Treleji Ellipta
Trelegy Ellipta
Аналоги (jeneriklar, sinonimlar)
Boshqa nomlari yo'q
Ta'sir etuvchi modda
Флутиказона фуроат (Fluticasoni furoas), Вилантерол (Vilanterolum), Умеклидиния бромид (Umeclidinii bromidum)
Farmakologik guruh
Shu farmakologik guruhga mansub
Lotin tilidagi retsept
Rp.: Pulv. "Trelegy Ellipta" 22mkg+55mkg+184mkg/d № 14
D.S.: Ingalatsion, kuniga 1 marta 1 dozadan
Rp.: Pulv. "Trelegy Ellipta" 22mkg+55mkg+92mkg/d № 14
D.S.: Ingalatsion, kuniga 1 marta 1 dozadan
D.S.: Ingalatsion, kuniga 1 marta 1 dozadan
Rp.: Pulv. "Trelegy Ellipta" 22mkg+55mkg+92mkg/d № 14
D.S.: Ingalatsion, kuniga 1 marta 1 dozadan
Farmakologik xossalar
Bronxodilatatsion, yallig'lanishga qarshi, xolinolitik.
Farmakodinamika
Ta'sir mexanizmi
Vilanterol, umeklidiniya bromidi va flutikazon furoatining ta'sir mexanizmlari alohida-alohida quyida keltirilgan. Ushbu moddalar uchta turli dori vositalari sinfiga kiradi (uzoq muddatli beta-adrenomimetik, antixolinergik vosita va GKS), har biri klinik va fiziologik ko'rsatkichlarga turlicha ta'sir qiladi.
Vilanterol
Vilanterol — uzoq muddatli beta-adrenomimetik. In vitro testlar vilanterolning funksional selektivligi salmeterolga o'xshashligini ko'rsatdi. Ushbu ta'sirning klinik ahamiyati noma'lum. Garchi beta2-adrenoreseptorlar bronxlarning silliq mushaklarida ustun bo'lsa-da, beta1-adrenoreseptorlar yurakda ustun bo'lsa-da, inson yuragida beta2-adrenoreseptorlar ham mavjud bo'lib, ular umumiy beta-adrenoreseptorlarning 10-50% ni tashkil qiladi. Ushbu retseptorlarning aniq vazifasi aniqlanmagan, lekin ular hatto yuqori selektiv beta2-agonistlar yurakka ta'sir qilishi mumkinligini oshiradi. Beta2-adrenoreseptor agonistlarining farmakologik ta'siri, jumladan vilanterol, kamida qisman ATPni cAMPga aylantiruvchi ferment, adenilat siklaza ichki hujayra stimulyatsiyasi bilan izohlanadi. cAMP darajasining oshishi bronxlarning silliq mushaklarini bo'shashtiradi va hujayralardan, ayniqsa tukli hujayralardan darhol gipersensitivlik mediatorlarining ajralishini inhibe qiladi.
Flutikazon furoat
Flutikazon furoat — yallig'lanishga qarshi faollikka ega sintetik trifluorlangan GKS. In vitro sharoitida flutikazon furoatning inson glukokortikoid retseptoriga yaqinligi deksametazondan taxminan 29,9 marta va flutikazon propionatidan 1,7 marta yuqori ekanligi ko'rsatilgan. Ushbu natijalarning klinik ahamiyati noma'lum. Flutikazon furoatning XOBL va astma simptomlariga ta'sir qiluvchi aniq mexanizmi noma'lum. Yallig'lanish XOBL va astma patogenezida muhim komponent hisoblanadi. GKSlarning turli xil hujayra turlari (masalan, tukli hujayralar, eozinofillar, neyrofillar, makrofaglar, limfotsitlar) va mediatorlar (masalan, gistamin, eikozanoidlar, LT, sitokinlar) ga keng ta'sir ko'rsatishi ko'rsatilgan. Flutikazon furoatning in vitro va in vivo modellarida namoyish etilgan maxsus ta'sirlari glukokortikoid javob elementini faollashtirish, NF-kB kabi yallig'lanishga qarshi transkripsiya omillarini inhibe qilish va sezgirlangan kalamushlarda o'pkada eozinofiliya inhibe qilishni o'z ichiga oladi. Ushbu yallig'lanishga qarshi GKS ta'sirlari ularning samaradorligiga hissa qo'shishi mumkin.
Umeklidiniya bromid
Umeklidiniya bromid uzoq muddatli muskarin retseptorlari antagonisti bo'lib, antixolinergik vositalarga tegishli. U M1 dan M5 gacha bo'lgan muskarin retseptorlarining subtiplariga o'xshash yaqinlikka ega. Nafas yo'llarida u M3 retseptorini silliq mushaklarda inhibe qilish orqali farmakologik ta'sir ko'rsatadi, bu bronxodilatatsiyaga olib keladi. Inson va hayvon kelib chiqishi va izolyatsiya qilingan organlar retseptorlariga nisbatan antagonizmning raqobatbardosh va qaytariladigan tabiati ko'rsatilgan. In vitro va in vivo old klinik tadqiqotlarda metaxolin va asetilxolin tomonidan chaqirilgan bronxokonstriktiv ta'sirlarning oldini olish doza bog'liq bo'lib, 24 soatdan ortiq davom etdi. Ushbu natijalarning klinik ahamiyati noma'lum. Umeklidiniya bromid inhalatsiyasidan keyin bronxodilatatsiya asosan mahalliy-spetsifik ta'sir hisoblanadi.
Farmakodinamika
Yurak elektrofiziologiyasi
Umeklidiniya bromid va vilanterolning yurak ritmiga ta'siri XOBL tashxisi qo'yilgan bemorlarda 6 va 12 oylik tadqiqotlarda 24 soatlik Holter monitoringi yordamida baholandi. Ushbu tadqiqotlarda 53 bemor umeklidiniya bromid va vilanterolni 62,5 va 25 mkg dozalarida, 281 bemor umeklidiniya bromid va vilanterolni 125 va 25 mkg dozalarida va 182 bemor platsebo qabul qildi. Yurak ritmiga klinik ahamiyatli ta'sirlar kuzatilmadi. Flutikazon furoat + vilanterol va umeklidiniya bromid + vilanterol kombinatsiyalarining sog'lom ko'ngillilarda yurak-qon tomir ta'sirlari quyida keltirilgan.
Flutikazon furoat + vilanterol kombinatsiyasi
Sog'lom ko'ngillilar. QTc intervalining uzayishi 85 sog'lom ko'ngilli ishtirok etgan ko'p martalik dori qabul qilishda ikki tomonlama ko'r va platsebo nazoratli va ijobiy nazoratli krossover tadqiqotida o'rganildi. QTcFning platsebo bilan solishtirganda maksimal o'rtacha (95% yuqori ishonchli chegara) farqi boshlang'ich darajani tuzatgandan so'ng 4,9 (7,5) va 9,6 (12,2) ms ni tashkil etdi va flutikazon furoat + vilanterol kombinatsiyasining 200+25 va 800+100 mkg dozalarida qo'llanilishidan 30 daqiqa o'tgach kuzatildi. Shuningdek, yurak urish tezligining doza bog'liq oshishi kuzatildi. Platsebo bilan solishtirganda yurak urish tezligining maksimal o'rtacha (95% yuqori ishonchli chegara) farqi boshlang'ich darajani tuzatgandan so'ng 7,8 (9,4) va 17,1 (18,7) urish/min ni tashkil etdi va flutikazon furoat + vilanterol kombinatsiyasining 200+25 va 800+100 mkg dozalarida qo'llanilishidan 10 daqiqa o'tgach kuzatildi (tavsiya etilgan dozadan 8 va 4 marta ko'p).
Umeklidiniya bromid + vilanterol kombinatsiyasi
Sog'lom ko'ngillilar. QTc intervalining uzayishi 86 sog'lom ko'ngilli ishtirok etgan ko'p martalik dori qabul qilishda ikki tomonlama ko'r va platsebo nazoratli va ijobiy nazoratli krossover tadqiqotida o'rganildi. QTcFning platsebo bilan solishtirganda maksimal o'rtacha (95% yuqori ishonchli chegara) farqi boshlang'ich darajani tuzatgandan so'ng 4,6 (7,1) va 8,2 (10,7) ms ni tashkil etdi va umeklidiniya bromid + vilanterol kombinatsiyasining 125+25 va 500+100 mkg dozalarida qo'llanilishidan 10 daqiqa o'tgach kuzatildi (tavsiya etilgan dozadan 8 va 4 marta ko'p). Shuningdek, yurak urish tezligining doza bog'liq oshishi kuzatildi. Platsebo bilan solishtirganda yurak urish tezligining maksimal o'rtacha (95% yuqori ishonchli chegara) farqi boshlang'ich darajani tuzatgandan so'ng 8,8 (10,5) va 20,5 (22,3) urish/min ni tashkil etdi va umeklidiniya bromid + vilanterol kombinatsiyasining 125+25 va 500+100 mkg dozalarida qo'llanilishidan 10 daqiqa o'tgach kuzatildi.
Gipotalamo-gipofizar-buyrak usti o'qi ta'siri
Sog'lom ko'ngillilar. Flutikazon furoatning 400 mkg gacha bo'lgan takroriy dozalari inhalatsiyasi sog'lom ko'ngillilarda qon zardobi yoki siydikdagi kortizol darajasining statistik ahamiyatli pasayishi bilan bog'liq emas edi. Flutikazon furoatning bir necha marta terapevtik dozadan yuqori dozalarda qo'llanilishi qon zardobi va siydikdagi kortizol darajasining pasayishi bilan bog'liq edi.
XOBL bo'lgan bemorlar. XOBL bo'lgan bemorlar ishtirok etgan tadqiqotda flutikazon furoat (50, 100 yoki 200 mkg) + vilanterol (25 mkg) kombinatsiyasining 6 oy davomida qo'llanilishi, vilanterolning 25 mkg dozasi yoki flutikazon furoatning 100 yoki 200 mkg dozasi siydikdagi 24 soatlik kortizol ekskresiyasiga ta'sir qilmagan. XOBL bo'lgan bemorlar ishtirok etgan alohida tadqiqot flutikazon furoat (50, 100 yoki 200 mkg) + vilanterol (25 mkg) kombinatsiyasining 28 kunlik qo'llanilishidan keyin qon zardobidagi kortizol darajasiga ta'sir ko'rsatmagan.
Astma bo'lgan bemorlar. 185 astma bo'lgan bemorlar ishtirok etgan randomizatsiyalangan ikki tomonlama ko'r parallel guruhlar tadqiqoti flutikazon furoat + vilanterol kombinatsiyasining 100+25 yoki 200+25 mkg dozalarining platsebo bilan solishtirganda qon zardobidagi kortizol darajasining o'rtacha vaznli qiymatida (0–24 soat), qon zardobidagi kortizolning AUC (0–24) va 24 soatlik siydikdagi kortizol darajasida farqlarni ko'rsatmagan, 7 kun davomida kuniga 10 mg dozada prednizolon qo'llanilishi esa kortizol darajasining sezilarli pasayishiga olib kelgan.
Vilanterol, umeklidiniya bromidi va flutikazon furoatining ta'sir mexanizmlari alohida-alohida quyida keltirilgan. Ushbu moddalar uchta turli dori vositalari sinfiga kiradi (uzoq muddatli beta-adrenomimetik, antixolinergik vosita va GKS), har biri klinik va fiziologik ko'rsatkichlarga turlicha ta'sir qiladi.
Vilanterol
Vilanterol — uzoq muddatli beta-adrenomimetik. In vitro testlar vilanterolning funksional selektivligi salmeterolga o'xshashligini ko'rsatdi. Ushbu ta'sirning klinik ahamiyati noma'lum. Garchi beta2-adrenoreseptorlar bronxlarning silliq mushaklarida ustun bo'lsa-da, beta1-adrenoreseptorlar yurakda ustun bo'lsa-da, inson yuragida beta2-adrenoreseptorlar ham mavjud bo'lib, ular umumiy beta-adrenoreseptorlarning 10-50% ni tashkil qiladi. Ushbu retseptorlarning aniq vazifasi aniqlanmagan, lekin ular hatto yuqori selektiv beta2-agonistlar yurakka ta'sir qilishi mumkinligini oshiradi. Beta2-adrenoreseptor agonistlarining farmakologik ta'siri, jumladan vilanterol, kamida qisman ATPni cAMPga aylantiruvchi ferment, adenilat siklaza ichki hujayra stimulyatsiyasi bilan izohlanadi. cAMP darajasining oshishi bronxlarning silliq mushaklarini bo'shashtiradi va hujayralardan, ayniqsa tukli hujayralardan darhol gipersensitivlik mediatorlarining ajralishini inhibe qiladi.
Flutikazon furoat
Flutikazon furoat — yallig'lanishga qarshi faollikka ega sintetik trifluorlangan GKS. In vitro sharoitida flutikazon furoatning inson glukokortikoid retseptoriga yaqinligi deksametazondan taxminan 29,9 marta va flutikazon propionatidan 1,7 marta yuqori ekanligi ko'rsatilgan. Ushbu natijalarning klinik ahamiyati noma'lum. Flutikazon furoatning XOBL va astma simptomlariga ta'sir qiluvchi aniq mexanizmi noma'lum. Yallig'lanish XOBL va astma patogenezida muhim komponent hisoblanadi. GKSlarning turli xil hujayra turlari (masalan, tukli hujayralar, eozinofillar, neyrofillar, makrofaglar, limfotsitlar) va mediatorlar (masalan, gistamin, eikozanoidlar, LT, sitokinlar) ga keng ta'sir ko'rsatishi ko'rsatilgan. Flutikazon furoatning in vitro va in vivo modellarida namoyish etilgan maxsus ta'sirlari glukokortikoid javob elementini faollashtirish, NF-kB kabi yallig'lanishga qarshi transkripsiya omillarini inhibe qilish va sezgirlangan kalamushlarda o'pkada eozinofiliya inhibe qilishni o'z ichiga oladi. Ushbu yallig'lanishga qarshi GKS ta'sirlari ularning samaradorligiga hissa qo'shishi mumkin.
Umeklidiniya bromid
Umeklidiniya bromid uzoq muddatli muskarin retseptorlari antagonisti bo'lib, antixolinergik vositalarga tegishli. U M1 dan M5 gacha bo'lgan muskarin retseptorlarining subtiplariga o'xshash yaqinlikka ega. Nafas yo'llarida u M3 retseptorini silliq mushaklarda inhibe qilish orqali farmakologik ta'sir ko'rsatadi, bu bronxodilatatsiyaga olib keladi. Inson va hayvon kelib chiqishi va izolyatsiya qilingan organlar retseptorlariga nisbatan antagonizmning raqobatbardosh va qaytariladigan tabiati ko'rsatilgan. In vitro va in vivo old klinik tadqiqotlarda metaxolin va asetilxolin tomonidan chaqirilgan bronxokonstriktiv ta'sirlarning oldini olish doza bog'liq bo'lib, 24 soatdan ortiq davom etdi. Ushbu natijalarning klinik ahamiyati noma'lum. Umeklidiniya bromid inhalatsiyasidan keyin bronxodilatatsiya asosan mahalliy-spetsifik ta'sir hisoblanadi.
Farmakodinamika
Yurak elektrofiziologiyasi
Umeklidiniya bromid va vilanterolning yurak ritmiga ta'siri XOBL tashxisi qo'yilgan bemorlarda 6 va 12 oylik tadqiqotlarda 24 soatlik Holter monitoringi yordamida baholandi. Ushbu tadqiqotlarda 53 bemor umeklidiniya bromid va vilanterolni 62,5 va 25 mkg dozalarida, 281 bemor umeklidiniya bromid va vilanterolni 125 va 25 mkg dozalarida va 182 bemor platsebo qabul qildi. Yurak ritmiga klinik ahamiyatli ta'sirlar kuzatilmadi. Flutikazon furoat + vilanterol va umeklidiniya bromid + vilanterol kombinatsiyalarining sog'lom ko'ngillilarda yurak-qon tomir ta'sirlari quyida keltirilgan.
Flutikazon furoat + vilanterol kombinatsiyasi
Sog'lom ko'ngillilar. QTc intervalining uzayishi 85 sog'lom ko'ngilli ishtirok etgan ko'p martalik dori qabul qilishda ikki tomonlama ko'r va platsebo nazoratli va ijobiy nazoratli krossover tadqiqotida o'rganildi. QTcFning platsebo bilan solishtirganda maksimal o'rtacha (95% yuqori ishonchli chegara) farqi boshlang'ich darajani tuzatgandan so'ng 4,9 (7,5) va 9,6 (12,2) ms ni tashkil etdi va flutikazon furoat + vilanterol kombinatsiyasining 200+25 va 800+100 mkg dozalarida qo'llanilishidan 30 daqiqa o'tgach kuzatildi. Shuningdek, yurak urish tezligining doza bog'liq oshishi kuzatildi. Platsebo bilan solishtirganda yurak urish tezligining maksimal o'rtacha (95% yuqori ishonchli chegara) farqi boshlang'ich darajani tuzatgandan so'ng 7,8 (9,4) va 17,1 (18,7) urish/min ni tashkil etdi va flutikazon furoat + vilanterol kombinatsiyasining 200+25 va 800+100 mkg dozalarida qo'llanilishidan 10 daqiqa o'tgach kuzatildi (tavsiya etilgan dozadan 8 va 4 marta ko'p).
Umeklidiniya bromid + vilanterol kombinatsiyasi
Sog'lom ko'ngillilar. QTc intervalining uzayishi 86 sog'lom ko'ngilli ishtirok etgan ko'p martalik dori qabul qilishda ikki tomonlama ko'r va platsebo nazoratli va ijobiy nazoratli krossover tadqiqotida o'rganildi. QTcFning platsebo bilan solishtirganda maksimal o'rtacha (95% yuqori ishonchli chegara) farqi boshlang'ich darajani tuzatgandan so'ng 4,6 (7,1) va 8,2 (10,7) ms ni tashkil etdi va umeklidiniya bromid + vilanterol kombinatsiyasining 125+25 va 500+100 mkg dozalarida qo'llanilishidan 10 daqiqa o'tgach kuzatildi (tavsiya etilgan dozadan 8 va 4 marta ko'p). Shuningdek, yurak urish tezligining doza bog'liq oshishi kuzatildi. Platsebo bilan solishtirganda yurak urish tezligining maksimal o'rtacha (95% yuqori ishonchli chegara) farqi boshlang'ich darajani tuzatgandan so'ng 8,8 (10,5) va 20,5 (22,3) urish/min ni tashkil etdi va umeklidiniya bromid + vilanterol kombinatsiyasining 125+25 va 500+100 mkg dozalarida qo'llanilishidan 10 daqiqa o'tgach kuzatildi.
Gipotalamo-gipofizar-buyrak usti o'qi ta'siri
Sog'lom ko'ngillilar. Flutikazon furoatning 400 mkg gacha bo'lgan takroriy dozalari inhalatsiyasi sog'lom ko'ngillilarda qon zardobi yoki siydikdagi kortizol darajasining statistik ahamiyatli pasayishi bilan bog'liq emas edi. Flutikazon furoatning bir necha marta terapevtik dozadan yuqori dozalarda qo'llanilishi qon zardobi va siydikdagi kortizol darajasining pasayishi bilan bog'liq edi.
XOBL bo'lgan bemorlar. XOBL bo'lgan bemorlar ishtirok etgan tadqiqotda flutikazon furoat (50, 100 yoki 200 mkg) + vilanterol (25 mkg) kombinatsiyasining 6 oy davomida qo'llanilishi, vilanterolning 25 mkg dozasi yoki flutikazon furoatning 100 yoki 200 mkg dozasi siydikdagi 24 soatlik kortizol ekskresiyasiga ta'sir qilmagan. XOBL bo'lgan bemorlar ishtirok etgan alohida tadqiqot flutikazon furoat (50, 100 yoki 200 mkg) + vilanterol (25 mkg) kombinatsiyasining 28 kunlik qo'llanilishidan keyin qon zardobidagi kortizol darajasiga ta'sir ko'rsatmagan.
Astma bo'lgan bemorlar. 185 astma bo'lgan bemorlar ishtirok etgan randomizatsiyalangan ikki tomonlama ko'r parallel guruhlar tadqiqoti flutikazon furoat + vilanterol kombinatsiyasining 100+25 yoki 200+25 mkg dozalarining platsebo bilan solishtirganda qon zardobidagi kortizol darajasining o'rtacha vaznli qiymatida (0–24 soat), qon zardobidagi kortizolning AUC (0–24) va 24 soatlik siydikdagi kortizol darajasida farqlarni ko'rsatmagan, 7 kun davomida kuniga 10 mg dozada prednizolon qo'llanilishi esa kortizol darajasining sezilarli pasayishiga olib kelgan.
Farmakokinetika
Flutikazon furoat (200–800 mkg doza oralig'ida), umeklidiniya bromid (62,5–500 mkg doza oralig'ida) va vilanterol (25–100 mkg doza oralig'ida) uchun chiziqli farmakokinetika kuzatildi. Vilanterol + umeklidiniya bromid + flutikazon furoat kombinatsiyasining farmakokinetikasi flutikazon furoat, umeklidiniya bromid va vilanterolning flutikazon furoat + vilanterol yoki umeklidiniya bromid + vilanterol kombinatsiyalari shaklida qo'llanilishidagi farmakokinetikaga o'xshash. Vilanterol + umeklidiniya bromid + flutikazon furoat (25+62,5+100 mkg) kombinatsiyasidan keyin flutikazon furoat, umeklidiniya bromid va vilanterolning tizimli darajasi (Cmax va AUC0–24) XOBL bo'lgan bemorlar ishtirok etgan uchta tadqiqotda (n=821) flutikazon furoat + vilanterol kombinatsiyasi bilan birgalikda umeklidiniya bromid qo'llanilishidan keyin kuzatilgan qiymatlar oralig'ida bo'lgan, ikki inhalator orqali kiritilgan flutikazon furoat + vilanterol va umeklidiniya bromid + vilanterolning ikki tomonlama kombinatsiyasi va flutikazon furoat, umeklidiniya bromid va vilanterolning monoterapiya sifatida qo'llanilishi bilan solishtirilgan.
Vilanterol + umeklidiniya bromid + flutikazon furoat (25+62,5+100 yoki 25+62,5+200 mkg) kombinatsiyasi shaklida qo'llanilishidan keyin flutikazon furoat, umeklidiniya bromid va vilanterolning tizimli darajasi (Cmax va AUC0–24) astma bo'lgan bemorlar ishtirok etgan populyatsion farmakokinetik tadqiqotda (flutikazon furoat qabul qilgan 1265 bemor, umeklidiniya bromid qabul qilgan 634 bemor va vilanterol qabul qilgan 1263 bemor) kuzatilgan qiymatlar oralig'ida bo'lgan, flutikazon furoat + vilanterol kombinatsiyasi bilan solishtirilganda flutikazon furoatning 100 va 200 mkg dozalarida qo'llanilishi bilan solishtirilgan; umeklidiniya bromidning tizimli ekspozitsiyasi (62,5 mkg) vilanterol + umeklidiniya bromid + flutikazon furoat (25+62,5+100 yoki 25+62,5+200 mkg) kombinatsiyasi shaklida qo'llanilishidan keyin monoterapiya sifatida qo'llanilishidagi qiymatlar oralig'ida bo'lgan.
Vilanterol + umeklidiniya bromid + flutikazon furoat kombinatsiyasining alohida komponentlarining farmakokinetikasi quyida keltirilgan. Flutikazon furoat, umeklidiniya bromid va vilanterolning plazmadagi darajalari terapevtik ta'sirning prediktori emas.
Absorbtsiya
Vilanterol. Sog'lom ko'ngillilarga inhalatsion kiritilgandan keyin vilanterolning Cmax 5–15 daqiqada erishilgan. Vilanterol inhalatsiyadan keyin asosan o'pkadan so'riladi, og'iz orqali so'rilish esa ahamiyatsiz. Vilanterolning takroriy dozalari kiritilgandan keyin muvozanat holatiga 14 kun ichida erishilgan, kümülyatsiya 1,7 marta bo'lgan.
Umeklidiniya bromid. Sog'lom ko'ngillilarga inhalatsion kiritilgandan keyin umeklidiniya bromidning Cmax 5–15 daqiqada erishilgan. Umeklidiniya bromid inhalatsiyadan keyin asosan o'pkadan so'riladi, og'iz orqali so'rilish esa minimal. Umeklidiniya bromidning takroriy dozalari kiritilgandan keyin muvozanat holatiga 14 kun ichida erishilgan, kümülyatsiya 1,8 marta bo'lgan.
Flutikazon furoat. Inhalatsion kiritilgandan keyin flutikazon furoatning Cmax 0,5–1 soat ichida erishilgan. Flutikazon furoatning inhalatsion kiritilishidagi mutlaq biokiraolishligi 15,2% ni tashkil etadi, asosan o'pkaga yetkazilgan dozaning inhalatsiya qilingan qismi so'rilishi hisobiga. Yutib yuborilgan dozaning og'iz orqali biokiraolishligi past (taxminan 1,3%) bo'lib, birinchi o'tish metabolizmi tufayli. Takroriy dozalardan keyin muvozanat holatiga 6 kun ichida erishilgan, kümülyatsiya 2,6 marta bo'lgan.
Taqsimlanish
Vilanterol. Sog'lom ko'ngillilarga v/i kiritilgandan keyin o'rtacha Vss 165 l ni tashkil etgan. Plazma oqsillari bilan bog'lanish in vitro o'rtacha 94% ni tashkil etgan.
Umeklidiniya bromid. Sog'lom ko'ngillilarga v/i kiritilgandan keyin o'rtacha Vd 86 l ni tashkil etgan. Plazma oqsillari bilan bog'lanish in vitro o'rtacha 89% ni tashkil etgan.
Flutikazon furoat. Sog'lom ko'ngillilarga v/i kiritilgandan keyin o'rtacha Vss 661 l ni tashkil etgan. Flutikazon furoatning inson plazma oqsillari bilan bog'lanishi yuqori (>99%) bo'lgan.
Metabolizm
Vilanterol. In vitro ma'lumotlar vilanterolning asosan CYP3A4 ishtirokida metabolizatsiya qilinishini va P-gp transporteri uchun substrat ekanligini ko'rsatdi. Vilanterol bir qator metabolitlarga metabolizatsiya qilinadi, ular beta1 va beta2-agonistik faolligi sezilarli darajada kamaygan.
Umeklidiniya bromid. In vitro ma'lumotlar umeklidiniya bromidning asosan CYP2D6 ishtirokida metabolizatsiya qilinishini va P-gp uchun substrat ekanligini ko'rsatdi. Umeklidiniya bromidning asosiy metabolizm yo'llari oksidlanish jarayonlari (gidroksillanish, O-dealkillanish) va keyinchalik kon'yugatsiya (masalan, glyukuron kislotasi bilan) bo'lib, natijada farmakologik faolligi kamaygan yoki noma'lum bo'lgan bir qator metabolitlar hosil bo'ladi. Metabolitlarning tizimli ta'siri ahamiyatsiz.
Flutikazon furoat. Flutikazon furoat tizimli qon aylanishidan asosan jigar metabolizmi orqali CYP3A4 ishtirokida kortikosteroid faolligi sezilarli darajada kamaygan metabolitlarga chiqariladi. In vivo furoat qismi ajralishi natijasida flutikazon hosil bo'lishi aniqlanmagan.
Chiqarilish
Vilanterol. Bir necha doza inhalatsion kiritilgandan keyin vilanterolning samarali T1/2 11 soatni tashkil etadi. Radioaktiv izotop bilan belgilangan vilanterolning og'iz orqali qabul qilinishidan keyin massa balansi aniqlanishi radioaktiv belgining 70% siydikda va 30% najasda mavjudligini ko'rsatdi.
Umeklidiniya bromid. Kuniga 1 marta og'iz orqali qabul qilingandan keyin samarali T1/2 11 soatni tashkil etadi. Radioaktiv izotop bilan belgilangan umeklidiniya bromidning v/i kiritilishidan keyin massa balansi aniqlanishi radioaktiv belgining 58% najasda va 22% siydikda mavjudligini ko'rsatdi. Sog'lom erkak ko'ngillilarga og'iz orqali qabul qilingandan keyin najasda aniqlangan radioaktiv belgi umumiy dozaning 92% ni, siydikda esa <1% ni tashkil etgan, bu og'iz orqali qabul qilinganda so'rilishning ahamiyatsizligini ko'rsatadi.
Flutikazon furoat. Takroriy doza inhalatsion kiritilgandan keyin plazmadan T1/2 o'rtacha 24 soatni tashkil etgan. Radioaktiv izotop bilan belgilangan flutikazon furoatning v/i kiritilishidan keyin massa balansi aniqlanishi radioaktiv belgining 90% najasda va 2% siydikda mavjudligini ko'rsatdi. Og'iz orqali qabul qilingandan keyin najasda aniqlangan radioaktiv belgi umumiy dozaning deyarli 100% ni, siydikda esa taxminan 1% ni tashkil etgan.
Maxsus bemor guruhlari
Populyatsion farmakokinetik tahlillar asosida, XOBL va astmada baholangan kovariatlarning hech biri (yosh, irq, jins) flutikazon furoat, umeklidiniya bromid yoki vilanterolning kombinatsiya shaklida qo'llanilishidagi farmakokinetikaga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan.
Irq yoki etnik kelib chiqish. XOBL bo'lgan sharqiy osiyolik bemorlarda (n=113) flutikazon furoatning inhalatsion AUC0–24 qiymati evropalik bemorlar bilan solishtirganda taxminan 30% yuqori bo'lgan. Biroq, bunday yuqori ta'sir kortizolning qon zardobidagi yoki siydikdagi darajasiga yoki flutikazon furoatning ushbu guruhlardagi samaradorligiga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatishi kutilmaydi. Sharqiy osiyolik astma bo'lgan bemorlarda (yaponlar, Sharqiy va Janubi-Sharqiy Osiyo kelib chiqishi) (n=92) irq flutikazon furoatning farmakokinetikasiga ta'sir ko'rsatmagan.
Irq umeklidiniya bromidning farmakokinetikasiga XOBL yoki astma bo'lgan bemorlarda ta'sir ko'rsatmagan.
Irq vilanterolning farmakokinetikasiga XOBL bo'lgan bemorlarda ta'sir ko'rsatmagan. Mongoloid irqiga mansub astma bo'lgan bemorlarda (yaponlar, Sharqiy va Janubi-Sharqiy Osiyo kelib chiqishi) (n=92) vilanterolning Css qiymatlari taxminan 3 marta yuqori bo'lgan. Biroq, yuqori tizimli ta'sir yurak urish tezligiga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatishi kutilmaydi.
Jigar yetishmovchiligi. Flutikazon furoat + vilanterol (200+25, 100+12,5 mkg og'ir buzilishlar guruhida) kombinatsiyasining 7 kun davomida takroriy dozalari qo'llanilishidan keyin yengil, o'rtacha va og'ir jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda AUCning 34, 83 va 75% ga oshishi kuzatilgan. O'rtacha jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda flutikazon furoat + vilanterol kombinatsiyasining 200+25 mkg dozasi qo'llanilganda, qon zardobidagi kortizolning o'rtacha darajasi (0–24) sog'lom sub'ektlar bilan solishtirganda 34% ga kamaygan (90% CI: 11; 51%). Og'ir jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda ushbu kombinatsiyaning 100+12,5 mkg dozasi qo'llanilganda, qon zardobidagi kortizolning o'rtacha darajasi (0–24) sog'lom sub'ektlar bilan solishtirganda 14% ga oshgan (90% CI: −16; 55%). O'rtacha va og'ir jigar kasalliklari bo'lgan bemorlar diqqat bilan kuzatilishi kerak.
Umeklidiniya bromidning farmakokinetikasiga jigar yetishmovchiligining ta'siri o'rtacha jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (7–9 ball Child-Pugh shkalasi bo'yicha) baholangan. O'rtacha jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda umeklidiniya bromidning tizimli ta'siri (Cmax va AUC) oshishi va uning oqsillar bilan bog'lanish darajasining o'zgarishi belgilariga dalillar topilmagan. Vilanterol + umeklidiniya bromid + flutikazon furoat kombinatsiyasi og'ir jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda baholanmagan.
Jigar yetishmovchiligi vilanterolning tizimli ekspozitsiyasiga (Cmax va AUCss 7-kun) flutikazon furoat + vilanterol kombinatsiyasining 200+25 mkg (100+12,5 mkg og'ir buzilishlar guruhida) dozasining 7 kun davomida qo'llanilishidan keyin ta'sir ko'rsatmagan. Yengil yoki o'rtacha jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (vilanterolning 25 mkg tarkibi) yoki og'ir jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (vilanterolning 12,5 mkg tarkibi) flutikazon furoat + vilanterol kombinatsiyasining yurak urish tezligiga yoki qon zardobidagi kaliy miqdoriga qo'shimcha klinik ahamiyatli ta'sirlar aniqlanmagan.
Buyrak yetishmovchiligi. Flutikazon furoatning tizimli ta'siri og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda sog'lom odamlar bilan solishtirganda oshmagan. Og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda sog'lom sub'ektlar bilan solishtirganda GKS bilan bog'liq tizimli ta'sirlarning kuchayganligi haqida dalillar topilmagan (qon zardobidagi kortizol darajasi bilan baholangan).
Umeklidiniya bromidning farmakokinetikasi og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (kreatinin Cl <30 ml/min) baholangan. Og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda umeklidiniya bromidning tizimli ta'siri (Cmax va AUC) oshishi va uning oqsillar bilan bog'lanish darajasining o'zgarishi belgilariga dalillar topilmagan.
Vilanterolning AUCss og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda sog'lom odamlar bilan solishtirganda 56% ga yuqori bo'lgan. Og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda sog'lom ko'ngillilar bilan solishtirganda uning qo'llanilishi bilan bog'liq tizimli ta'sirlarning kuchayganligi haqida dalillar topilmagan (yurak urish tezligi va qon zardobidagi kaliy miqdori bilan baholangan).
Dori vositalari o'zaro ta'sirini o'rganish
Vilanterol + umeklidiniya bromid + flutikazon furoat kombinatsiyasi va boshqa dori vositalari o'rtasidagi o'zaro ta'sirni o'rganish o'tkazilmagan. Quyida keltirilgan ma'lumotlar umeklidiniya bromid, flutikazon furoat + vilanterol yoki umeklidiniya bromid + vilanterol kombinatsiyasining qo'llanilishi bilan o'tkazilgan tadqiqotlardan olingan. Flutikazon furoat, umeklidiniya bromid va vilanterolning metabolik fermentlar va transport tizimlarini inhibe qilish yoki induktsiya qilish qobiliyati inhalatsion past dozalarda ahamiyatsiz.
CYP3A4 inhibitori
Flutikazon furoat va vilanterolning ekspozitsiyasi (AUC) ketokonazolning 400 mg dozasi bilan bir vaqtda qo'llanilganda platsebo bilan solishtirganda 36 va 65% ga yuqori bo'lgan. Flutikazon furoatning ekspozitsiyasining oshishi qon zardobidagi kortizolning o'rtacha vaznli darajasining 27% ga kamayishi bilan bog'liq edi (0–24). Vilanterolning ekspozitsiyasining oshishi beta-agonistlar bilan bog'liq tizimli ta'sirlarning oshishi bilan bog'liq emas edi, yurak urish tezligi yoki qon zardobidagi kaliy miqdori bo'yicha.
CYP2D6
Umeklidiniya bromidning in vitro metabolizmi asosan CYP2D6 tomonidan amalga oshiriladi. Biroq, CYP2D6 ning past metabolizm darajasiga ega sub'ektlar uchun normal (tez, intensiv va oraliq metabolizatorlar) va past metabolizm darajasiga ega sub'ektlar uchun umeklidiniya bromidning tizimli ta'sirida (500 mkg, terapevtik dozadan 8 marta yuqori doza) klinik ahamiyatli farq kuzatilmagan.
P-gp inhibitori
Flutikazon furoat, umeklidiniya bromid va vilanterol P-gp substratlari hisoblanadi. Verapamilning (CYP3A4 ning o'rtacha inhibitori va P-gp inhibitori) takroriy dozalari (kuniga 1 marta 240 mg) bilan bir vaqtda qo'llanilishi sog'lom ko'ngillilarda vilanterolning Cmax yoki AUC ga ta'sir ko'rsatmagan. Flutikazon furoat va P-gp ning maxsus inhibitori o'rtasidagi dori vositalari o'zaro ta'sirini o'rganish o'tkazilmagan. Verapamilning (P-gp ning o'rtacha inhibitori, kuniga 1 marta 240 mg) umeklidiniya bromidning muvozanat holatidagi farmakokinetikasiga ta'siri sog'lom odamlarda baholangan. Umeklidiniya bromidning Cmax ga ta'sir ko'rsatilmagan, ammo AUC taxminan 1,4 marta oshgan.
Kantsorogenlik, mutagenlik, reproduktiv funktsiyaga ta'sir
Vilanterol + umeklidiniya bromid + flutikazon furoat kombinatsiyasi
Vilanterol + umeklidiniya bromid + flutikazon furoat kombinatsiyasi bilan kantsorogenlik, mutagenlik yoki fertilitetga ta'sirni o'rganish o'tkazilmagan, ammo ushbu kombinatsiyaning alohida komponentlari uchun tadqiqot natijalari mavjud, ular quyida keltirilgan.
Vilanterol
2 yillik kantsorogenlik tadqiqotida vilanterol sichqonlarda inhalatsion doza 29500 mkg/kg/kun (katta yoshdagi odamlar uchun AUC asosida taxminan 9920 marta ko'p) bo'lganida tuxumdonlarning tubulostromal adenomalari sonining statistik ahamiyatli oshishini keltirib chiqardi. Inhalatsion doza 615 mkg/kg/sut (katta yoshdagi odamlar uchun AUC asosida taxminan 370 marta ko'p) bo'lganida o'smalar sonining oshishi kuzatilmagan.
2 yillik kantsorogenlik tadqiqotida vilanterol kalamushlarda inhalatsion doza 84,4 mkg/kg/kun (katta yoshdagi odamlar uchun AUC asosida taxminan 25 marta ko'p) yoki undan yuqori bo'lganida mezovarial leyomiomalar sonining statistik ahamiyatli oshishini va gipofiz o'smalarining latentlik davrining qisqarishini keltirib chiqardi. Inhalatsion doza 10,5 mkg/kg/sut (katta yoshdagi odamlar uchun AUC asosida taxminan teng) bo'lganida o'smalar rivojlanishi kuzatilmagan. Ushbu natijalar boshqa beta-adrenoreseptor agonistlari uchun ilgari xabar qilingan o'smalar rivojlanishi natijalariga o'xshash. Ushbu natijalarning odamlar uchun ahamiyati noma'lum.
Vilanterol quyidagi genotoksiklik testlarida salbiy natija ko'rsatdi: in vitro Ames testi, in vivo kalamush suyak iligi hujayralarida mikroyadro testi, in vivo kalamush DNKning replikatsiya sintezi testi va in vitro Suriya xomaki embrion hujayralarida test. Vilanterol in vitro sichqon limfoma testida noaniq natija ko'rsatdi.
Erkak va urg'ochi kalamushlarda vilanterolning 31500 va 37100 mkg/kg/sut gacha bo'lgan inhalatsion dozalari qo'llanilganda fertilitetning buzilishi belgilariga duch kelinmagan (ikkala doza katta yoshdagi odamlar uchun AUC asosida taxminan 4090 marta ko'p).
Umeklidiniya bromid
Umeklidiniya bromid kalamushlar va sichqonlarda 2 yillik inhalatsion tadqiqotlarda 137 va 295/200 mkg/kg/sut (erkaklar/urg'ochilar) gacha bo'lgan inhalatsion dozalarda dori vositasi bilan bog'liq o'smalar sonining oshishini keltirib chiqarmagan (katta yoshdagi odamlar uchun AUC asosida taxminan 17 va 20/20 marta ko'p).
Umeklidiniya bromid quyidagi genotoksiklik testlarida salbiy natija ko'rsatdi: in vitro Ames testi, in vitro sichqon limfoma testi va in vivo kalamush suyak iligi hujayralarida mikroyadro testi.
Erkak va urg'ochi kalamushlarda umeklidiniya bromidning 180 mkg/kg/sut gacha bo'lgan p/k kiritilishi va 294 mkg/kg/sut gacha bo'lgan inhalatsion dozalari qo'llanilganda fertilitetning buzilishi belgilariga duch kelinmagan (katta yoshdagi odamlar uchun AUC asosida taxminan 60 va 40 marta ko'p).
Flutikazon furoat
Flutikazon furoat kalamushlar va sichqonlarda 2 yillik inhalatsion tadqiqotlarda 9 va 19 mkg/kg/sut gacha bo'lgan dozalarda dori vositasi bilan bog'liq o'smalar sonining oshishini keltirib chiqarmagan (katta yoshdagi odamlar uchun 200 mkg AUC asosida taxminan 0,5 marta).
Flutikazon furoat bakteriyalarda gen mutatsiyalarini yoki in vitro sichqon limfoma hujayralarida xromosoma shikastlanishini keltirib chiqarmagan. Shuningdek, in vivo kalamushlarda mikroyadro testida genotoksiklik dalillari aniqlanmagan.
Erkak va urg'ochi kalamushlarda flutikazon furoatning 29 va 91 mkg/kg/sut gacha bo'lgan inhalatsion dozalari qo'llanilganda fertilitetning buzilishi belgilariga duch kelinmagan (katta yoshdagi odamlar uchun 200 mkg AUC asosida taxminan 3 va 8 marta ko'p).
Vilanterol + umeklidiniya bromid + flutikazon furoat (25+62,5+100 yoki 25+62,5+200 mkg) kombinatsiyasi shaklida qo'llanilishidan keyin flutikazon furoat, umeklidiniya bromid va vilanterolning tizimli darajasi (Cmax va AUC0–24) astma bo'lgan bemorlar ishtirok etgan populyatsion farmakokinetik tadqiqotda (flutikazon furoat qabul qilgan 1265 bemor, umeklidiniya bromid qabul qilgan 634 bemor va vilanterol qabul qilgan 1263 bemor) kuzatilgan qiymatlar oralig'ida bo'lgan, flutikazon furoat + vilanterol kombinatsiyasi bilan solishtirilganda flutikazon furoatning 100 va 200 mkg dozalarida qo'llanilishi bilan solishtirilgan; umeklidiniya bromidning tizimli ekspozitsiyasi (62,5 mkg) vilanterol + umeklidiniya bromid + flutikazon furoat (25+62,5+100 yoki 25+62,5+200 mkg) kombinatsiyasi shaklida qo'llanilishidan keyin monoterapiya sifatida qo'llanilishidagi qiymatlar oralig'ida bo'lgan.
Vilanterol + umeklidiniya bromid + flutikazon furoat kombinatsiyasining alohida komponentlarining farmakokinetikasi quyida keltirilgan. Flutikazon furoat, umeklidiniya bromid va vilanterolning plazmadagi darajalari terapevtik ta'sirning prediktori emas.
Absorbtsiya
Vilanterol. Sog'lom ko'ngillilarga inhalatsion kiritilgandan keyin vilanterolning Cmax 5–15 daqiqada erishilgan. Vilanterol inhalatsiyadan keyin asosan o'pkadan so'riladi, og'iz orqali so'rilish esa ahamiyatsiz. Vilanterolning takroriy dozalari kiritilgandan keyin muvozanat holatiga 14 kun ichida erishilgan, kümülyatsiya 1,7 marta bo'lgan.
Umeklidiniya bromid. Sog'lom ko'ngillilarga inhalatsion kiritilgandan keyin umeklidiniya bromidning Cmax 5–15 daqiqada erishilgan. Umeklidiniya bromid inhalatsiyadan keyin asosan o'pkadan so'riladi, og'iz orqali so'rilish esa minimal. Umeklidiniya bromidning takroriy dozalari kiritilgandan keyin muvozanat holatiga 14 kun ichida erishilgan, kümülyatsiya 1,8 marta bo'lgan.
Flutikazon furoat. Inhalatsion kiritilgandan keyin flutikazon furoatning Cmax 0,5–1 soat ichida erishilgan. Flutikazon furoatning inhalatsion kiritilishidagi mutlaq biokiraolishligi 15,2% ni tashkil etadi, asosan o'pkaga yetkazilgan dozaning inhalatsiya qilingan qismi so'rilishi hisobiga. Yutib yuborilgan dozaning og'iz orqali biokiraolishligi past (taxminan 1,3%) bo'lib, birinchi o'tish metabolizmi tufayli. Takroriy dozalardan keyin muvozanat holatiga 6 kun ichida erishilgan, kümülyatsiya 2,6 marta bo'lgan.
Taqsimlanish
Vilanterol. Sog'lom ko'ngillilarga v/i kiritilgandan keyin o'rtacha Vss 165 l ni tashkil etgan. Plazma oqsillari bilan bog'lanish in vitro o'rtacha 94% ni tashkil etgan.
Umeklidiniya bromid. Sog'lom ko'ngillilarga v/i kiritilgandan keyin o'rtacha Vd 86 l ni tashkil etgan. Plazma oqsillari bilan bog'lanish in vitro o'rtacha 89% ni tashkil etgan.
Flutikazon furoat. Sog'lom ko'ngillilarga v/i kiritilgandan keyin o'rtacha Vss 661 l ni tashkil etgan. Flutikazon furoatning inson plazma oqsillari bilan bog'lanishi yuqori (>99%) bo'lgan.
Metabolizm
Vilanterol. In vitro ma'lumotlar vilanterolning asosan CYP3A4 ishtirokida metabolizatsiya qilinishini va P-gp transporteri uchun substrat ekanligini ko'rsatdi. Vilanterol bir qator metabolitlarga metabolizatsiya qilinadi, ular beta1 va beta2-agonistik faolligi sezilarli darajada kamaygan.
Umeklidiniya bromid. In vitro ma'lumotlar umeklidiniya bromidning asosan CYP2D6 ishtirokida metabolizatsiya qilinishini va P-gp uchun substrat ekanligini ko'rsatdi. Umeklidiniya bromidning asosiy metabolizm yo'llari oksidlanish jarayonlari (gidroksillanish, O-dealkillanish) va keyinchalik kon'yugatsiya (masalan, glyukuron kislotasi bilan) bo'lib, natijada farmakologik faolligi kamaygan yoki noma'lum bo'lgan bir qator metabolitlar hosil bo'ladi. Metabolitlarning tizimli ta'siri ahamiyatsiz.
Flutikazon furoat. Flutikazon furoat tizimli qon aylanishidan asosan jigar metabolizmi orqali CYP3A4 ishtirokida kortikosteroid faolligi sezilarli darajada kamaygan metabolitlarga chiqariladi. In vivo furoat qismi ajralishi natijasida flutikazon hosil bo'lishi aniqlanmagan.
Chiqarilish
Vilanterol. Bir necha doza inhalatsion kiritilgandan keyin vilanterolning samarali T1/2 11 soatni tashkil etadi. Radioaktiv izotop bilan belgilangan vilanterolning og'iz orqali qabul qilinishidan keyin massa balansi aniqlanishi radioaktiv belgining 70% siydikda va 30% najasda mavjudligini ko'rsatdi.
Umeklidiniya bromid. Kuniga 1 marta og'iz orqali qabul qilingandan keyin samarali T1/2 11 soatni tashkil etadi. Radioaktiv izotop bilan belgilangan umeklidiniya bromidning v/i kiritilishidan keyin massa balansi aniqlanishi radioaktiv belgining 58% najasda va 22% siydikda mavjudligini ko'rsatdi. Sog'lom erkak ko'ngillilarga og'iz orqali qabul qilingandan keyin najasda aniqlangan radioaktiv belgi umumiy dozaning 92% ni, siydikda esa <1% ni tashkil etgan, bu og'iz orqali qabul qilinganda so'rilishning ahamiyatsizligini ko'rsatadi.
Flutikazon furoat. Takroriy doza inhalatsion kiritilgandan keyin plazmadan T1/2 o'rtacha 24 soatni tashkil etgan. Radioaktiv izotop bilan belgilangan flutikazon furoatning v/i kiritilishidan keyin massa balansi aniqlanishi radioaktiv belgining 90% najasda va 2% siydikda mavjudligini ko'rsatdi. Og'iz orqali qabul qilingandan keyin najasda aniqlangan radioaktiv belgi umumiy dozaning deyarli 100% ni, siydikda esa taxminan 1% ni tashkil etgan.
Maxsus bemor guruhlari
Populyatsion farmakokinetik tahlillar asosida, XOBL va astmada baholangan kovariatlarning hech biri (yosh, irq, jins) flutikazon furoat, umeklidiniya bromid yoki vilanterolning kombinatsiya shaklida qo'llanilishidagi farmakokinetikaga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan.
Irq yoki etnik kelib chiqish. XOBL bo'lgan sharqiy osiyolik bemorlarda (n=113) flutikazon furoatning inhalatsion AUC0–24 qiymati evropalik bemorlar bilan solishtirganda taxminan 30% yuqori bo'lgan. Biroq, bunday yuqori ta'sir kortizolning qon zardobidagi yoki siydikdagi darajasiga yoki flutikazon furoatning ushbu guruhlardagi samaradorligiga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatishi kutilmaydi. Sharqiy osiyolik astma bo'lgan bemorlarda (yaponlar, Sharqiy va Janubi-Sharqiy Osiyo kelib chiqishi) (n=92) irq flutikazon furoatning farmakokinetikasiga ta'sir ko'rsatmagan.
Irq umeklidiniya bromidning farmakokinetikasiga XOBL yoki astma bo'lgan bemorlarda ta'sir ko'rsatmagan.
Irq vilanterolning farmakokinetikasiga XOBL bo'lgan bemorlarda ta'sir ko'rsatmagan. Mongoloid irqiga mansub astma bo'lgan bemorlarda (yaponlar, Sharqiy va Janubi-Sharqiy Osiyo kelib chiqishi) (n=92) vilanterolning Css qiymatlari taxminan 3 marta yuqori bo'lgan. Biroq, yuqori tizimli ta'sir yurak urish tezligiga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatishi kutilmaydi.
Jigar yetishmovchiligi. Flutikazon furoat + vilanterol (200+25, 100+12,5 mkg og'ir buzilishlar guruhida) kombinatsiyasining 7 kun davomida takroriy dozalari qo'llanilishidan keyin yengil, o'rtacha va og'ir jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda AUCning 34, 83 va 75% ga oshishi kuzatilgan. O'rtacha jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda flutikazon furoat + vilanterol kombinatsiyasining 200+25 mkg dozasi qo'llanilganda, qon zardobidagi kortizolning o'rtacha darajasi (0–24) sog'lom sub'ektlar bilan solishtirganda 34% ga kamaygan (90% CI: 11; 51%). Og'ir jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda ushbu kombinatsiyaning 100+12,5 mkg dozasi qo'llanilganda, qon zardobidagi kortizolning o'rtacha darajasi (0–24) sog'lom sub'ektlar bilan solishtirganda 14% ga oshgan (90% CI: −16; 55%). O'rtacha va og'ir jigar kasalliklari bo'lgan bemorlar diqqat bilan kuzatilishi kerak.
Umeklidiniya bromidning farmakokinetikasiga jigar yetishmovchiligining ta'siri o'rtacha jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (7–9 ball Child-Pugh shkalasi bo'yicha) baholangan. O'rtacha jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda umeklidiniya bromidning tizimli ta'siri (Cmax va AUC) oshishi va uning oqsillar bilan bog'lanish darajasining o'zgarishi belgilariga dalillar topilmagan. Vilanterol + umeklidiniya bromid + flutikazon furoat kombinatsiyasi og'ir jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda baholanmagan.
Jigar yetishmovchiligi vilanterolning tizimli ekspozitsiyasiga (Cmax va AUCss 7-kun) flutikazon furoat + vilanterol kombinatsiyasining 200+25 mkg (100+12,5 mkg og'ir buzilishlar guruhida) dozasining 7 kun davomida qo'llanilishidan keyin ta'sir ko'rsatmagan. Yengil yoki o'rtacha jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (vilanterolning 25 mkg tarkibi) yoki og'ir jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (vilanterolning 12,5 mkg tarkibi) flutikazon furoat + vilanterol kombinatsiyasining yurak urish tezligiga yoki qon zardobidagi kaliy miqdoriga qo'shimcha klinik ahamiyatli ta'sirlar aniqlanmagan.
Buyrak yetishmovchiligi. Flutikazon furoatning tizimli ta'siri og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda sog'lom odamlar bilan solishtirganda oshmagan. Og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda sog'lom sub'ektlar bilan solishtirganda GKS bilan bog'liq tizimli ta'sirlarning kuchayganligi haqida dalillar topilmagan (qon zardobidagi kortizol darajasi bilan baholangan).
Umeklidiniya bromidning farmakokinetikasi og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (kreatinin Cl <30 ml/min) baholangan. Og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda umeklidiniya bromidning tizimli ta'siri (Cmax va AUC) oshishi va uning oqsillar bilan bog'lanish darajasining o'zgarishi belgilariga dalillar topilmagan.
Vilanterolning AUCss og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda sog'lom odamlar bilan solishtirganda 56% ga yuqori bo'lgan. Og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda sog'lom ko'ngillilar bilan solishtirganda uning qo'llanilishi bilan bog'liq tizimli ta'sirlarning kuchayganligi haqida dalillar topilmagan (yurak urish tezligi va qon zardobidagi kaliy miqdori bilan baholangan).
Dori vositalari o'zaro ta'sirini o'rganish
Vilanterol + umeklidiniya bromid + flutikazon furoat kombinatsiyasi va boshqa dori vositalari o'rtasidagi o'zaro ta'sirni o'rganish o'tkazilmagan. Quyida keltirilgan ma'lumotlar umeklidiniya bromid, flutikazon furoat + vilanterol yoki umeklidiniya bromid + vilanterol kombinatsiyasining qo'llanilishi bilan o'tkazilgan tadqiqotlardan olingan. Flutikazon furoat, umeklidiniya bromid va vilanterolning metabolik fermentlar va transport tizimlarini inhibe qilish yoki induktsiya qilish qobiliyati inhalatsion past dozalarda ahamiyatsiz.
CYP3A4 inhibitori
Flutikazon furoat va vilanterolning ekspozitsiyasi (AUC) ketokonazolning 400 mg dozasi bilan bir vaqtda qo'llanilganda platsebo bilan solishtirganda 36 va 65% ga yuqori bo'lgan. Flutikazon furoatning ekspozitsiyasining oshishi qon zardobidagi kortizolning o'rtacha vaznli darajasining 27% ga kamayishi bilan bog'liq edi (0–24). Vilanterolning ekspozitsiyasining oshishi beta-agonistlar bilan bog'liq tizimli ta'sirlarning oshishi bilan bog'liq emas edi, yurak urish tezligi yoki qon zardobidagi kaliy miqdori bo'yicha.
CYP2D6
Umeklidiniya bromidning in vitro metabolizmi asosan CYP2D6 tomonidan amalga oshiriladi. Biroq, CYP2D6 ning past metabolizm darajasiga ega sub'ektlar uchun normal (tez, intensiv va oraliq metabolizatorlar) va past metabolizm darajasiga ega sub'ektlar uchun umeklidiniya bromidning tizimli ta'sirida (500 mkg, terapevtik dozadan 8 marta yuqori doza) klinik ahamiyatli farq kuzatilmagan.
P-gp inhibitori
Flutikazon furoat, umeklidiniya bromid va vilanterol P-gp substratlari hisoblanadi. Verapamilning (CYP3A4 ning o'rtacha inhibitori va P-gp inhibitori) takroriy dozalari (kuniga 1 marta 240 mg) bilan bir vaqtda qo'llanilishi sog'lom ko'ngillilarda vilanterolning Cmax yoki AUC ga ta'sir ko'rsatmagan. Flutikazon furoat va P-gp ning maxsus inhibitori o'rtasidagi dori vositalari o'zaro ta'sirini o'rganish o'tkazilmagan. Verapamilning (P-gp ning o'rtacha inhibitori, kuniga 1 marta 240 mg) umeklidiniya bromidning muvozanat holatidagi farmakokinetikasiga ta'siri sog'lom odamlarda baholangan. Umeklidiniya bromidning Cmax ga ta'sir ko'rsatilmagan, ammo AUC taxminan 1,4 marta oshgan.
Kantsorogenlik, mutagenlik, reproduktiv funktsiyaga ta'sir
Vilanterol + umeklidiniya bromid + flutikazon furoat kombinatsiyasi
Vilanterol + umeklidiniya bromid + flutikazon furoat kombinatsiyasi bilan kantsorogenlik, mutagenlik yoki fertilitetga ta'sirni o'rganish o'tkazilmagan, ammo ushbu kombinatsiyaning alohida komponentlari uchun tadqiqot natijalari mavjud, ular quyida keltirilgan.
Vilanterol
2 yillik kantsorogenlik tadqiqotida vilanterol sichqonlarda inhalatsion doza 29500 mkg/kg/kun (katta yoshdagi odamlar uchun AUC asosida taxminan 9920 marta ko'p) bo'lganida tuxumdonlarning tubulostromal adenomalari sonining statistik ahamiyatli oshishini keltirib chiqardi. Inhalatsion doza 615 mkg/kg/sut (katta yoshdagi odamlar uchun AUC asosida taxminan 370 marta ko'p) bo'lganida o'smalar sonining oshishi kuzatilmagan.
2 yillik kantsorogenlik tadqiqotida vilanterol kalamushlarda inhalatsion doza 84,4 mkg/kg/kun (katta yoshdagi odamlar uchun AUC asosida taxminan 25 marta ko'p) yoki undan yuqori bo'lganida mezovarial leyomiomalar sonining statistik ahamiyatli oshishini va gipofiz o'smalarining latentlik davrining qisqarishini keltirib chiqardi. Inhalatsion doza 10,5 mkg/kg/sut (katta yoshdagi odamlar uchun AUC asosida taxminan teng) bo'lganida o'smalar rivojlanishi kuzatilmagan. Ushbu natijalar boshqa beta-adrenoreseptor agonistlari uchun ilgari xabar qilingan o'smalar rivojlanishi natijalariga o'xshash. Ushbu natijalarning odamlar uchun ahamiyati noma'lum.
Vilanterol quyidagi genotoksiklik testlarida salbiy natija ko'rsatdi: in vitro Ames testi, in vivo kalamush suyak iligi hujayralarida mikroyadro testi, in vivo kalamush DNKning replikatsiya sintezi testi va in vitro Suriya xomaki embrion hujayralarida test. Vilanterol in vitro sichqon limfoma testida noaniq natija ko'rsatdi.
Erkak va urg'ochi kalamushlarda vilanterolning 31500 va 37100 mkg/kg/sut gacha bo'lgan inhalatsion dozalari qo'llanilganda fertilitetning buzilishi belgilariga duch kelinmagan (ikkala doza katta yoshdagi odamlar uchun AUC asosida taxminan 4090 marta ko'p).
Umeklidiniya bromid
Umeklidiniya bromid kalamushlar va sichqonlarda 2 yillik inhalatsion tadqiqotlarda 137 va 295/200 mkg/kg/sut (erkaklar/urg'ochilar) gacha bo'lgan inhalatsion dozalarda dori vositasi bilan bog'liq o'smalar sonining oshishini keltirib chiqarmagan (katta yoshdagi odamlar uchun AUC asosida taxminan 17 va 20/20 marta ko'p).
Umeklidiniya bromid quyidagi genotoksiklik testlarida salbiy natija ko'rsatdi: in vitro Ames testi, in vitro sichqon limfoma testi va in vivo kalamush suyak iligi hujayralarida mikroyadro testi.
Erkak va urg'ochi kalamushlarda umeklidiniya bromidning 180 mkg/kg/sut gacha bo'lgan p/k kiritilishi va 294 mkg/kg/sut gacha bo'lgan inhalatsion dozalari qo'llanilganda fertilitetning buzilishi belgilariga duch kelinmagan (katta yoshdagi odamlar uchun AUC asosida taxminan 60 va 40 marta ko'p).
Flutikazon furoat
Flutikazon furoat kalamushlar va sichqonlarda 2 yillik inhalatsion tadqiqotlarda 9 va 19 mkg/kg/sut gacha bo'lgan dozalarda dori vositasi bilan bog'liq o'smalar sonining oshishini keltirib chiqarmagan (katta yoshdagi odamlar uchun 200 mkg AUC asosida taxminan 0,5 marta).
Flutikazon furoat bakteriyalarda gen mutatsiyalarini yoki in vitro sichqon limfoma hujayralarida xromosoma shikastlanishini keltirib chiqarmagan. Shuningdek, in vivo kalamushlarda mikroyadro testida genotoksiklik dalillari aniqlanmagan.
Erkak va urg'ochi kalamushlarda flutikazon furoatning 29 va 91 mkg/kg/sut gacha bo'lgan inhalatsion dozalari qo'llanilganda fertilitetning buzilishi belgilariga duch kelinmagan (katta yoshdagi odamlar uchun 200 mkg AUC asosida taxminan 3 va 8 marta ko'p).
Qo'llash usuli
Kattalar uchun:
Treleji Ellipta preparati faqat inhalatsion qo'llash uchun mo'ljallangan.
Treleji Ellipta preparatini kuniga bir marta, bir xil vaqtda, ertalab yoki kechqurun qo'llash kerak.
Inhalatsiyadan so'ng bemor og'izni suv bilan chayqashi kerak, uni yutmasdan.
Bronxial astma
Bemorlar Treleji Ellipta preparatini muntazam qo'llash zarurligi haqida xabardor qilinishi kerak, hatto kasallik simptomlari yo'q bo'lsa ham.
Preparat qabul qilishlar orasida kasallik simptomlari paydo bo'lsa, tezkor terapiya sifatida qisqa ta'sirli beta2-agonistlarning inhalatsion shakllarini qo'llash kerak.
Kattalar
Tavsiya etilgan doza - Treleji Ellipta preparatining kuniga bir marta inhalatsiyasi.
Treleji Ellipta preparatining 22 mkg + 55 mkg + 92 mkg dozalari inhalatsion glukokortikosteroidlarning past yoki o'rtacha dozalari talab qilinadigan, uzoq muddatli muskarin retseptorlari antagonistlari va uzoq muddatli beta2-agonistlar bilan kombinatsiyada qo'llaniladigan bemorlarga buyuriladi.
XOBL
Kattalar
Tavsiya etilgan va maksimal doza - Treleji Ellipta preparatining kuniga bir marta inhalatsiyasi.
Bronxial astma va XOBL
Maxsus bemor guruhlari
Qariyalar
65 yoshdan oshgan bemorlarda doza tuzatish talab qilinmaydi.
Buyrak funktsiyasi buzilgan bemorlar
Buyrak funktsiyasi buzilgan bemorlarda doza tuzatish talab qilinmaydi.
Jigar funktsiyasi buzilgan bemorlar
Jigar funktsiyasi buzilgan bemorlarda, glukokortikosteroidlar bilan bog'liq tizimli nojo'ya reaktsiyalar rivojlanish xavfi yuqori bo'lishi mumkin bo'lgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak. O'rtacha yoki og'ir jigar funktsiyasi buzilgan bemorlarda maksimal doza 22 mkg + 55 mkg + 92 mkg ni tashkil etadi.
INGALYATORNI QO'LLASH BO'YICHA YO'RIQNOMA
Qo'llash bo'yicha tavsiyalar
Quyida keltirilgan ingalyatorni qo'llash bo'yicha bosqichma-bosqich yo'riqnoma 30-dozali (30 kunlik terapiya) yoki 14-dozali (14 kunlik terapiya) Ellipta ingalyatori uchun ishlatilishi mumkin.
Ellipta ingalyatorini birinchi marta ishlatishda uning ishlash to'g'riligini tekshirish yoki ingalyatorni ishlatishga maxsus tayyorlash zarurati yo'q. Faqat quyida keltirilgan qo'llash bo'yicha tavsiyalarga qat'iy rioya qiling.
Ellipta ingalyatorining karton qutisida quyidagilar mavjud:
Ingalyator konteynerda qadoqlangan. Dori vositasini inhalatsiya qilishga tayyor bo'lmaguningizcha konteynerni ochmang. Ingalyatorni ishlatishga tayyor bo'lganingizda, konteynerning qopqog'ini olib tashlang. Konteyner namlikni kamaytirish uchun qurituvchi paketni o'z ichiga oladi. Ushbu paketni ochmang, u ovqat yoki inhalatsiya uchun mo'ljallanmagan, uni tashlab yuborish kerak.
Ingalyatorni konteynerdan chiqarib olganingizda, uning qopqog'i yopiq holatda bo'ladi. Dori vositasini inhalatsiya qilishga tayyor bo'lmaguningizcha uni ochmang. Ingalyator yorlig'ida "Foydalanish muddati" maydoniga ochilish sanasidan 6 hafta keyingi sanani yozing. Ushbu sanadan keyin ingalyatorni ishlatmaslik kerak.
Preparatni ishlatish bo'yicha yo'riqnoma: Quyida Ellipta ingalyatorini ishlatish bo'yicha bosqichma-bosqich yo'riqnoma keltirilgan.
I. Ishlatishdan oldin quyidagi ma'lumotlarni o'qing
Ellipta ingalyatorining qopqog'ini ochish va yopish dori vositasini qabul qilmasdan bir dozaning yo'qolishiga olib keladi. Ushbu doza ingalyator ichida yopiq holda qoladi, lekin uni qabul qilish uchun mavjud bo'lmaydi. Bir inhalatsiyada katta doza yoki ikki marta doza olish tasodifan mumkin emas.
Doza hisoblagichi
Doza hisoblagichi ingalyatorda qancha doza dori vositasi qolganligini ko'rsatadi.
Ingalyatorni ishlatishni boshlashdan oldin doza hisoblagichi 30 raqamini ko'rsatadi.
Har safar qopqoqni ochganda doza soni 1 ga kamayadi.
10 dozadan kam qolganda, hisoblagichning yarmi qizil rangga aylanadi.
Oxirgi doza ishlatilgandan so'ng, hisoblagichning yarmi qizil rangga bo'yaladi, hisoblagich 0 raqamini ko'rsatadi. Bu ingalyator bo'sh ekanligini anglatadi.
Agar siz qopqoqni ochsangiz, doza hisoblagichi to'liq qizil rangga aylanadi.
14 dozali ingalyator holatida ham doza hisoblagichining yarmi 10 dozadan kam qolganda qizil rangga bo'yaladi va oxirgi doza ishlatilgandan so'ng doza hisoblagichining yarmi qizil rangga bo'yaladi va hisoblagichda 0 raqami ko'rsatiladi. Qopqoqni ochgandan keyin doza hisoblagichi to'liq qizil rangga aylanadi.
II. Dozani tayyorlash
Preparatni qabul qilishga tayyor bo'lmaguningizcha qopqoqni ochmang.
Ingalyatorni silkitmang.
1. Qopqoqni pastga tushiring, to'liq ochilgunga qadar.
2. Preparatning doza inhalatsiyaga tayyor va buni tasdiqlash uchun doza hisoblagichi doza sonini 1 ga kamaytiradi.
3. Agar siz chertishni eshitganingizdan keyin doza hisoblagichi doza sonini kamaytirmagan bo'lsa, ingalyator dori vositasining dozasini berishga tayyor emas. Agar siz ingalyator nosoz deb hisoblasangiz, "Dori vositasining sifatiga da'volarni qabul qiluvchi va nojo'ya reaksiyalar haqida xabar beruvchi tashkilot" bo'limida ko'rsatilgan telefon yoki manzilga murojaat qilishingiz kerak.
4. Ingalyatorni hech qachon silkitmang.
III. Dori vositasini inhalatsiya qilish
1. Ingalyatorni og'izdan bir oz masofada ushlab, maksimal chuqurlikda nafas chiqaring. Ingalyator ichiga nafas chiqarmang.
2. Muntshutkani lablaringiz orasiga joylashtiring va uni lablaringiz bilan mahkam ushlang. Ventilyatsiya teshigini barmoqlaringiz bilan yopmang.
3. Og'iz orqali bir marta uzoq, bir xil, chuqur nafas oling. Nafasni imkon qadar ushlab turing (kamida 3-4 soniya).
4. Ingalyatorni og'izdan olib tashlang.
5. Sekin va tinch nafas chiqaring.
Ingalyatorni to'g'ri ishlatganingizda ham dori vositasining ta'mini sezmasligingiz yoki dori vositasining kelishini his qilmasligingiz mumkin.
Agar siz muntshutkani artmoqchi bo'lsangiz, qopqoqni yopishdan oldin quruq salfetka bilan artib oling.
IV. Ingalyatorni yopish va og'iz bo'shlig'ini chayish
1. Qopqoqni to'liq yopilgunga qadar ko'taring, muntshutkani to'liq yopish uchun.
2. Inhalatsiyadan so'ng og'izni suv bilan chayish kerak, uni yutmasdan. Bu og'iz yoki tomoqda yallig'lanish kabi nojo'ya ta'sirlarning rivojlanish ehtimolini kamaytiradi.
Ingalyatorni muzlatgichda saqlashda uni ishlatishdan oldin kamida bir soat xona haroratida ushlab turing.
Treleji Ellipta preparatini kuniga bir marta, bir xil vaqtda, ertalab yoki kechqurun qo'llash kerak.
Inhalatsiyadan so'ng bemor og'izni suv bilan chayqashi kerak, uni yutmasdan.
Bronxial astma
Bemorlar Treleji Ellipta preparatini muntazam qo'llash zarurligi haqida xabardor qilinishi kerak, hatto kasallik simptomlari yo'q bo'lsa ham.
Preparat qabul qilishlar orasida kasallik simptomlari paydo bo'lsa, tezkor terapiya sifatida qisqa ta'sirli beta2-agonistlarning inhalatsion shakllarini qo'llash kerak.
Kattalar
Tavsiya etilgan doza - Treleji Ellipta preparatining kuniga bir marta inhalatsiyasi.
Treleji Ellipta preparatining 22 mkg + 55 mkg + 92 mkg dozalari inhalatsion glukokortikosteroidlarning past yoki o'rtacha dozalari talab qilinadigan, uzoq muddatli muskarin retseptorlari antagonistlari va uzoq muddatli beta2-agonistlar bilan kombinatsiyada qo'llaniladigan bemorlarga buyuriladi.
XOBL
Kattalar
Tavsiya etilgan va maksimal doza - Treleji Ellipta preparatining kuniga bir marta inhalatsiyasi.
Bronxial astma va XOBL
Maxsus bemor guruhlari
Qariyalar
65 yoshdan oshgan bemorlarda doza tuzatish talab qilinmaydi.
Buyrak funktsiyasi buzilgan bemorlar
Buyrak funktsiyasi buzilgan bemorlarda doza tuzatish talab qilinmaydi.
Jigar funktsiyasi buzilgan bemorlar
Jigar funktsiyasi buzilgan bemorlarda, glukokortikosteroidlar bilan bog'liq tizimli nojo'ya reaktsiyalar rivojlanish xavfi yuqori bo'lishi mumkin bo'lgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak. O'rtacha yoki og'ir jigar funktsiyasi buzilgan bemorlarda maksimal doza 22 mkg + 55 mkg + 92 mkg ni tashkil etadi.
INGALYATORNI QO'LLASH BO'YICHA YO'RIQNOMA
Qo'llash bo'yicha tavsiyalar
Quyida keltirilgan ingalyatorni qo'llash bo'yicha bosqichma-bosqich yo'riqnoma 30-dozali (30 kunlik terapiya) yoki 14-dozali (14 kunlik terapiya) Ellipta ingalyatori uchun ishlatilishi mumkin.
Ellipta ingalyatorini birinchi marta ishlatishda uning ishlash to'g'riligini tekshirish yoki ingalyatorni ishlatishga maxsus tayyorlash zarurati yo'q. Faqat quyida keltirilgan qo'llash bo'yicha tavsiyalarga qat'iy rioya qiling.
Ellipta ingalyatorining karton qutisida quyidagilar mavjud:
Ingalyator konteynerda qadoqlangan. Dori vositasini inhalatsiya qilishga tayyor bo'lmaguningizcha konteynerni ochmang. Ingalyatorni ishlatishga tayyor bo'lganingizda, konteynerning qopqog'ini olib tashlang. Konteyner namlikni kamaytirish uchun qurituvchi paketni o'z ichiga oladi. Ushbu paketni ochmang, u ovqat yoki inhalatsiya uchun mo'ljallanmagan, uni tashlab yuborish kerak.
Ingalyatorni konteynerdan chiqarib olganingizda, uning qopqog'i yopiq holatda bo'ladi. Dori vositasini inhalatsiya qilishga tayyor bo'lmaguningizcha uni ochmang. Ingalyator yorlig'ida "Foydalanish muddati" maydoniga ochilish sanasidan 6 hafta keyingi sanani yozing. Ushbu sanadan keyin ingalyatorni ishlatmaslik kerak.
Preparatni ishlatish bo'yicha yo'riqnoma: Quyida Ellipta ingalyatorini ishlatish bo'yicha bosqichma-bosqich yo'riqnoma keltirilgan.
I. Ishlatishdan oldin quyidagi ma'lumotlarni o'qing
Ellipta ingalyatorining qopqog'ini ochish va yopish dori vositasini qabul qilmasdan bir dozaning yo'qolishiga olib keladi. Ushbu doza ingalyator ichida yopiq holda qoladi, lekin uni qabul qilish uchun mavjud bo'lmaydi. Bir inhalatsiyada katta doza yoki ikki marta doza olish tasodifan mumkin emas.
Doza hisoblagichi
Doza hisoblagichi ingalyatorda qancha doza dori vositasi qolganligini ko'rsatadi.
Ingalyatorni ishlatishni boshlashdan oldin doza hisoblagichi 30 raqamini ko'rsatadi.
Har safar qopqoqni ochganda doza soni 1 ga kamayadi.
10 dozadan kam qolganda, hisoblagichning yarmi qizil rangga aylanadi.
Oxirgi doza ishlatilgandan so'ng, hisoblagichning yarmi qizil rangga bo'yaladi, hisoblagich 0 raqamini ko'rsatadi. Bu ingalyator bo'sh ekanligini anglatadi.
Agar siz qopqoqni ochsangiz, doza hisoblagichi to'liq qizil rangga aylanadi.
14 dozali ingalyator holatida ham doza hisoblagichining yarmi 10 dozadan kam qolganda qizil rangga bo'yaladi va oxirgi doza ishlatilgandan so'ng doza hisoblagichining yarmi qizil rangga bo'yaladi va hisoblagichda 0 raqami ko'rsatiladi. Qopqoqni ochgandan keyin doza hisoblagichi to'liq qizil rangga aylanadi.
II. Dozani tayyorlash
Preparatni qabul qilishga tayyor bo'lmaguningizcha qopqoqni ochmang.
Ingalyatorni silkitmang.
1. Qopqoqni pastga tushiring, to'liq ochilgunga qadar.
2. Preparatning doza inhalatsiyaga tayyor va buni tasdiqlash uchun doza hisoblagichi doza sonini 1 ga kamaytiradi.
3. Agar siz chertishni eshitganingizdan keyin doza hisoblagichi doza sonini kamaytirmagan bo'lsa, ingalyator dori vositasining dozasini berishga tayyor emas. Agar siz ingalyator nosoz deb hisoblasangiz, "Dori vositasining sifatiga da'volarni qabul qiluvchi va nojo'ya reaksiyalar haqida xabar beruvchi tashkilot" bo'limida ko'rsatilgan telefon yoki manzilga murojaat qilishingiz kerak.
4. Ingalyatorni hech qachon silkitmang.
III. Dori vositasini inhalatsiya qilish
1. Ingalyatorni og'izdan bir oz masofada ushlab, maksimal chuqurlikda nafas chiqaring. Ingalyator ichiga nafas chiqarmang.
2. Muntshutkani lablaringiz orasiga joylashtiring va uni lablaringiz bilan mahkam ushlang. Ventilyatsiya teshigini barmoqlaringiz bilan yopmang.
3. Og'iz orqali bir marta uzoq, bir xil, chuqur nafas oling. Nafasni imkon qadar ushlab turing (kamida 3-4 soniya).
4. Ingalyatorni og'izdan olib tashlang.
5. Sekin va tinch nafas chiqaring.
Ingalyatorni to'g'ri ishlatganingizda ham dori vositasining ta'mini sezmasligingiz yoki dori vositasining kelishini his qilmasligingiz mumkin.
Agar siz muntshutkani artmoqchi bo'lsangiz, qopqoqni yopishdan oldin quruq salfetka bilan artib oling.
IV. Ingalyatorni yopish va og'iz bo'shlig'ini chayish
1. Qopqoqni to'liq yopilgunga qadar ko'taring, muntshutkani to'liq yopish uchun.
2. Inhalatsiyadan so'ng og'izni suv bilan chayish kerak, uni yutmasdan. Bu og'iz yoki tomoqda yallig'lanish kabi nojo'ya ta'sirlarning rivojlanish ehtimolini kamaytiradi.
Ingalyatorni muzlatgichda saqlashda uni ishlatishdan oldin kamida bir soat xona haroratida ushlab turing.
Bolalar uchun:
Ushbu preparat 18 yoshdan kichik bemorlarni davolash uchun qo'llanilmaydi, qo'llash ko'rsatmasi (XOBL) hisobga olingan holda.
Ko'rsatmalar
Bronxial astma
Bronxial astma uchun qo'llab-quvvatlovchi terapiya.
XOBL (surunkali obstruktiv o'pka kasalligi)
O'rtacha va og'ir darajadagi XOBL bo'lgan, kombinatsiyalangan inhalatsion glukokortikosteroidlar va uzoq muddatli beta2-agonistlar yoki kombinatsiyalangan uzoq muddatli beta2-agonistlar va uzoq muddatli muskarin retseptorlari antagonistlari bilan terapiyaga yetarli darajada javob bermaydigan kattalar uchun qo'llab-quvvatlovchi terapiya.
Bronxial astma uchun qo'llab-quvvatlovchi terapiya.
XOBL (surunkali obstruktiv o'pka kasalligi)
O'rtacha va og'ir darajadagi XOBL bo'lgan, kombinatsiyalangan inhalatsion glukokortikosteroidlar va uzoq muddatli beta2-agonistlar yoki kombinatsiyalangan uzoq muddatli beta2-agonistlar va uzoq muddatli muskarin retseptorlari antagonistlari bilan terapiyaga yetarli darajada javob bermaydigan kattalar uchun qo'llab-quvvatlovchi terapiya.
Qarshi ko'rsatmalar
Sut oqsiliga og'ir allergik reaktsiyalar tarixi bo'lgan bemorlar; ushbu kombinatsiyalangan vositaning komponentlariga yuqori sezuvchanlik tarixi bo'lgan bemorlar; 18 yoshgacha bo'lgan bolalar.
Ehtiyotkorlik bilan
Simpatomimetiklar va muskarin retseptorlari antagonistlari, jumladan vilanterol va umeklidiniya qo'llanilgandan so'ng yurak-qon tomir tizimi tomonidan aritmiya (masalan, atrial fibrilatsiya va taxikardiya) kabi nojo'ya reaktsiyalar kuzatilishi mumkin. Shu sababli, yurak-qon tomir tizimining og'ir shakllari bo'lgan bemorlarga ushbu kombinatsiyani ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak. Ushbu kombinatsiyaning antimuskarin faolligini hisobga olgan holda, uni yopiq burchakli glaukoma yoki siydikni ushlab turish bilan bog'liq bemorlarga ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak.
GKS tarkibiga kiruvchi boshqa dori vositalari kabi, ushbu kombinatsiyani o'pka sil kasalligi bo'lgan bemorlarga, shuningdek, surunkali yoki davolanmagan infeksiyalari bo'lgan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak.
Ehtiyotkorlik bilan
Simpatomimetiklar va muskarin retseptorlari antagonistlari, jumladan vilanterol va umeklidiniya qo'llanilgandan so'ng yurak-qon tomir tizimi tomonidan aritmiya (masalan, atrial fibrilatsiya va taxikardiya) kabi nojo'ya reaktsiyalar kuzatilishi mumkin. Shu sababli, yurak-qon tomir tizimining og'ir shakllari bo'lgan bemorlarga ushbu kombinatsiyani ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak. Ushbu kombinatsiyaning antimuskarin faolligini hisobga olgan holda, uni yopiq burchakli glaukoma yoki siydikni ushlab turish bilan bog'liq bemorlarga ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak.
GKS tarkibiga kiruvchi boshqa dori vositalari kabi, ushbu kombinatsiyani o'pka sil kasalligi bo'lgan bemorlarga, shuningdek, surunkali yoki davolanmagan infeksiyalari bo'lgan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak.
Maxsus ko'rsatmalar
Vilanterol, umeklidiniya va flutikazon furoat kombinatsiyasini bronxial astma bo'lgan bemorlar uchun terapiyada qo'llash tavsiya etilmaydi.
Vilanterol, umeklidiniya va flutikazon furoat kombinatsiyasi XOBL uchun qo'llab-quvvatlovchi terapiya uchun mo'ljallangan. Uni o'tkir simptomlarni bartaraf etish uchun, ya'ni bronxospazmning o'tkir epizodlarini davolash uchun tezkor terapiya sifatida qo'llash kerak emas. O'tkir simptomlarni bartaraf etish uchun qisqa ta'sirli bronxodilatator inhalatsion vositasini qo'llash kerak.
O'tkir simptomlarni bartaraf etish uchun qisqa ta'sirli bronxodilatatorlarni qo'llash chastotasining oshishi kasallik ustidan nazoratning yomonlashishini ko'rsatadi, bu holda bemorga shifokor maslahat kerak.
Ushbu kombinatsiya bilan davolashni shifokor tavsiyalari va kuzatuvisiz to'xtatmaslik kerak, chunki davolash to'xtatilgandan so'ng simptomlar qaytishi mumkin.
Boshqa inhalatsion terapiya turlari kabi, ushbu vositaning qo'llanilishi tezda hushtakli xirillashning kuchayishi bilan kechadigan paradoksal bronxospazmni keltirib chiqarishi mumkin, bu hayot uchun xavf tug'dirishi mumkin. Vilanterol, umeklidiniya va flutikazon furoat kombinatsiyasi bilan davolashni darhol to'xtatish kerak, bemor shifokor tomonidan ko'rilishi kerak va zarurat tug'ilsa, muqobil terapiya tayinlanishi kerak.
O'rtacha va og'ir jigar funktsiyasi buzilgan bemorlar uchun ushbu vositani qo'llashda GKS bilan bog'liq tizimli nojo'ya reaktsiyalar rivojlanishini nazorat qilish kerak.
Inhalatsion GKS qo'llanilganda (ayniqsa, uzoq muddatli yuqori dozalarda qabul qilinganda) tizimli nojo'ya reaktsiyalar rivojlanishi mumkin. Bunday reaktsiyalar peroral GKS qabul qilinganda sezilarli darajada kamroq rivojlanadi. Mumkin bo'lgan nojo'ya tizimli ta'sirlarning namoyon bo'lishi gipotalamo-gipofizar-buyrak usti tizimi funktsiyasining bostirilishi, suyak mineral zichligining pasayishi, katarakta va glaukoma hisoblanadi.
Inhalatsion GKSning ma'lum sinf ta'siriga muvofiq, XOBL bo'lgan va vilanterol, umeklidiniya va flutikazon furoat kombinatsiyasini qo'llagan bemorlarda pnevmoniya (jumladan, kasalxonaga yotqizishga olib keladigan pnevmoniya) holatlari kuzatilgan. Ba'zi hollarda flutikazon furoatni o'z ichiga olgan inhalatsion preparatlar, shu jumladan ushbu kombinatsiya qo'llanilganda o'lim bilan yakunlangan pnevmoniya holatlari qayd etilgan. XOBL bo'lgan bemorlarda pnevmoniya rivojlanish ehtimolini hisobga olish kerak, chunki ushbu infeksion kasallikning klinik belgilari XOBLning kuchayishi simptomlari bilan mos keladi. Inhalatsion preparatlarni, shu jumladan GKSni o'z ichiga olgan preparatlarni qo'llagan XOBL bo'lgan bemorlarda pnevmoniya rivojlanish xavfi omillari chekish, pnevmoniya tarixi, past tana massasi indeksi va og'ir XOBL hisoblanadi. Vilanterol, umeklidiniya va flutikazon furoat kombinatsiyasi bilan terapiya tayinlanganda ushbu omillarni hisobga olish kerak va pnevmoniya rivojlanganda terapiyani qayta ko'rib chiqish kerak.
Vilanterol, umeklidiniya va flutikazon furoat kombinatsiyasi XOBL uchun qo'llab-quvvatlovchi terapiya uchun mo'ljallangan. Uni o'tkir simptomlarni bartaraf etish uchun, ya'ni bronxospazmning o'tkir epizodlarini davolash uchun tezkor terapiya sifatida qo'llash kerak emas. O'tkir simptomlarni bartaraf etish uchun qisqa ta'sirli bronxodilatator inhalatsion vositasini qo'llash kerak.
O'tkir simptomlarni bartaraf etish uchun qisqa ta'sirli bronxodilatatorlarni qo'llash chastotasining oshishi kasallik ustidan nazoratning yomonlashishini ko'rsatadi, bu holda bemorga shifokor maslahat kerak.
Ushbu kombinatsiya bilan davolashni shifokor tavsiyalari va kuzatuvisiz to'xtatmaslik kerak, chunki davolash to'xtatilgandan so'ng simptomlar qaytishi mumkin.
Boshqa inhalatsion terapiya turlari kabi, ushbu vositaning qo'llanilishi tezda hushtakli xirillashning kuchayishi bilan kechadigan paradoksal bronxospazmni keltirib chiqarishi mumkin, bu hayot uchun xavf tug'dirishi mumkin. Vilanterol, umeklidiniya va flutikazon furoat kombinatsiyasi bilan davolashni darhol to'xtatish kerak, bemor shifokor tomonidan ko'rilishi kerak va zarurat tug'ilsa, muqobil terapiya tayinlanishi kerak.
O'rtacha va og'ir jigar funktsiyasi buzilgan bemorlar uchun ushbu vositani qo'llashda GKS bilan bog'liq tizimli nojo'ya reaktsiyalar rivojlanishini nazorat qilish kerak.
Inhalatsion GKS qo'llanilganda (ayniqsa, uzoq muddatli yuqori dozalarda qabul qilinganda) tizimli nojo'ya reaktsiyalar rivojlanishi mumkin. Bunday reaktsiyalar peroral GKS qabul qilinganda sezilarli darajada kamroq rivojlanadi. Mumkin bo'lgan nojo'ya tizimli ta'sirlarning namoyon bo'lishi gipotalamo-gipofizar-buyrak usti tizimi funktsiyasining bostirilishi, suyak mineral zichligining pasayishi, katarakta va glaukoma hisoblanadi.
Inhalatsion GKSning ma'lum sinf ta'siriga muvofiq, XOBL bo'lgan va vilanterol, umeklidiniya va flutikazon furoat kombinatsiyasini qo'llagan bemorlarda pnevmoniya (jumladan, kasalxonaga yotqizishga olib keladigan pnevmoniya) holatlari kuzatilgan. Ba'zi hollarda flutikazon furoatni o'z ichiga olgan inhalatsion preparatlar, shu jumladan ushbu kombinatsiya qo'llanilganda o'lim bilan yakunlangan pnevmoniya holatlari qayd etilgan. XOBL bo'lgan bemorlarda pnevmoniya rivojlanish ehtimolini hisobga olish kerak, chunki ushbu infeksion kasallikning klinik belgilari XOBLning kuchayishi simptomlari bilan mos keladi. Inhalatsion preparatlarni, shu jumladan GKSni o'z ichiga olgan preparatlarni qo'llagan XOBL bo'lgan bemorlarda pnevmoniya rivojlanish xavfi omillari chekish, pnevmoniya tarixi, past tana massasi indeksi va og'ir XOBL hisoblanadi. Vilanterol, umeklidiniya va flutikazon furoat kombinatsiyasi bilan terapiya tayinlanganda ushbu omillarni hisobga olish kerak va pnevmoniya rivojlanganda terapiyani qayta ko'rib chiqish kerak.
Nojo'ya ta'sirlar
Infeksion kasalliklar: tez-tez - pnevmoniya, yuqori nafas yo'llari infeksiyasi, faringit, rinit, gripp, nazofaringit; kamdan-kam - og'iz va tomoq kandidozi, nafas yo'llari virusli infeksiyasi.
Nerv tizimi tomonidan: tez-tez - bosh og'rig'i.
Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: kamdan-kam - supraventrikulyar taxiaritmiya, taxikardiya, atrial fibrilatsiya.
Nafas olish tizimi tomonidan: tez-tez - yo'tal; kamdan-kam - og'iz bo'shlig'ida og'riq.
Suyak-mushak tizimi tomonidan: tez-tez - artralgiyalar, bel og'rig'i; kamdan-kam - sinishlar.
Nerv tizimi tomonidan: tez-tez - bosh og'rig'i.
Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: kamdan-kam - supraventrikulyar taxiaritmiya, taxikardiya, atrial fibrilatsiya.
Nafas olish tizimi tomonidan: tez-tez - yo'tal; kamdan-kam - og'iz bo'shlig'ida og'riq.
Suyak-mushak tizimi tomonidan: tez-tez - artralgiyalar, bel og'rig'i; kamdan-kam - sinishlar.
Dozaning oshib ketishi
Vilanterol + umeklidiniya bromid + flutikazon furoat kombinatsiyasining odamda dozani oshirib yuborilishi haqida ma'lumot yo'q. Alohida komponentlarning dozani oshirib yuborilishi bilan bog'liq xavflar ushbu kombinatsiyaga ham tegishli.
Simptomlar
Vilanterol. Vilanterolning dozani oshirib yuborilishi kutilayotgan belgilar va simptomlar ortiqcha beta-adrenomimetik stimulyatsiya va/yoki beta-adrenomimetik stimulyatsiya belgilarining va simptomlarining paydo bo'lishi yoki kuchayishi (masalan, tutqanoq, stenokardiya, gipertoniya yoki gipotenziya, 200 urish/min gacha bo'lgan taxikardiya, aritmiya, asabiylik, bosh og'rig'i, tremor, mushak tutqanoqlari, og'iz qurishi, yurak urishining sezilishi, ko'ngil aynishi, bosh aylanishi, charchoq, noqulaylik, uyqusizlik, giperglikemiya, gipokaliemiya, metabolik asidoz) hisoblanadi. Boshqa inhalatsion simpatomimetiklar kabi, vilanterolning dozani oshirib yuborilishi yurak to'xtashi va hatto o'lim bilan bog'liq bo'lishi mumkin.
Umeklidiniya bromid. Umeklidiniya bromidning yuqori dozalari antixolinergik belgilar va simptomlar paydo bo'lishiga olib kelishi mumkin.
Flutikazon furoat. Uning past tizimli biokiraolishligi (15,2%) va klinik tadqiqotlarda qo'llanilishi bilan bog'liq o'tkir tizimli ta'sirlarning yo'qligi tufayli, flutikazon furoatning dozani oshirib yuborilishi kuzatishdan tashqari hech qanday davolashni talab qilmasligi mumkin. Uzoq muddatli yuqori dozalarda qo'llanilganda tizimli ta'sirlar, masalan, giperkortitsizm paydo bo'lishi mumkin.
Davolash: vilanterol + umeklidiniya bromid + flutikazon furoat kombinatsiyasini qo'llashni to'xtatish, mos simptomatik va/yoki qo'llab-quvvatlovchi terapiyani tayinlash. Kardioselektiv beta-adrenoblokatorni qo'llash maqsadga muvofiqligini ko'rib chiqish mumkin, bu bronxospazmni keltirib chiqarishi mumkinligini hisobga olgan holda. Dozani oshirib yuborish holatlarida yurak faoliyatini monitoring qilish tavsiya etiladi.
Simptomlar
Vilanterol. Vilanterolning dozani oshirib yuborilishi kutilayotgan belgilar va simptomlar ortiqcha beta-adrenomimetik stimulyatsiya va/yoki beta-adrenomimetik stimulyatsiya belgilarining va simptomlarining paydo bo'lishi yoki kuchayishi (masalan, tutqanoq, stenokardiya, gipertoniya yoki gipotenziya, 200 urish/min gacha bo'lgan taxikardiya, aritmiya, asabiylik, bosh og'rig'i, tremor, mushak tutqanoqlari, og'iz qurishi, yurak urishining sezilishi, ko'ngil aynishi, bosh aylanishi, charchoq, noqulaylik, uyqusizlik, giperglikemiya, gipokaliemiya, metabolik asidoz) hisoblanadi. Boshqa inhalatsion simpatomimetiklar kabi, vilanterolning dozani oshirib yuborilishi yurak to'xtashi va hatto o'lim bilan bog'liq bo'lishi mumkin.
Umeklidiniya bromid. Umeklidiniya bromidning yuqori dozalari antixolinergik belgilar va simptomlar paydo bo'lishiga olib kelishi mumkin.
Flutikazon furoat. Uning past tizimli biokiraolishligi (15,2%) va klinik tadqiqotlarda qo'llanilishi bilan bog'liq o'tkir tizimli ta'sirlarning yo'qligi tufayli, flutikazon furoatning dozani oshirib yuborilishi kuzatishdan tashqari hech qanday davolashni talab qilmasligi mumkin. Uzoq muddatli yuqori dozalarda qo'llanilganda tizimli ta'sirlar, masalan, giperkortitsizm paydo bo'lishi mumkin.
Davolash: vilanterol + umeklidiniya bromid + flutikazon furoat kombinatsiyasini qo'llashni to'xtatish, mos simptomatik va/yoki qo'llab-quvvatlovchi terapiyani tayinlash. Kardioselektiv beta-adrenoblokatorni qo'llash maqsadga muvofiqligini ko'rib chiqish mumkin, bu bronxospazmni keltirib chiqarishi mumkinligini hisobga olgan holda. Dozani oshirib yuborish holatlarida yurak faoliyatini monitoring qilish tavsiya etiladi.
Dorilarning o'zaro ta'siri
Beta-adrenoblokatorlar vilanterol kabi β2-adrenoreseptor agonistlarining ta'sirini susaytirishi yoki to'sqinlik qilishi mumkin. Beta-adrenoblokatorlarni qo'llash zarur bo'lganda kardioselektiv beta-adrenoblokatorlarni qo'llash imkoniyatini ko'rib chiqish kerak; ammo, selektiv bo'lmagan va selektiv beta-adrenoblokatorlarni bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik bilan foydalanish kerak.
Vilanterol va flutikazon furoat jigar tomonidan CYP3A4 izofermenti ishtirokida tez birlamchi metabolizmga uchraydi.
Ushbu kombinatsiyani kuchli CYP3A4 izofermenti ingibitorlari (masalan, ketokonazol, ritonavir) bilan bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik bilan foydalanish kerak, chunki vilanterol va flutikazon furoatning tizimli ta'siri oshishi mumkin, bu esa o'z navbatida nojo'ya reaktsiyalar rivojlanish xavfini oshirishi mumkin.
Ushbu kombinatsiyani boshqa uzoq muddatli antimuskarin preparatlari yoki uzoq muddatli β2-adrenoreseptor agonistlari bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi, chunki bu nojo'ya reaktsiyalarni kuchaytirishi mumkin.
Vilanterol va flutikazon furoat jigar tomonidan CYP3A4 izofermenti ishtirokida tez birlamchi metabolizmga uchraydi.
Ushbu kombinatsiyani kuchli CYP3A4 izofermenti ingibitorlari (masalan, ketokonazol, ritonavir) bilan bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik bilan foydalanish kerak, chunki vilanterol va flutikazon furoatning tizimli ta'siri oshishi mumkin, bu esa o'z navbatida nojo'ya reaktsiyalar rivojlanish xavfini oshirishi mumkin.
Ushbu kombinatsiyani boshqa uzoq muddatli antimuskarin preparatlari yoki uzoq muddatli β2-adrenoreseptor agonistlari bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi, chunki bu nojo'ya reaktsiyalarni kuchaytirishi mumkin.
Chiqarilish shakli
Dozali inhalatsion kukun, 22 mkg+55 mkg+92 mkg/doza, 22 mkg+55 mkg+184 mkg/doza,
14 yoki 30 doza plastik ingalyator ichida, och kulrang rangli korpus, bej rangli muntshutka qopqog'i va doza hisoblagichi bilan. Ingalyator ikkita alyuminiy laminatlangan stripni o'z ichiga oladi, har biri 14 yoki 30 hujayradan iborat bo'lib, oq rangli kukunni o'z ichiga oladi. Ingalyator alyuminiy folga ko'p qatlamli konteynerga joylashtirilgan, qurituvchi paketni o'z ichiga oladi. Konteyner yirtiladigan qopqoq bilan muhrlangan.
1 konteyner qo'llash bo'yicha yo'riqnoma bilan birga birinchi ochilish nazorati bilan karton qutiga joylashtirilgan.
14 yoki 30 doza plastik ingalyator ichida, och kulrang rangli korpus, bej rangli muntshutka qopqog'i va doza hisoblagichi bilan. Ingalyator ikkita alyuminiy laminatlangan stripni o'z ichiga oladi, har biri 14 yoki 30 hujayradan iborat bo'lib, oq rangli kukunni o'z ichiga oladi. Ingalyator alyuminiy folga ko'p qatlamli konteynerga joylashtirilgan, qurituvchi paketni o'z ichiga oladi. Konteyner yirtiladigan qopqoq bilan muhrlangan.
1 konteyner qo'llash bo'yicha yo'riqnoma bilan birga birinchi ochilish nazorati bilan karton qutiga joylashtirilgan.
