Велгия

Welgia

Аналоги (дженерики, синонимы)

Действующее вещество

Фармакологическая группа

Из этой же фармакологической группы

Рецепт

Фармакологическое действие

Гипогликемическое, регулирующее пищевое поведение (снижающее аппетит и массу тела).

Фармакодинамика

Механизм действия
Семаглутид представляет собой аналог ГПП-1, имеющий 94% гомологичности с человеческим ГПП-1. Семаглутид действует как агонист рецептора ГПП-1, который избирательно связывается с рецептором ГПП-1 (мишенью нативного ГПП-1) и активирует его.

ГПП-1 является физиологическим регулятором аппетита и потребления калорий. Рецепторы ГПП-1 локализуются в различных областях головного мозга, участвующих в регуляции аппетита.
Исследования на животных показали, что семаглутид воздействует на ЦНС через рецептор ГПП-1. Семаглутид оказывает прямое воздействие на участки головного мозга, участвующие в гомеостатической регуляции потребления пищи в гипоталамусе и стволе мозга. Семаглутид может влиять на ощущение удовольствия от употребления пищи (гедоническую регуляцию пищевого поведения) через прямое или опосредованное воздействие на структуры головного мозга, включая перегородку, таламус и миндалевидное тело.

Клинические исследования показали, что семаглутид снижает потребление калорий, усиливает чувство сытости, насыщения и контроля за приемом пищи, уменьшает чувство голода, а также частоту и интенсивность тяги к еде. Кроме того, семаглутид снижает предпочтение пищи с высоким содержанием жиров.

Семаглутид влияет на гомеостатическую и гедоническую регуляцию пищевого поведения, посредством снижения аппетита, тяги к потреблению калорийной пищи, удовольствия от потребления пищи и изменения пищевых предпочтений.
Кроме того, в клинических исследованиях было показано, что семаглутид снижает уровень глюкозы в крови посредством глюкозозависимой стимуляции секреции инсулина и снижения секреции глюкагона при повышенном уровне глюкозы в крови. Механизм снижения уровня глюкозы в крови также включает незначительную задержку опорожнения желудка на ранней стадии после приема пищи. Во время гипогликемии семаглутид снижает секрецию инсулина и не влияет на секрецию глюкагона.

Рецепторы ГПП-1 также представлены в сердце, сосудистой системе, иммунной системе и почках. В клинических исследованиях семаглутид оказывал благоприятное влияние на уровень липидов в плазме крови, снижал систолическое АД и уменьшал воспаление. Исследования на животных показали, что семаглутид подавляет развитие атеросклероза и оказывает противовоспалительное действие на сердечно-сосудистую систему.

Фармакодинамические эффекты
Аппетит, потребление энергии и выбор продуктов питания
Семаглутид снижает аппетит, усиливая чувство сытости, одновременно снижая чувство голода и предполагаемое потребление пищи. В ходе исследования I фазы потребление калорий во время приема пищи в неограниченном количестве было на 35% ниже при приеме семаглутида по сравнению с плацебо после 20 недель приема. Это было подтверждено улучшением контроля за приемом пищи, уменьшением тяги к еде и относительным снижением предпочтения пищи с высоким содержанием жиров. В исследовании STEP 5 тягу к еде более подробно оценивали с помощью опросника по контролю питания (CoEQ). На 104-й неделе полученные результаты показали значительное улучшение в группе терапии семаглутидом, как в отношении контроля аппетита, так и в отношении тяги к соленой и острой пище, в то время как в отношении тяги к сладкой пище выраженного эффекта не наблюдалось.

Уровень липидов натощак и после приема пищи
Семаглутид в дозе 1 мг по сравнению с плацебо снижал концентрацию триглицеридов (ТГ) натощак и ЛПОНП на 12% и 21% соответственно. Уровень ТГ и ЛПОНП после приема пищи у пациентов при приеме пищи с высоким содержанием жира снижался более чем на 40%.

Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность и безопасность семаглутида для снижения массы тела в сочетании со снижением потребления калорий и повышением физической активности оценивались в 4 двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3a продолжительностью 68 недель (STEP 1-4). Всего в исследования были включены 4684 взрослых пациента (2652 из них были рандомизированы для лечения семаглутидом). Кроме того, в ходе двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования фазы 3b (STEP 5), включавшего 304 пациента (152 пациента принимали семаглутид) были оценены эффективность и безопасность применения семаглутида по сравнению с плацебо в течение 2 лет.

Было продемонстрировано превосходство терапии семаглутидом, клинически значимое и устойчивое снижение массы тела по сравнению с плацебо у пациентов с ожирением (ИМТ >30 кг/м2) или избыточной массой тела (ИМТ от >27 кг/м2 до < 30 кг/м2) и, по крайней мере, одним сопутствующим заболеванием, связанным c избыточной массой тела. Кроме того, во всех исследованиях семаглутид позволил пациентам добиться снижения массы тела на >5%, >10%, >15% и >20% по сравнению с плацебо. Снижение массы тела происходило независимо от наличия желудочно-кишечных симптомов, таких как тошнота, рвота или диарея.

Лечение семаглутидом также показало статистически значимое уменьшение окружности талии, улучшение показателей систолического АД и физического состояния по сравнению с плацебо.

Эффективность была продемонстрирована независимо от возраста, пола, расы, этнической принадлежности, исходной массы тела, ИМТ, наличия СД2 и уровня функции почек. Различия в эффективности наблюдались во всех подгруппах. Относительно больший эффект снижения массы тела наблюдался у женщин и пациентов без СД2, а также у пациентов с исходно более низкой массой тела по сравнению с пациентами с исходно более высокой массой тела.

Фармакокинетика

В отличие от нативного ГПП-1, семаглутид имеет длительный Т1/2 около 1 недели, что позволяет применять его п/к 1 раз в неделю.

Основным механизмом длительного действия семаглутида является связывание с альбумином, что приводит к снижению выведения его почками и защищает от метаболического распада.
Кроме того, семаглутид обладает гидролитической стабильностью ввиду его физико-химических свойств, что защищает его от гидролиза ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4).

Всасывание
После п/к введения поддерживающей терапевтической дозы семаглутида его средняя равновесная концентрация составляла приблизительно 75 нмоль/л у пациентов с избыточной массой тела (ИМТ от >27 кг/м2 до < 30 кг/м2) или ожирением (ИМТ >30 кг/м2) на основании данных исследований фазы 3a, где у 90% пациентов средняя концентрация составляла от 51 нмоль/л до 110 нмоль/л. При применении доз от 0.25 мг до 2.4 мг 1 раз в неделю экспозиция семаглутида увеличивалась пропорционально дозе. Экспозиция препарата была стабильной, по оценкам, вплоть до 68-й недели. Влияние места введения на экспозицию семаглутида не выявлено, так при п/к введении семаглутида в переднюю брюшную стенку, бедро или плечо достигались схожие фармакокинетические параметры.
Абсолютная биодоступность семаглутида составила 89%.

Распределение
После п/к введения у пациентов с избыточной массой тела или ожирением средний Vd семаглутида составил приблизительно 12.4 л. Семаглутид в значительной степени связывается с альбумином плазмы (>99%).

Метаболизм
Семаглутид интенсивно метаболизируется путем протеолитического расщепления пептидной цепи и последовательного β-окисления жирной кислоты боковой цепи с последующей элиминацией из организма. Большая часть семаглутида метаболизируется за счет нейтральной эндопептидазы (НЭП).

Выведение
Основные пути выведения производных семаглутида почечная и энтерогепатическая элиминация. Приблизительно 3% семаглутида от введенной дозы выводилось с мочой в неизмененном виде.
У пациентов с избыточной массой тела (ИМТ от ≥27 кг/м2 до < 30 кг/м2) или ожирением (ИМТ ≥30 кг/м2) клиренс семаглутида составлял примерно 0.05 л/ч. При Т1/2 продолжительностью около 1 недели следы семаглутида присутствуют в кровообращении в течение около 7 недель после введения последней дозы 2.4 мг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов
Почечная недостаточность. 
Почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику семаглутида клинически значимым образом. По результатам клинических исследований, в которых семаглутид применялся в однократной дозе 0.5 мг у пациентов с различной степенью почечной недостаточности (легкая, умеренная, тяжелая или пациенты на диализе), не было выявлено клинически значимого влияния семаглутида на фармакокинетику у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Данные результаты так же были подтверждены в клинических исследованиях фазы 3a у пациентов с избыточной массой тела (ИМТ от ≥27 кг/м2 до < 30 кг/м2) или ожирением (ИМТ ≥30 кг/м2) и легкой или умеренной почечной недостаточностью.

Лица пожилого возраста. 
В клинических исследованиях фазы 3, включавших пациентов в возрасте от 18 до 86 лет, было показано отсутствие влияния возраста на фармакокинетику семаглутида.

Пол, раса и этническая принадлежность. 
Данные, полученные в ходе клинических исследований фазы 3a, показали отсутствие влияния на фармакокинетику семаглутида пола, расы (европеоидная, негроидная или монголоидная), а также этнической принадлежности (испанского или латиноамериканского происхождения, не испанского или не латиноамериканского происхождения).
Масса тела. Клинические исследования показали значимое влияние массы тела на экспозицию семаглутида. Так, более высокая масса тела приводит к более низкой экспозиции; разница в массе тела в 20% между пациентами приводит к разнице в экспозиции примерно в 18%. Еженедельная доза семаглутида 2.4 мг обеспечивает достаточную системную экспозицию в диапазоне массы тела 54.4-245.6 кг, которая оценивалась с учетом ответной реакции на экспозицию в клинических исследованиях.

Печеночная недостаточность.
Печеночная недостаточность не влияла на экспозицию семаглутида. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетические параметры семаглутида оценивалось в клинических исследованиях при однократном введении семаглутида в дозе, равной 0.5 мг у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (легкой, средней, тяжелой) в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени.

Предиабет и сахарный диабет. 
В клинических исследованиях фазы 3a наличие у пациентов предиабета или сахарного диабета не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию семаглутида.

Иммуногенность. 
При лечении семаглутидом образование антител к семаглутиду наблюдалось редко, и данная реакция не влияла на фармакокинетику семаглутида.

Дети. 
Безопасность и эффективность применения семаглутида у детей и подростков младше 18 лет не изучались.

Данные доклинической безопасности
Проведенные доклинические исследования по оценке токсичности при многократном введении, фармакологической безопасности и генотоксичности не выявили рисков для человека.
Наблюдаемые только у грызунов доброкачественные новообразования C-клеток щитовидной железы являются характерным эффектом для класса агонистов рецептора ГПП-1.
В исследовании канцерогенности при многократном, длительном введении (2 года) семаглутида крысам и мышам в дозах, значительно превышающих терапевтические, наблюдалось возникновение C-клеточных доброкачественных новообразований щитовидной железы.

Важно отметить, что других новообразований, связанных с применением семаглутида, выявлено не было.
Возникновение доброкачественных новообразований щитовидной железы у грызунов обусловлено специфическим негенотоксическим ГПП-1-рецептор-опосредованным механизмом, к которому частично чувствительны грызуны.
Считается, что в отношении людей данный риск является низким, однако не может быть полностью исключен.
В исследованиях репродуктивной токсичности при оценке фертильности у крыс влияния семаглутида на фертильность у самцов или способность к спариванию выявлено не было. В дозах, сопровождавшихся снижением массы тела, наблюдалось увеличение эстрального цикла и незначительное снижение числа желтых тел (овуляций).
В исследованиях эмбриональной токсичности было выявлено эмбриотоксическое действие при экспозиции, которая была ниже терапевтически значимого уровня. Семаглутид оказывал влияние на развитие эмбриона и плода.
Семаглутид вызывал заметное снижение массы тела самок и уменьшение показателей выживаемости и роста эмбрионов. У плодов наблюдались серьезные скелетные и висцеральные пороки развития, включая изменения в длинных костях, ребрах, позвоночнике, костях хвоста, кровеносных сосудах и желудочках головного мозга.

Выявленная эмбриотоксичность вызвана нарушением поступления питательных веществ к эмбриону через желточный мешок крысы, опосредованным рецептором ГПП-1. Из-за видовых различий в анатомии и функции желточного мешка, а также из-за недостаточной экспрессии рецепторов ГПП-1 в желточном мешке у нечеловеческих приматов, этот механизм считается маловероятным для человека. Однако возможность непосредственного влияния семаглутида на плод исключить нельзя.

В исследованиях эмбриотоксического действия семаглутида в терапевтических дозах на развитие плодов кроликов и яванских макак наблюдалось увеличение частоты случаев потери беременности и некоторое увеличение частоты аномалий плода с заметной потерей массы тела у самок, достигающей 16%. Неизвестно, связаны ли данные эффекты с уменьшением потребления самками пищи вследствие непосредственного воздействия ГПП-1.
В исследованиях по изучению эмбриотоксического действия семаглутида у яванских макак оценивали развитие потомства в постнатальном периоде. Следует отметить, что у яванских макак, получавших семаглутид, масса тела потомства при рождении была несколько был меньше, чем в контроле, однако их масса тела восстанавливалась в течение периода грудного вскармливания.

У крыс ювенильного возраста семаглутид вызывал задержку полового созревания, как у самцов, так и у самок, однако это не оказало влияния на фертильность и репродуктивную функцию обоих полов, а также на способность самок сохранять беременность.

Способ применения

Показания

Препарат Велгия показан в качестве дополнения к низкокалорийной диете и повышенной физической активности для контроля массы тела, включая снижение и поддержание массы тела, у взрослых от 18 лет с исходным ИМТ ≥30 кг/м2 (ожирение) или от ≥27 до

Противопоказания

• повышенная чувствительность к семаглутиду или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе, в т.ч. в семейном;
• множественная эндокринная неоплазия (МЭН) 2 типа;
• сахарный диабет 1 типа (СД1);
• диабетический кетоацидоз;
• возраст до 18 лет.

• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• терминальная стадия почечной недостаточности (КК< 15 мл/мин);
• хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация));
• беременность;
• период грудного вскармливания.

• у пациентов с почечной недостаточностью;
• у пациентов с наличием панкреатита в анамнезе;
• в возрасте 75 лет и старше;
• у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности;
• при диабетическом гастропарезе.

Особые указания

Обезвоживание
Применение агонистов рецепторов ГПП-1 может быть связано с нежелательными реакциями (НР) со стороны ЖКТ, которые могут вызвать обезвоживание, что в редких случаях может привести к ухудшению функции почек.
Пациенты должны быть проинформированы о возможном риске обезвоживания в связи с НР со стороны ЖКТ и принимать меры предосторожности, чтобы избежать потерю жидкости.

Острый панкреатит
При применении агонистов ГПП-1Р наблюдались случаи развития острого панкреатита (см. раздел "Побочное действие"). Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит применение семаглутида следует прекратить. В случае, если диагноз острого панкреатита подтвердится, применение семаглутида не следует возобновлять. Пациентам с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.
При отсутствии других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы само по себе не является признаком острого панкреатита.

Холецистит
Лечение семаглутидом может увеличить риск развития холецистита и, как следствие, привести к развитию холангита и холестатической желтухи. Во время лечения семаглутидом следует контролировать симптомы, связанные с развитием холецистита.

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа
Семаглутид не следует применять в качестве заменителя инсулина у пациентов с СД2.
Семаглутид не следует применять в комбинации с другими препаратами-агонистами рецепторов ГПП-1. Эффективность семаглутида в комбинации с другими агонистами ГПП-1 не оценивалась. Существует повышенный риск развития НР, связанных с передозировкой.

Гипогликемия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа
Известно, что инсулин и препараты сульфонилмочевины вызывают гипогликемию. У пациентов, получающих семаглутид в комбинации с препаратами сульфонилмочевины или инсулином, может повыситься риск развития гипогликемии. Риск развития гипогликемии можно снизить, уменьшив дозу препаратов сульфонилмочевины или инсулина в начале лечения препаратом Велгия.

Диабетическая ретинопатия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа
Наблюдался повышенный риск развития осложнений диабетической ретинопатии у пациентов с диабетической ретинопатией, получавших терапию семаглутидом. Быстрое улучшение гликемического контроля было ассоциировано с временным ухудшением состояния диабетической ретинопатии, однако при этом нельзя исключать и другие причины. Пациенты с диабетической ретинопатией, получающие семаглутид, должны находиться под постоянным наблюдением и получать лечение в соответствии с клиническими рекомендациями.
Опыт применения семаглутида у пациентов с СД2 с неконтролируемой или потенциально нестабильной диабетической ретинопатией отсутствует. Применение препарата Велгия у таких пациентов не рекомендуется.

Вспомогательные вещества
Препарат Велгия содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну дозу, т.е., по сути, не содержит натрия.

Побочные действия

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипогликемия при совместном применении с инсулином или производным сульфонилмочевины; часто - гипогликемия при совместном применении с другими ПГГП, снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, нечасто - дисгевзия.

Со стороны органа зрения: часто - осложнения диабетической ретинопатии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение ЧСС.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, диарея; часто - рвота, боль в животе, вздутие живота, запор, диспепсия, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, отрыжка, метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - холелитиаз.

Местные реакции: реакции в месте введения.

Системные реакции: утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности липазы, повышение активности амилазы, снижение массы тела.

Передозировка

Симптомы: передозировка семаглутида может проявиться желудочно-кишечными расстройствами, которые могут привести к обезвоживанию организма.

Лечение: пациент должен находиться под наблюдением для выявления клинических признаков и начала соответствующего симптоматического лечения.

Лекарственное взаимодействие

Семаглутид задерживает опорожнение желудка и потенциально может влиять на всасывание одновременно принимаемых пероральных лекарственных препаратов. При приеме семаглутида в дозе 2.4 мг клинически значимого влияния на скорость опорожнения желудка не наблюдалось. Семаглутид следует с осторожностью применять пациентам, получающим пероральные лекарственные препараты, требующие быстрого всасывания в ЖКТ.

Парацетамол
При оценке фармакокинетики парацетамола во время теста стандартизированного приема пищи было выявлено, что семаглутид задерживает опорожнение желудка. При одновременном применении семаглутида в дозе 1 мг AUC0-60 мин и Сmax парацетамола снизились на 27% и 23% соответственно. Общая экспозиция парацетамола AUC0-5 ч при этом не изменялась. При одновременном приеме семаглутида и парацетамола коррекция дозы последнего не требуется.

Пероральные контрацептивные препараты
Не предполагается, что семаглутид снижает эффективность пероральных гормональных контрацептивных средств. При одновременном применении комбинированного перорального гормонального контрацептивного препарата (0.03 мг этинилэстрадиола/ 0.15 мг левоноргестрела) и семаглутида последний не оказывал клинически значимого влияния на общую экспозицию этинилэстрадиола и левоноргестрела. Экспозиция этинилэстрадиола не была затронута. Наблюдалось увеличение на 20% экспозиции левоноргестрела в равновесном состоянии. Сmax не изменилась ни для одного из компонентов.

Аторвастатин
Семаглутид не изменял системную экспозицию аторвастатина после применения однократной дозы аторвастатина (40 мг). Сmax аторвастатина снизилась на 38%. Это изменение было расценено как клинически незначимое.

Дигоксин
Семаглутид не изменял системную экспозицию или Сmax дигоксина после применения однократной дозы дигоксина (0.5 мг).

Метформин
Семаглутид не изменял системную экспозицию или Сmax метформина после применения метформина в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 3,5 дней.

Варфарин и другие производные кумарина
Семаглутид не изменял системную экспозицию или Сmax R- и S-изомеров варфарина после применения однократной дозы варфарина (25 мг). На основании определения МНО клинически значимых изменений фармакодинамических эффектов варфарина также не наблюдалось. Однако, после начала лечения семаглутидом у пациентов, принимающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется частый мониторинг МНО.

Дети
Исследования взаимодействия проведены только у взрослых.

Несовместимость
В связи с отсутствием исследований совместимости, данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Семаглутид не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Однако в период увеличения дозы может возникать головокружение. При возникновении головокружения следует соблюдать осторожность при вождении автомобиля или работе с механизмами.

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа
При применении семаглутида в комбинации с препаратами сульфонилмочевины или инсулином пациентам следует рекомендовать принимать меры предосторожности во избежание гипогликемии при управлении транспортным средством и работе с механизмами 

Форма выпуска

Раствор для подкожного введения 0.25 мг/доза, 0.5 мг/доза, 1 мг/доза, 1.7 мг/доза, 2.4 мг/доза.

По 1,5 мл препарата, содержащего 1 мг или 2 мг семаглутида (для дозировки 0,25 мг/доза или для дозировки 0,5 мг/доза) или 3 мл препарата, содержащего 4 мг, 6,8 мг или 9,6 мг семаглутида (для дозировки 1 мг/доза или 1,7 мг/доза, или 2,4 мг/доза) в картриджи из стекла 1-го гидролитического класса для лекарственных средств с плунжерами резиновыми бромбутилкаучуковыми, укупоренные обкатанными комбинированными алюминиевыми колпачками с резиновой бромбутилкаучуковой прокладкой для картриджей.

Картридж установлен в пластиковую мультидозовую одноразовую шприц-ручку для многократных инъекций.
По 1 пластиковой мультидозовой одноразовой шприц-ручке для многократных инъекций в контурной ячейковой упаковке или без контурной ячейковой упаковки вместе с листком-вкладышем и памяткой для пациента помещают в картонную пачку с контролем первого вскрытия или без него.
Дополнительно картонная пачка с пластиковой мультидозовой одноразовой шприц-ручкой для многократных инъекций может комплектоваться стерильными одноразовыми иглами в количестве 5 штук или картонной пачкой, содержащей 5 стерильных одноразовых игл, установленных в картонный держатель для игл или без него.