cmax и AUC0–24) флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола после применения в виде комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 или 25+62,5+200 мкг), определенный при  популяционном фармакокинетическом исследовании  у пациентов с астмой (1265 пациентов в группе получавших флутиказона фуроат, 634 — умеклидиния бромида и 1263 — вилантерол), находился в пределах, которые наблюдались после применения комбинации флутиказона фуроат + вилантерол по  сравнению с применением флутиказона фуроата в дозе 100 и 200 мкг; системная экспозиция умеклидиния бромида (62,5 мкг) после применения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 или 25+62,5+200 мкг) находилась в пределах, которые наблюдались после его применения в той же дозе в качестве монотерапии.

Фармакокинетика отдельных компонентов комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат представлена ниже. Уровни флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола в плазме крови не являются предикторами терапевтического эффекта.

Абсорбция

Вилантерол. После ингаляционного введения здоровым добровольцам Cmax вилантерола достигалась через 5–15 мин. Вилантерол после ингаляции в основном всасывался из легких при незначительной пероральной абсорбции. После повторных доз вилантерола равновесное состояние достигалось в течение 14 дней с кумуляцией до 1,7 раза.

Умеклидиния бромид. После ингаляционного введения умеклидиния бромида здоровым добровольцам Cmax достигалась через 5–15 мин. Умеклидиния бромид после ингаляции в основном всасывался из легких при минимальном вкладе пероральной абсорбции. После повторных доз умеклидиния бромид равновесное состояние достигалось в течение 14 дней с кумуляцией до 1,8 раза.

Флутиказона фуроат. После ингаляционного введения Cmax флутиказона фуроата достигалась в течение 0,5–1 ч. Абсолютная биодоступность флутиказона фуроата при ингаляционном введении составляла 15,2%, главным образом за счет абсорбции вдыхаемой части дозы, доставленной в легкие. Пероральная биодоступность проглоченной части дозы низкая (примерно 1,3%) из-за интенсивного метаболизма при первом прохождении. После повторных доз равновесное состояние достигалось в течение 6 дней с кумуляцией до 2,6 раза.

Распределение

Вилантерол. После в/в введения здоровым добровольцам средний Vss составлял 165 л. Связывание с белками плазмы крови in vitro составляло в среднем 94%.

Умеклидиния бромид. После в/в введения здоровым добровольцам средний Vd составил 86 л. Связывание с белками плазмы крови in vitro составляло в среднем 89%.

Флутиказона фуроат. После в/в введения здоровым добровольцам средний Vss составлял 661 л. Связывание флутиказона фуроата с белками плазмы крови человека было высоким (>99%).

Метаболизм

Вилантерол. Данные in vitro показали, что вилантерол метаболизируется главным образом с участием CYP3A4 и является субстратом для транспортера P-gp. Вилантерол метаболизируется до ряда метаболитов со значительно сниженной бета1- и бета2-агонистической активностью.

Умеклидиния бромид. Данные in vitro показали, что умеклидиния бромид в основном метаболизируется с участием CYP2D6 и является субстратом для P-gp. Основными путями метаболизма умеклидиния бромида являются окислительные процессы (гидроксилирование, О-деалкилирование) с последующей конъюгацией (например, с глюкуроновой кислотой), в результате чего образуется ряд метаболитов либо со сниженной, либо с неустановленной фармакологической активностью. Системное воздействие метаболитов незначительно.

Флутиказона фуроат. Флутиказона фуроат выводится из системного кровотока главным образом путем метаболизма в печени с участием  CYP3A4 до метаболитов со значительно сниженной кортикостероидной активностью. In vivo не выявлено доказательств отщепления фуроатной части, приводящего к образованию флутиказона.

Выведение

Вилантерол. Эффективный T1/2 вилантерола, определенный при ингаляционном введении нескольких доз, составляет 11 ч. После перорального приема меченного радиоактивным изотопом вилантерола определение массового баланса показало, что 70% радиоактивной метки присутствует в моче и 30% — в кале.

Умеклидиния бромид. Эффективный T1/2 после приема внутрь 1 раз в день составляет 11 ч. После в/в введения меченного радиоактивным изотопом умеклидиния бромида определение баланса массы показало, что 58% радиоактивной метки содержится в кале и 22% — в моче. После перорального введения здоровым добровольцам мужского пола радиоактивная метка, обнаруженная в кале, составила 92% от общей дозы, а в моче — <1% от общей дозы, что свидетельствует о незначительной абсорбции при приеме внутрь.

Флутиказона фуроат. T1/2 из плазмы крови после ингаляционного введения повторных доз составлял в среднем 24 ч. После в/в введения меченного радиоактивным изотопом флутиказона фуроата определение массового баланса показало, что 90% радиоактивной метки содержится в кале и 2% — в моче. После перорального приема радиоактивная метка, обнаруженная в кале, составила почти 100% от общей дозы, а в моче — примерно 1% от общей дозы.

Особые группы пациентов

На основе популяционных фармакокинетических анализов, при ХОБЛ и астме ни одна из оцененных ковариат (возраст, раса, пол) не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику флутиказона фуроата, умеклидиния бромида или вилантерола при применении в виде комбинации.

Раса или этническая принадлежность. AUC0–24 вдыхаемого флутиказона фуроата было примерно на 30% выше у пациентов с ХОБЛ восточноазиатского происхождения (n=113) по сравнению с представителями европеоидной расы. Однако ожидается, что такое более высокое воздействие не окажет клинически значимого влияния на уровень кортизола в сыворотке крови или моче или эффективность применения флутиказона фуроата в этих группах. У пациентов из Восточной Азии с астмой (японцы, выходцы из Восточной и Юго-Восточной Азии) (n=92) раса не влияла на фармакокинетику флутиказона фуроата.

Раса не влияла на фармакокинетику умеклидиния бромида у пациентов с ХОБЛ или астмой.

Не выявлено влияния расы на фармакокинетику вилантерола у пациентов с ХОБЛ. У пациентов монголоидной расы с астмой (японцы, выходцы из Восточной и Юго-Восточной Азии) (n=92) значения Css вилантерола были примерно в 3 раза выше. Однако предполагается, что более высокое системное воздействие не окажет клинически значимого влияния на ЧСС.

Печеночная недостаточность. После повторных доз комбинации флутиказона фуроат + вилантерол (200+25, 100+12,5 мкг в группе с тяжелыми нарушениями) в течение 7 дней наблюдалось увеличение AUC на 34, 83 и 75% у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью, получавших комбинацию флутиказона фуроат + вилантерол в дозе 200+25 мкг, средний уровень кортизола в сыворотке крови (0–24) был снижен на 34% (90% ДИ: 11; 51%) по сравнению со здоровыми субъектами. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, получавших эту комбинацию в дозе 100+12,5 мкг, средний уровень кортизола в сыворотке крови (0–24) был повышен на 14% (90% ДИ: −16; 55%) по сравнению со здоровыми субъектами. Пациенты с заболеваниями печени средней и тяжелой степени должны находиться под пристальным наблюдением.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику умеклидиния бромида оценивали у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Не выявлено доказательств увеличения системного воздействия умеклидиния бромида (Cmax и AUC) и признаков изменения степени его связывания с белками у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Комбинация вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат не оценивалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Нарушение функции печени не оказывало влияния на системную экспозицию вилантерола (Cmax и AUCss на 7-й день) после введения повторных доз комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в дозе 200+25 мкг (100+12,5 мкг в группе с тяжелыми нарушениями) в течение 7 дней. Не выявлено дополнительных клинически значимых эффектов применения комбинации флутиказона фуроат + вилантерол на ЧСС или содержание калия в сыворотке крови у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (содержание вилантерола 25 мкг) или с тяжелой печеночной недостаточностью (содержание вилантерола 12,5 мкг) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Нарушение функции почек. Системное воздействие флутиказона фуроата не увеличивалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми людьми. Не выявлено доказательств более выраженных системных эффектов, связанных с  ГКС (оцениваемых по уровню кортизола в сыворотке крови), у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми субъектами.

Фармакокинетика умеклидиния бромида была оценена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин). Не выявлено доказательств увеличения системного воздействия умеклидиния бромида (Cmax и AUC) и признаков изменения степени его связывания с белками у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми людьми.

AUCss вилантерола была на 56% выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми людьми. Не выявлено доказательств более выраженных системных эффектов, связанных с его применением (оценка по ЧСС и содержанию калия в сыворотке крови), у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами.

Исследования лекарственного взаимодействия

Исследования лекарственного взаимодействия комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат и других ЛС не проводилось. Приведенная ниже информация получена из исследований, проведенных с применением умеклидиния бромида, комбинации флутиказона фуроат + вилантерол или умеклидиния бромид + вилантерол. Способность флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола ингибировать или индуцировать метаболические ферменты и транспортные системы незначительна при низких дозах ингаляции.

Ингибиторы CYP3А4

Экспозиция (AUC) флутиказона фуроата и вилантерола была на 36 и 65% выше при одновременном применении с кетоконазолом в дозе 400 мг по сравнению с плацебо. Увеличение экспозиции флутиказона фуроата было связано со снижением средневзвешенного уровня кортизола в сыворотке крови на 27% (0–24). Увеличение экспозиции вилантерола не было связано с увеличением системных эффектов, ассоциированных с бета-агонистами, в отношении  ЧСС или содержание калия в крови.

CYP2D6

Метаболизм умеклидиния бромида in vitro опосредуется главным образом CYP2D6. Однако не наблюдалось клинически значимой разницы в системном воздействии умеклидиния бромида (500 мкг, доза в 8 раз превышающая терапевтическую) после повторной ежедневной ингаляционной дозы для нормальных (сверхбыстрых, интенсивных и промежуточных метаболизаторов) и субъектов с низким уровнем метаболизма CYP2D6.

Ингибиторы P-gp

Флутиказона фуроат, умеклидиния бромид и вилантерол являются субстратами P-gp. Одновременное применение повторных доз (240 мг 1 раз в день) верапамила (умеренный ингибитор CYP3A4 и ингибитор P-gp) не влияло на Cmax или AUC вилантерола у здоровых добровольцев. Исследования лекарственного взаимодействия специфического ингибитора P-gp и флутиказона фуроата не проводились. Влияние верапамила (умеренный ингибитор P-gp, 240 мг 1 раз в день) на фармакокинетику умеклидиния бромида в равновесном состоянии оценивали у здоровых людей. Не наблюдалось влияния на Cmax умеклидиния бромида, однако отмечалось увеличение AUC примерно в 1,4 раза.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на репродуктивную функцию

Комбинация вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат

Исследования канцерогенности, мутагенности или влияния на фертильность с применением комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат не проводились, однако доступны результаты исследований для отдельных компонентов этой комбинации, которые приведены ниже.

Вилантерол

В 2-летнем исследовании канцерогенности на мышах вилантерол вызывал статистически значимое увеличение количества тубулостромальных аденом яичников у самок при ингаляционной дозе 29500 мкг/кг/день (примерно в 9920 раз больше МРДЧ для взрослых на основе AUC). Не наблюдалось увеличения количества опухолей при ингаляционной дозе 615 мкг/кг/сут (примерно в 370 раз больше МРДЧ для взрослых на основе AUC).

В 2-летнем исследовании канцерогенности на крысах вилантерол вызывал статистически значимое увеличение количества мезовариальных лейомиом у самок и сокращение латентности опухолей гипофиза при ингаляционных дозах, превышающих или равных 84,4 мкг/кг/день (примерно в 25 раз выше МРДЧ для взрослых на основе AUC). Не наблюдалось развития опухолей при ингаляционной дозе 10,5 мкг/кг/сут (приблизительно равной МРДЧ для взрослых на основе AUC). Эти результаты исследования возникновения опухолей у грызунов аналогичны тем, о которых сообщалось ранее для других агонистов бета-адренорецепторов. Значение этих результатов при применении у человекома неизвестно.

Вилантерол показал отрицательный результат в следующих анализах генотоксичности: тест Эймса in vitro, микроядерный тест в клетках костного мозга крысы in vivo, анализ внепланового синтеза ДНК крысы in vivo и анализ клеток эмбрионов сирийского хомяка in vitro. Вилантерол дал неоднозначный результат в анализе лимфомы мыши in vitro.

У самцов и самок крыс не наблюдалось признаков нарушения фертильности при вдыхании вилантерола в дозах до 31500 и 37100 мкг/кг/сут соответственно (обе дозы примерно в 4090 раз превышают МРДЧ на основе AUC).

Умеклидиния бромид

Умеклидиния бромид не вызывал связанного с применением ЛС  увеличения частоты возникновения опухолей в 2-летних исследованиях ингаляции у крыс и мышей при ингаляционных дозах до 137 и 295/200 мкг/кг/сут (самцы/самки) соответственно (примерно в 17 и 20/20 раз соответственно превышают МРДЧ для взрослых на основе AUC).

Умеклидиния бромид дал отрицательный результат в следующих анализах генотоксичности: анализ Эймса in vitro, анализ лимфомы мыши in vitro и анализ микроядер в клетках  костного мозга крысы in vivo.

У самцов и самок крыс не наблюдалось признаков нарушения фертильности при п/к введении доз до 180 мкг/кг/сут и при ингаляционных дозах до 294 мкг/кг/сут соответственно (примерно в 60 и 40 раз соответственно превышают МРДЧ для взрослых на основе AUC).

Флутиказона фуроат

Флутиказона фуроат не вызывал связанного с применением ЛС увеличения частоты возникновения опухолей в 2-летних исследованиях ингаляции у крыс и мышей при дозах до 9 и 19 мкг/кг/сут соответственно (примерно 0,5 МРДЧ в 200 мкг для взрослых в расчете на площадь поверхности тела).

Флутиказона фуроат не индуцировал генных мутаций у бактерий или хромосомные повреждения в тесте на мутацию клеток млекопитающих в клетках лимфомы мыши L5178Y in vitro. Также не было обнаружено доказательств генотоксичности в микроядерном тесте in vivo у крыс.

У самцов и самок крыс не наблюдалось признаков нарушения фертильности при вдыхании флутиказона фуроата в дозах до 29 и 91 мкг/кг/сут соответственно (примерно в 3 и 8 раз соответственно выше МРДЧ в 200 мкг для взрослых на основе AUC).

Способ применения

Показания

Бронхиальная астма
Поддерживающая терапия бронхиальной астмы.

ХОБЛ (хроническая обструктивная болезнь легких)
Поддерживающая терапия у взрослых с ХОБЛ средней и тяжелой степени, не отвечающей в достаточной степени на терапию комбинированными ингаляционными глюкокортикостероидами и длительно действующими бета2-агонистами или комбинированными длительно действующими бета2-агонистами и длительно действующими антагонистами мускариновых рецепторов.

Противопоказания

Пациенты, имеющие в анамнезе тяжелые аллергические реакции на белок молока; пациенты, имеющие в анамнезе повышенную чувствительность к компонентам данного комбинированного средства; дети в возрасте до 18 лет.

С осторожностью
После применения симпатомиметиков и антагонистов мускариновых рецепторов, в т.ч. вилантерола и умеклидиния, со стороны сердечно-сосудистой системы могут наблюдаться такие нежелательные реакции как аритмия (например, фибрилляция предсердий и тахикардия). В связи с этим, пациентам с тяжелыми формами сердечно-сосудистых заболеваний данную комбинацию следует назначать с осторожностью. Учитывая антимускариновую активность данной комбинации, следует с осторожностью назначать ее пациентам с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи.

Как и другие лекарственные средства, в состав которых входят ГКС, данную комбинацию следует с осторожностью назначать пациентам с туберкулезом легких, а также пациентам с хроническими или нелечеными инфекциями.

Особые указания

Применять комбинацию вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата для терапии у пациентов с бронхиальной астмой не рекомендуется.

Комбинация вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата предназначена для поддерживающей терапии ХОБЛ. Не следует применять ее для купирования острых симптомов, т.е. в качестве неотложной терапии для лечения острых эпизодов бронхоспазма. Для купирования острых симптомов необходимо применять ингаляционный бронходилататор короткого действия.

Увеличение частоты применения бронходилататоров короткого действия с целью купирования симптомов свидетельствует об ухудшении контроля над заболеванием, в этом случае пациенту требуется консультация врача.

Не следует прекращать лечение данной комбинацией без рекомендаций и наблюдения врача, так как после прекращения лечения симптомы могут возобновиться.

Как и при других видах ингаляционной терапии, применение данного средства может вызывать парадоксальный бронхоспазм, сопровождающийся быстрым нарастанием свистящих хрипов, он может представлять угрозу для жизни. Лечение комбинацией вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата следует немедленно прекратить, пациент должен быть осмотрен врачом, и при необходимости должна быть назначена альтернативная терапия.

Пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, применяющих данное средство, необходим контроль в отношении развития системных нежелательных реакций, связанных с применением ГКС.

При применении ингаляционных ГКС (особенно при длительном приеме в высоких дозах) могут развиваться системные побочные реакции. Такие реакции развиваются значительно реже, чем при пероральном приеме ГКС. К проявлениям возможного неблагоприятного системного действия относятся: подавление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, снижение минеральной плотности костей, катаракта и глаукома.

В соответствии с известным эффектом класса ингаляционных ГКС, у пациентов с ХОБЛ, применяющих комбинацию вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата, наблюдались случаи пневмонии (в т.ч. пневмония, приводящая к госпитализации). В некоторых случаях при применении ингаляционных препаратов, содержащих ГКС флутиказона фуроат, включая данную комбинацию, отмечались случаи пневмонии с летальным исходом. Следует иметь в виду возможность развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, поскольку клинические признаки этого инфекционного заболевания совпадают с симптомами обострения ХОБЛ. К факторам риска развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, применяющих ингаляционные препараты, содержащие ГКС, относятся курение, пневмония в анамнезе, низкий индекс массы тела и тяжелая ХОБЛ. При назначении терапии комбинацией вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата следует учитывать эти факторы, и в случае возникновения пневмонии, терапию следует пересмотреть.

Побочные действия

Инфекционные заболевания: часто - пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, фарингит, ринит, грипп, назофарингит; нечасто - кандидоз полости рта и горла, вирусная инфекция дыхательных путей.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - наджелудочковая тахиаритмия, тахикардия, фибрилляция предсердий.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - боль в ротоглотке.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, боль в спине; нечасто - переломы.

Передозировка

Отсутствуют данные о передозировке комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат у человека. Риски, связанные с передозировкой отдельных компонентов, относятся и к самой комбинации.

Симптомы

Вилантерол. Ожидаемыми признаками и симптомами передозировки вилантерола являются чрезмерная бета-адренергическая стимуляция и/или возникновение или усиление любых признаков и симптомов бета-адренергической стимуляции (например, судороги, стенокардия, гипертония или гипотензия, тахикардия с частотой до 200 уд./мин, аритмия, нервозность, головная боль, тремор, мышечные судороги, сухость во рту, ощущение сердцебиения, тошнота, головокружение, усталость, недомогание, бессонница, гипергликемия, гипокалиемия, метаболический ацидоз). Как и в случае с другими ингаляционными симпатомиметиками, остановка сердца и даже смерть могут быть связаны с передозировкой вилантерола.

Умеклидиния бромид. Высокие дозы умеклидиния бромида могут привести к появлению антихолинергических признаков и симптомов.

Флутиказона фуроат. Из-за низкой системной биодоступности (15,2%) и отсутствия острых системных эффектов, связанных с его применением в клинических исследованиях, передозировка флутиказона фуроата вряд ли потребует какого-либо лечения, кроме наблюдения. При длительном применении в чрезмерных дозах могут возникнуть системные эффекты, такие как гиперкортицизм.

Лечение: прекращение приенения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат, назначение соответствующей симптоматической и/или поддерживающей терапии. Можно рассмотреть целесообразность применения кардиоселективного бета-адреноблокатора, принимая во внимание, что оно может вызвать бронхоспазм. В случаях передозировки рекомендуется проводить мониторинг сердечной деятельности.

Лекарственное взаимодействие

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять или препятствовать действию агонистов β2-адренорецепторов, таких как вилантерол. При необходимости применения бета-адреноблокаторов следует рассмотреть возможность применения кардиоселективных бета-адреноблокаторов; однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении как неселективных, так и селективных бета-адреноблокаторов.

Вилантерол и флутиказона фуроат подвергаются быстрому первичному метаболизму в печени с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении данной комбинации с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, ритонавир), поскольку возможно повышение системного воздействия вилантерола и флутиказона фуроата, что в свою очередь может привести к повышению риска развития нежелательных реакций.

Одновременное применение данной комбинации и других антимускариновых препаратов длительного действия или агонистов β2-адренорецепторов длительного действия не рекомендуется, поскольку может усилить нежелательные реакции.

Форма выпуска

Порошок для ингаляций дозированный, 22 мкг+55 мкг+92 мкг/доза, 22 мкг+55 мкг+184 мкг/доза,
По 14 или 30 доз в пластиковый ингалятор с корпусом светло-серого цвета, бежевой крышкой мундштука и счетчиком доз. Ингалятор содержит два алюминиевых ламинированных стрипа, каждый из которых состоит из 14 или 30 ячеек, которые содержат порошок белого цвета. Ингалятор помещен в многослойный контейнер из алюминиевой фольги, содержащий пакетик с осушителем. Контейнер запечатан отрывной крышкой.
По 1 контейнеру вместе с инструкцией по применению в пачку картонную с контролем первого вскрытия.