Треледжи Эллипта

Trelegy Ellipta

Аналоги (дженерики, синоніми)

Діюча речовина

Фармакологічна група

З тієї ж фармакологічної групи

Рецепт

Фармакологічні властивості

Бронходилатирующее, противовоспалительное, холинолитическое.

Фармакодинаміка

Механизм действия

Механизмы действия описаны ниже для вилантерола, умеклидиния бромида и флутиказона фуроата по отдельности. Эти вещества являются представителями трех различных классов ЛС (бета-адреномиметик длительного действия, антихолинергическое средство и ГКС), каждый из которых оказывает различное влияние на клинические и физиологические показатели.

Вилантерол

Вилантерол —  бета-адреномиметик длительного действия. Тесты in vitro показали, что функциональная селективность вилантерола аналогична салметеролу. Клиническая значимость этого эффекта in vitro неизвестна. Хотя бета2-адренорецепторы являются преобладающими адренергическими рецепторами в гладкой мускулатуре бронхов, а бета1-адренорецепторы являются преобладающими рецепторами в сердце, у человека в сердце также имеются бета2-адренорецепторы, составляющие от 10 до 50% от общего количества бета-адренергических рецепторов. Точная функция этих рецепторов не установлена, но они повышают вероятность того, что даже высокоселективные бета2-агонисты могут оказывать действие на сердце. Фармакологические эффекты агонистов бета2-адренорецепторов, включая вилантерол, по крайней мере частично объясняются стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение АТФ в цАМФ. Повышенный уровень цАМФ вызывает расслабление гладкой мускулатуры бронхов и ингибирование высвобождения медиаторов немедленной гиперчувствительности из клеток, особенно из тучных.

Флутиказона фуроат

Флутиказона фуроат — синтетический трифторированный ГКС, обладающий противовоспалительной активностью. Было показано, что флутиказона фуроат in vitro проявляет сродство к глюкокортикоидному рецептору человека, которое примерно в 29,9 раза превышает сродство дексаметазона и в 1,7 раза превышает сродство флутиказона пропионата. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. Точный механизм, посредством которого флутиказона фуроат влияет на симптомы ХОБЛ и астмы, неизвестен. Воспаление является важным компонентом в патогенезе ХОБЛ и астмы. Было показано, что ГКС оказывают широкий спектр действия на различные типы клеток (например, тучные клетки, эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги, лимфоциты) и медиаторы (например, гистамин, эйкозаноиды, ЛТ, цитокины), участвующие в воспалении. Специфические эффекты флутиказона фуроата, продемонстрированные в моделях in vitro и in vivo, включали активацию элемента глюкокортикоидного ответа, ингибирование провоспалительных факторов транскрипции, таких как NF-kB, и ингибирование эозинофилии в легких у сенсибилизированных крыс. Эти противовоспалительные действия ГКС могут способствовать их эффективности.

Умеклидиния бромид

Умеклидиния бромид является антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия, который относится к антихолинергическим средствам. Он обладает сходным сродством к подтипам мускариновых рецепторов от M1 до M5. В дыхательных путях он проявляет фармакологические эффекты за счет ингибирования рецептора М3 в гладкой мускулатуре, что приводит к бронходилатации. Конкурентная и обратимая природа антагонизма была показана в отношении рецепторов человеческого и животного происхождения и изолированных органов. В доклинических исследованиях in vitro, а также in vivo профилактика бронхоконстриктивных эффектов, вызываемых метахолином и ацетилхолином, зависела от дозы и длилась более 24 ч. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. Бронходилатация после вдыхания умеклидиния бромида является преимущественно локальноспецифическим эффектом.

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца

Влияние умеклидиния бромида и вилантерола на сердечный ритм у пациентов с диагнозом ХОБЛ оценивали с использованием 24-часового холтеровского мониторирования в 6- и 12-месячных исследованиях. В этих исследованиях 53 пациента получали умеклидиния бромид и вилантерол в дозах 62,5 и 25 мкг, 281 пациент получал умеклидиния бромид и вилантерол в дозах 125 и 25 мкг и 182 пациента получали плацебо. Никаких клинически значимых воздействий на сердечный ритм не наблюдалось. Сердечно-сосудистые эффекты при применении комбинаций флутиказона фуроат + вилантерол и умеклидиния бромид + вилантерол у здоровых добровольцев представлены ниже.

Комбинация флутиказона фуроат + вилантерол

Здоровые добровольцы. Удлинение интервала QTc изучалось в двойном слепом плацебо-контролируемом и с положительным контролем перекрестном исследовании с участием 85 здоровых добровольцев при многократном введении препарата. Максимальная средняя (95% верхняя доверительная граница) разница в QTcF п со сравнению плацебо составила после коррекции исходного уровня 4,9 (7,5) и 9,6 (12,2) мс и наблюдалась через 30 мин после применения комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в дозах 200+25 и 800+100 мкг соответственно. Также наблюдалось дозозависимое увеличение ЧСС. Максимальная средняя (95% верхняя доверительная граница) разница в ЧСС по сравнению с плацебо составила после коррекции исходного уровня 7,8 (9,4) и 17,1 (18,7) уд./мин и наблюдалась через 10 мин после применения комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в дозах 200+25 и 800+100 мкг (в 8 и 4 раза больше рекомендуемой дозы) соответственно.

Комбинация умеклидиния бромид + вилантерол

Здоровые добровольцы. Удлинение интервала QTc изучалось в двойном слепом плацебо-контролируемом и с положительным контролем перекрестном исследовании с участием 86 здоровых добровольцев при многократном введении. Максимальная средняя (95% верхняя доверительная граница) разница в QTcF по сравнению с плацебо составила после коррекции исходного уровня 4,6 (7,1) и 8,2 (10,7) мс при применении комбинации умеклидиния бромид + вилантерол в дозах 125+25 и 500+100 мкг (в 8 и 4 раза больше рекомендуемой дозы) соответственно. Также наблюдалось дозозависимое увеличение ЧСС. Максимальная средняя (95% верхняя доверительная граница) разница в ЧСС по сравнению с плацебо составила после коррекции исходного уровня 8,8 (10,5) и 20,5 (22,3) уд./мин и наблюдалась через 10 мин после применения комбинации умеклидиния бромид + вилантерол в дозах 125+25 и 500+100 мкг соответственно.

Влияние на  гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось

Здоровые добровольцы. Вдыхание флутиказона фуроата в повторных дозах до 400 мкг не было связано со статистически значимым снижением уровня кортизола в сыворотке крови или моче у здоровых добровольцев. Снижение уровня кортизола в сыворотке крови и моче наблюдалось при воздействии флутиказона фуроата, в дозах, в несколько раз превышающих терапевтическую.

Пациенты с ХОБЛ. В исследовании с участием пациентов с ХОБЛ применение комбинации флутиказона фуроат (50, 100 или 200 мкг) + вилантерол (25 мкг), вилантерола в дозе 25 мкг или флутиказона фуроата в дозе 100 или 200 мкг в течение 6 мес не влияло на 24-часовую экскрецию кортизола с мочой. Отдельное исследование с участием пациентов с ХОБЛ не продемонстрировало влияния на уровень кортизола в сыворотке крови после 28 дней применения комбинации флутиказона фуроат (50, 100 или 200 мкг) + вилантерол (25 мкг).

Пациенты с астмой. Рандомизированное двойное слепое исследование с параллельными группами с участием 185 пациентов с астмой не показало различий между ежедневным применением комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в дозах 100+25 или 200+25 мкг по сравнению с плацебо по средневзвешенному значению уровня кортизола в сыворотке крови (0–24 ч), AUC кортизола в сыворотке крови (0–24) и 24-часовым уровнем кортизола в моче после 6 нед лечения, в то время как применение преднизолона, назначаемого в дозе 10 мг 1 раз в день в течение 7 дней, приводило к значительному снижению уровня  кортизола.

Фармакокінетика

Линейная фармакокинетика наблюдалась для флутиказона фуроата (в диапазоне доз 200–800 мкг), умеклидиния бромида (в диапазоне доз 62,5–500 мкг) и вилантерола (в диапазоне доз 25–100 мкг). Фармакокинетика комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат сопоставима с фармакокинетикой флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола при применении в виде комбинаций флутиказона фуроат + вилантерол или умеклидиния бромид + вилантерол. Системный уровень (Cmax и AUC0–24) флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола после применения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 мкг) по данным, полученным в трех исследованиях с участием пациентов с ХОБЛ (n=821), находилcя в пределах значений, наблюдаемых после применения комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в сочетании с умеклидиния бромидом, вводимых через 2 ингалятора, двойной комбинации флутиказона фуроат + вилантерол и умеклидиния бромид + вилантерол и флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола в качестве монотерапии.

Системный уровень (Cmax и AUC0–24) флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола после применения в виде комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 или 25+62,5+200 мкг), определенный при  популяционном фармакокинетическом исследовании  у пациентов с астмой (1265 пациентов в группе получавших флутиказона фуроат, 634 — умеклидиния бромида и 1263 — вилантерол), находился в пределах, которые наблюдались после применения комбинации флутиказона фуроат + вилантерол по  сравнению с применением флутиказона фуроата в дозе 100 и 200 мкг; системная экспозиция умеклидиния бромида (62,5 мкг) после применения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 или 25+62,5+200 мкг) находилась в пределах, которые наблюдались после его применения в той же дозе в качестве монотерапии.

Фармакокинетика отдельных компонентов комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат представлена ниже. Уровни флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола в плазме крови не являются предикторами терапевтического эффекта.

Абсорбция

Вилантерол. После ингаляционного введения здоровым добровольцам Cmax вилантерола достигалась через 5–15 мин. Вилантерол после ингаляции в основном всасывался из легких при незначительной пероральной абсорбции. После повторных доз вилантерола равновесное состояние достигалось в течение 14 дней с кумуляцией до 1,7 раза.

Умеклидиния бромид. После ингаляционного введения умеклидиния бромида здоровым добровольцам Cmax достигалась через 5–15 мин. Умеклидиния бромид после ингаляции в основном всасывался из легких при минимальном вкладе пероральной абсорбции. После повторных доз умеклидиния бромид равновесное состояние достигалось в течение 14 дней с кумуляцией до 1,8 раза.

Флутиказона фуроат. После ингаляционного введения Cmax флутиказона фуроата достигалась в течение 0,5–1 ч. Абсолютная биодоступность флутиказона фуроата при ингаляционном введении составляла 15,2%, главным образом за счет абсорбции вдыхаемой части дозы, доставленной в легкие. Пероральная биодоступность проглоченной части дозы низкая (примерно 1,3%) из-за интенсивного метаболизма при первом прохождении. После повторных доз равновесное состояние достигалось в течение 6 дней с кумуляцией до 2,6 раза.

Распределение

Вилантерол. После в/в введения здоровым добровольцам средний Vss составлял 165 л. Связывание с белками плазмы крови in vitro составляло в среднем 94%.

Умеклидиния бромид. После в/в введения здоровым добровольцам средний Vd составил 86 л. Связывание с белками плазмы крови in vitro составляло в среднем 89%.

Флутиказона фуроат. После в/в введения здоровым добровольцам средний Vss составлял 661 л. Связывание флутиказона фуроата с белками плазмы крови человека было высоким (>99%).

Метаболизм

Вилантерол. Данные in vitro показали, что вилантерол метаболизируется главным образом с участием CYP3A4 и является субстратом для транспортера P-gp. Вилантерол метаболизируется до ряда метаболитов со значительно сниженной бета1- и бета2-агонистической активностью.

Умеклидиния бромид. Данные in vitro показали, что умеклидиния бромид в основном метаболизируется с участием CYP2D6 и является субстратом для P-gp. Основными путями метаболизма умеклидиния бромида являются окислительные процессы (гидроксилирование, О-деалкилирование) с последующей конъюгацией (например, с глюкуроновой кислотой), в результате чего образуется ряд метаболитов либо со сниженной, либо с неустановленной фармакологической активностью. Системное воздействие метаболитов незначительно.

Флутиказона фуроат. Флутиказона фуроат выводится из системного кровотока главным образом путем метаболизма в печени с участием  CYP3A4 до метаболитов со значительно сниженной кортикостероидной активностью. In vivo не выявлено доказательств отщепления фуроатной части, приводящего к образованию флутиказона.

Выведение

Вилантерол. Эффективный T1/2 вилантерола, определенный при ингаляционном введении нескольких доз, составляет 11 ч. После перорального приема меченного радиоактивным изотопом вилантерола определение массового баланса показало, что 70% радиоактивной метки присутствует в моче и 30% — в кале.

Умеклидиния бромид. Эффективный T1/2 после приема внутрь 1 раз в день составляет 11 ч. После в/в введения меченного радиоактивным изотопом умеклидиния бромида определение баланса массы показало, что 58% радиоактивной метки содержится в кале и 22% — в моче. После перорального введения здоровым добровольцам мужского пола радиоактивная метка, обнаруженная в кале, составила 92% от общей дозы, а в моче — <1% от общей дозы, что свидетельствует о незначительной абсорбции при приеме внутрь.

Флутиказона фуроат. T1/2 из плазмы крови после ингаляционного введения повторных доз составлял в среднем 24 ч. После в/в введения меченного радиоактивным изотопом флутиказона фуроата определение массового баланса показало, что 90% радиоактивной метки содержится в кале и 2% — в моче. После перорального приема радиоактивная метка, обнаруженная в кале, составила почти 100% от общей дозы, а в моче — примерно 1% от общей дозы.

Особые группы пациентов

На основе популяционных фармакокинетических анализов, при ХОБЛ и астме ни одна из оцененных ковариат (возраст, раса, пол) не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику флутиказона фуроата, умеклидиния бромида или вилантерола при применении в виде комбинации.

Раса или этническая принадлежность. AUC0–24 вдыхаемого флутиказона фуроата было примерно на 30% выше у пациентов с ХОБЛ восточноазиатского происхождения (n=113) по сравнению с представителями европеоидной расы. Однако ожидается, что такое более высокое воздействие не окажет клинически значимого влияния на уровень кортизола в сыворотке крови или моче или эффективность применения флутиказона фуроата в этих группах. У пациентов из Восточной Азии с астмой (японцы, выходцы из Восточной и Юго-Восточной Азии) (n=92) раса не влияла на фармакокинетику флутиказона фуроата.

Раса не влияла на фармакокинетику умеклидиния бромида у пациентов с ХОБЛ или астмой.

Не выявлено влияния расы на фармакокинетику вилантерола у пациентов с ХОБЛ. У пациентов монголоидной расы с астмой (японцы, выходцы из Восточной и Юго-Восточной Азии) (n=92) значения Css вилантерола были примерно в 3 раза выше. Однако предполагается, что более высокое системное воздействие не окажет клинически значимого влияния на ЧСС.

Печеночная недостаточность. После повторных доз комбинации флутиказона фуроат + вилантерол (200+25, 100+12,5 мкг в группе с тяжелыми нарушениями) в течение 7 дней наблюдалось увеличение AUC на 34, 83 и 75% у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью, получавших комбинацию флутиказона фуроат + вилантерол в дозе 200+25 мкг, средний уровень кортизола в сыворотке крови (0–24) был снижен на 34% (90% ДИ: 11; 51%) по сравнению со здоровыми субъектами. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, получавших эту комбинацию в дозе 100+12,5 мкг, средний уровень кортизола в сыворотке крови (0–24) был повышен на 14% (90% ДИ: −16; 55%) по сравнению со здоровыми субъектами. Пациенты с заболеваниями печени средней и тяжелой степени должны находиться под пристальным наблюдением.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику умеклидиния бромида оценивали у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Не выявлено доказательств увеличения системного воздействия умеклидиния бромида (Cmax и AUC) и признаков изменения степени его связывания с белками у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Комбинация вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат не оценивалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Нарушение функции печени не оказывало влияния на системную экспозицию вилантерола (Cmax и AUCss на 7-й день) после введения повторных доз комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в дозе 200+25 мкг (100+12,5 мкг в группе с тяжелыми нарушениями) в течение 7 дней. Не выявлено дополнительных клинически значимых эффектов применения комбинации флутиказона фуроат + вилантерол на ЧСС или содержание калия в сыворотке крови у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (содержание вилантерола 25 мкг) или с тяжелой печеночной недостаточностью (содержание вилантерола 12,5 мкг) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Нарушение функции почек. Системное воздействие флутиказона фуроата не увеличивалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми людьми. Не выявлено доказательств более выраженных системных эффектов, связанных с  ГКС (оцениваемых по уровню кортизола в сыворотке крови), у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми субъектами.

Фармакокинетика умеклидиния бромида была оценена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин). Не выявлено доказательств увеличения системного воздействия умеклидиния бромида (Cmax и AUC) и признаков изменения степени его связывания с белками у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми людьми.

AUCss вилантерола была на 56% выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми людьми. Не выявлено доказательств более выраженных системных эффектов, связанных с его применением (оценка по ЧСС и содержанию калия в сыворотке крови), у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами.

Исследования лекарственного взаимодействия

Исследования лекарственного взаимодействия комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат и других ЛС не проводилось. Приведенная ниже информация получена из исследований, проведенных с применением умеклидиния бромида, комбинации флутиказона фуроат + вилантерол или умеклидиния бромид + вилантерол. Способность флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола ингибировать или индуцировать метаболические ферменты и транспортные системы незначительна при низких дозах ингаляции.

Ингибиторы CYP3А4

Экспозиция (AUC) флутиказона фуроата и вилантерола была на 36 и 65% выше при одновременном применении с кетоконазолом в дозе 400 мг по сравнению с плацебо. Увеличение экспозиции флутиказона фуроата было связано со снижением средневзвешенного уровня кортизола в сыворотке крови на 27% (0–24). Увеличение экспозиции вилантерола не было связано с увеличением системных эффектов, ассоциированных с бета-агонистами, в отношении  ЧСС или содержание калия в крови.

CYP2D6

Метаболизм умеклидиния бромида in vitro опосредуется главным образом CYP2D6. Однако не наблюдалось клинически значимой разницы в системном воздействии умеклидиния бромида (500 мкг, доза в 8 раз превышающая терапевтическую) после повторной ежедневной ингаляционной дозы для нормальных (сверхбыстрых, интенсивных и промежуточных метаболизаторов) и субъектов с низким уровнем метаболизма CYP2D6.

Ингибиторы P-gp

Флутиказона фуроат, умеклидиния бромид и вилантерол являются субстратами P-gp. Одновременное применение повторных доз (240 мг 1 раз в день) верапамила (умеренный ингибитор CYP3A4 и ингибитор P-gp) не влияло на Cmax или AUC вилантерола у здоровых добровольцев. Исследования лекарственного взаимодействия специфического ингибитора P-gp и флутиказона фуроата не проводились. Влияние верапамила (умеренный ингибитор P-gp, 240 мг 1 раз в день) на фармакокинетику умеклидиния бромида в равновесном состоянии оценивали у здоровых людей. Не наблюдалось влияния на Cmax умеклидиния бромида, однако отмечалось увеличение AUC примерно в 1,4 раза.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на репродуктивную функцию

Комбинация вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат

Исследования канцерогенности, мутагенности или влияния на фертильность с применением комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат не проводились, однако доступны результаты исследований для отдельных компонентов этой комбинации, которые приведены ниже.

Вилантерол

В 2-летнем исследовании канцерогенности на мышах вилантерол вызывал статистически значимое увеличение количества тубулостромальных аденом яичников у самок при ингаляционной дозе 29500 мкг/кг/день (примерно в 9920 раз больше МРДЧ для взрослых на основе AUC). Не наблюдалось увеличения количества опухолей при ингаляционной дозе 615 мкг/кг/сут (примерно в 370 раз больше МРДЧ для взрослых на основе AUC).

В 2-летнем исследовании канцерогенности на крысах вилантерол вызывал статистически значимое увеличение количества мезовариальных лейомиом у самок и сокращение латентности опухолей гипофиза при ингаляционных дозах, превышающих или равных 84,4 мкг/кг/день (примерно в 25 раз выше МРДЧ для взрослых на основе AUC). Не наблюдалось развития опухолей при ингаляционной дозе 10,5 мкг/кг/сут (приблизительно равной МРДЧ для взрослых на основе AUC). Эти результаты исследования возникновения опухолей у грызунов аналогичны тем, о которых сообщалось ранее для других агонистов бета-адренорецепторов. Значение этих результатов при применении у человекома неизвестно.

Вилантерол показал отрицательный результат в следующих анализах генотоксичности: тест Эймса in vitro, микроядерный тест в клетках костного мозга крысы in vivo, анализ внепланового синтеза ДНК крысы in vivo и анализ клеток эмбрионов сирийского хомяка in vitro. Вилантерол дал неоднозначный результат в анализе лимфомы мыши in vitro.

У самцов и самок крыс не наблюдалось признаков нарушения фертильности при вдыхании вилантерола в дозах до 31500 и 37100 мкг/кг/сут соответственно (обе дозы примерно в 4090 раз превышают МРДЧ на основе AUC).

Умеклидиния бромид

Умеклидиния бромид не вызывал связанного с применением ЛС  увеличения частоты возникновения опухолей в 2-летних исследованиях ингаляции у крыс и мышей при ингаляционных дозах до 137 и 295/200 мкг/кг/сут (самцы/самки) соответственно (примерно в 17 и 20/20 раз соответственно превышают МРДЧ для взрослых на основе AUC).

Умеклидиния бромид дал отрицательный результат в следующих анализах генотоксичности: анализ Эймса in vitro, анализ лимфомы мыши in vitro и анализ микроядер в клетках  костного мозга крысы in vivo.

У самцов и самок крыс не наблюдалось признаков нарушения фертильности при п/к введении доз до 180 мкг/кг/сут и при ингаляционных дозах до 294 мкг/кг/сут соответственно (примерно в 60 и 40 раз соответственно превышают МРДЧ для взрослых на основе AUC).

Флутиказона фуроат

Флутиказона фуроат не вызывал связанного с применением ЛС увеличения частоты возникновения опухолей в 2-летних исследованиях ингаляции у крыс и мышей при дозах до 9 и 19 мкг/кг/сут соответственно (примерно 0,5 МРДЧ в 200 мкг для взрослых в расчете на площадь поверхности тела).

Флутиказона фуроат не индуцировал генных мутаций у бактерий или хромосомные повреждения в тесте на мутацию клеток млекопитающих в клетках лимфомы мыши L5178Y in vitro. Также не было обнаружено доказательств генотоксичности в микроядерном тесте in vivo у крыс.

У самцов и самок крыс не наблюдалось признаков нарушения фертильности при вдыхании флутиказона фуроата в дозах до 29 и 91 мкг/кг/сут соответственно (примерно в 3 и 8 раз соответственно выше МРДЧ в 200 мкг для взрослых на основе AUC).

Спосіб застосування

Показання

Бронхиальная астма
Поддерживающая терапия бронхиальной астмы.

ХОБЛ (хроническая обструктивная болезнь легких)
Поддерживающая терапия у взрослых с ХОБЛ средней и тяжелой степени, не отвечающей в достаточной степени на терапию комбинированными ингаляционными глюкокортикостероидами и длительно действующими бета2-агонистами или комбинированными длительно действующими бета2-агонистами и длительно действующими антагонистами мускариновых рецепторов.

Протипоказання

Пациенты, имеющие в анамнезе тяжелые аллергические реакции на белок молока; пациенты, имеющие в анамнезе повышенную чувствительность к компонентам данного комбинированного средства; дети в возрасте до 18 лет.

С осторожностью
После применения симпатомиметиков и антагонистов мускариновых рецепторов, в т.ч. вилантерола и умеклидиния, со стороны сердечно-сосудистой системы могут наблюдаться такие нежелательные реакции как аритмия (например, фибрилляция предсердий и тахикардия). В связи с этим, пациентам с тяжелыми формами сердечно-сосудистых заболеваний данную комбинацию следует назначать с осторожностью. Учитывая антимускариновую активность данной комбинации, следует с осторожностью назначать ее пациентам с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи.

Как и другие лекарственные средства, в состав которых входят ГКС, данную комбинацию следует с осторожностью назначать пациентам с туберкулезом легких, а также пациентам с хроническими или нелечеными инфекциями.

Особливі вказівки

Применять комбинацию вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата для терапии у пациентов с бронхиальной астмой не рекомендуется.

Комбинация вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата предназначена для поддерживающей терапии ХОБЛ. Не следует применять ее для купирования острых симптомов, т.е. в качестве неотложной терапии для лечения острых эпизодов бронхоспазма. Для купирования острых симптомов необходимо применять ингаляционный бронходилататор короткого действия.

Увеличение частоты применения бронходилататоров короткого действия с целью купирования симптомов свидетельствует об ухудшении контроля над заболеванием, в этом случае пациенту требуется консультация врача.

Не следует прекращать лечение данной комбинацией без рекомендаций и наблюдения врача, так как после прекращения лечения симптомы могут возобновиться.

Как и при других видах ингаляционной терапии, применение данного средства может вызывать парадоксальный бронхоспазм, сопровождающийся быстрым нарастанием свистящих хрипов, он может представлять угрозу для жизни. Лечение комбинацией вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата следует немедленно прекратить, пациент должен быть осмотрен врачом, и при необходимости должна быть назначена альтернативная терапия.

Пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, применяющих данное средство, необходим контроль в отношении развития системных нежелательных реакций, связанных с применением ГКС.

При применении ингаляционных ГКС (особенно при длительном приеме в высоких дозах) могут развиваться системные побочные реакции. Такие реакции развиваются значительно реже, чем при пероральном приеме ГКС. К проявлениям возможного неблагоприятного системного действия относятся: подавление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, снижение минеральной плотности костей, катаракта и глаукома.

В соответствии с известным эффектом класса ингаляционных ГКС, у пациентов с ХОБЛ, применяющих комбинацию вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата, наблюдались случаи пневмонии (в т.ч. пневмония, приводящая к госпитализации). В некоторых случаях при применении ингаляционных препаратов, содержащих ГКС флутиказона фуроат, включая данную комбинацию, отмечались случаи пневмонии с летальным исходом. Следует иметь в виду возможность развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, поскольку клинические признаки этого инфекционного заболевания совпадают с симптомами обострения ХОБЛ. К факторам риска развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, применяющих ингаляционные препараты, содержащие ГКС, относятся курение, пневмония в анамнезе, низкий индекс массы тела и тяжелая ХОБЛ. При назначении терапии комбинацией вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата следует учитывать эти факторы, и в случае возникновения пневмонии, терапию следует пересмотреть.

Побічні ефекти

Инфекционные заболевания: часто - пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, фарингит, ринит, грипп, назофарингит; нечасто - кандидоз полости рта и горла, вирусная инфекция дыхательных путей.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - наджелудочковая тахиаритмия, тахикардия, фибрилляция предсердий.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - боль в ротоглотке.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, боль в спине; нечасто - переломы.

Передозування

Отсутствуют данные о передозировке комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат у человека. Риски, связанные с передозировкой отдельных компонентов, относятся и к самой комбинации.

Симптомы

Вилантерол. Ожидаемыми признаками и симптомами передозировки вилантерола являются чрезмерная бета-адренергическая стимуляция и/или возникновение или усиление любых признаков и симптомов бета-адренергической стимуляции (например, судороги, стенокардия, гипертония или гипотензия, тахикардия с частотой до 200 уд./мин, аритмия, нервозность, головная боль, тремор, мышечные судороги, сухость во рту, ощущение сердцебиения, тошнота, головокружение, усталость, недомогание, бессонница, гипергликемия, гипокалиемия, метаболический ацидоз). Как и в случае с другими ингаляционными симпатомиметиками, остановка сердца и даже смерть могут быть связаны с передозировкой вилантерола.

Умеклидиния бромид. Высокие дозы умеклидиния бромида могут привести к появлению антихолинергических признаков и симптомов.

Флутиказона фуроат. Из-за низкой системной биодоступности (15,2%) и отсутствия острых системных эффектов, связанных с его применением в клинических исследованиях, передозировка флутиказона фуроата вряд ли потребует какого-либо лечения, кроме наблюдения. При длительном применении в чрезмерных дозах могут возникнуть системные эффекты, такие как гиперкортицизм.

Лечение: прекращение приенения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат, назначение соответствующей симптоматической и/или поддерживающей терапии. Можно рассмотреть целесообразность применения кардиоселективного бета-адреноблокатора, принимая во внимание, что оно может вызвать бронхоспазм. В случаях передозировки рекомендуется проводить мониторинг сердечной деятельности.

Лікарняна взаємодія

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять или препятствовать действию агонистов β2-адренорецепторов, таких как вилантерол. При необходимости применения бета-адреноблокаторов следует рассмотреть возможность применения кардиоселективных бета-адреноблокаторов; однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении как неселективных, так и селективных бета-адреноблокаторов.

Вилантерол и флутиказона фуроат подвергаются быстрому первичному метаболизму в печени с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении данной комбинации с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, ритонавир), поскольку возможно повышение системного воздействия вилантерола и флутиказона фуроата, что в свою очередь может привести к повышению риска развития нежелательных реакций.

Одновременное применение данной комбинации и других антимускариновых препаратов длительного действия или агонистов β2-адренорецепторов длительного действия не рекомендуется, поскольку может усилить нежелательные реакции.

Лікарська форма

Порошок для ингаляций дозированный, 22 мкг+55 мкг+92 мкг/доза, 22 мкг+55 мкг+184 мкг/доза,
По 14 или 30 доз в пластиковый ингалятор с корпусом светло-серого цвета, бежевой крышкой мундштука и счетчиком доз. Ингалятор содержит два алюминиевых ламинированных стрипа, каждый из которых состоит из 14 или 30 ячеек, которые содержат порошок белого цвета. Ингалятор помещен в многослойный контейнер из алюминиевой фольги, содержащий пакетик с осушителем. Контейнер запечатан отрывной крышкой.
По 1 контейнеру вместе с инструкцией по применению в пачку картонную с контролем первого вскрытия.