Велгия
Welgia
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Ребелсас, Оземпік, Квінсента, СемаВік, Інсудайв, СемаВік Некст
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: Sol. "Welgia" 0,25mg/d - 1,5 ml
D.S.: П/к, 0,25 мг 1 раз на тиждень, незалежно від прийому їжі.
D.S.: П/к, 0,25 мг 1 раз на тиждень, незалежно від прийому їжі.
Фармакологічні властивості
Гіпоглікемічний, регулюючий харчову поведінку (знижуючий апетит і масу тіла).
Фармакодинаміка
Механізм дії
Семаглутід є аналогом ГПП-1, що має 94% гомологічності з людським ГПП-1. Семаглутід діє як агоніст рецептора ГПП-1, який вибірково зв'язується з рецептором ГПП-1 (мішенню нативного ГПП-1) і активує його.
ГПП-1 є фізіологічним регулятором апетиту і споживання калорій. Рецептори ГПП-1 локалізуються в різних областях головного мозку, що беруть участь у регуляції апетиту.
Дослідження на тваринах показали, що семаглутід впливає на ЦНС через рецептор ГПП-1. Семаглутід чинить прямий вплив на ділянки головного мозку, що беруть участь у гомеостатичній регуляції споживання їжі в гіпоталамусі та стовбурі мозку. Семаглутід може впливати на відчуття задоволення від вживання їжі (гедонічну регуляцію харчової поведінки) через прямий або опосередкований вплив на структури головного мозку, включаючи перегородку, таламус і мигдалеподібне тіло.
Клінічні дослідження показали, що семаглутід знижує споживання калорій, підсилює відчуття ситості, насичення і контролю за прийомом їжі, зменшує відчуття голоду, а також частоту і інтенсивність тяги до їжі. Крім того, семаглутід знижує перевагу їжі з високим вмістом жирів.
Семаглутід впливає на гомеостатичну і гедонічну регуляцію харчової поведінки, шляхом зниження апетиту, тяги до споживання калорійної їжі, задоволення від споживання їжі і зміни харчових переваг.
Крім того, в клінічних дослідженнях було показано, що семаглутід знижує рівень глюкози в крові шляхом глюкозозалежної стимуляції секреції інсуліну і зниження секреції глюкагону при підвищеному рівні глюкози в крові. Механізм зниження рівня глюкози в крові також включає незначну затримку випорожнення шлунка на ранній стадії після прийому їжі. Під час гіпоглікемії семаглутід знижує секрецію інсуліну і не впливає на секрецію глюкагону.
Рецептори ГПП-1 також представлені в серці, судинній системі, імунній системі та нирках. В клінічних дослідженнях семаглутід мав сприятливий вплив на рівень ліпідів у плазмі крові, знижував систолічний АТ і зменшував запалення. Дослідження на тваринах показали, що семаглутід пригнічує розвиток атеросклерозу і чинить протизапальну дію на серцево-судинну систему.
Фармакодинамічні ефекти
Апетит, споживання енергії і вибір продуктів харчування
Семаглутід знижує апетит, підсилюючи відчуття ситості, одночасно знижуючи відчуття голоду і передбачуване споживання їжі. В ході дослідження I фази споживання калорій під час прийому їжі в необмеженій кількості було на 35% нижче при прийомі семаглутіда порівняно з плацебо після 20 тижнів прийому. Це було підтверджено поліпшенням контролю за прийомом їжі, зменшенням тяги до їжі і відносним зниженням переваги їжі з високим вмістом жирів. В дослідженні STEP 5 тягу до їжі більш детально оцінювали за допомогою опитувальника з контролю харчування (CoEQ). На 104-й тиждень отримані результати показали значне поліпшення в групі терапії семаглутідом, як щодо контролю апетиту, так і щодо тяги до солоної і гострої їжі, тоді як щодо тяги до солодкої їжі вираженого ефекту не спостерігалося.
Рівень ліпідів натщесерце і після прийому їжі
Семаглутід в дозі 1 мг порівняно з плацебо знижував концентрацію тригліцеридів (ТГ) натщесерце і ЛПОНП на 12% і 21% відповідно. Рівень ТГ і ЛПОНП після прийому їжі у пацієнтів при прийомі їжі з високим вмістом жиру знижувався більш ніж на 40%.
Клінічна ефективність і безпека
Ефективність і безпека семаглутіда для зниження маси тіла в поєднанні зі зниженням споживання калорій і підвищенням фізичної активності оцінювалися в 4 подвійних сліпих рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях фази 3a тривалістю 68 тижнів (STEP 1-4). Всього в дослідження були включені 4684 дорослих пацієнта (2652 з них були рандомізовані для лікування семаглутідом). Крім того, в ході подвійного сліпого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження фази 3b (STEP 5), що включало 304 пацієнта (152 пацієнта приймали семаглутід) були оцінені ефективність і безпека застосування семаглутіда порівняно з плацебо протягом 2 років.
Було продемонстровано перевагу терапії семаглутідом, клінічно значуще і стійке зниження маси тіла порівняно з плацебо у пацієнтів з ожирінням (ІМТ >30 кг/м2) або надмірною масою тіла (ІМТ від >27 кг/м2 до < 30 кг/м2) і, принаймні, одним супутнім захворюванням, пов'язаним з надмірною масою тіла. Крім того, у всіх дослідженнях семаглутід дозволив пацієнтам досягти зниження маси тіла на >5%, >10%, >15% і >20% порівняно з плацебо. Зниження маси тіла відбувалося незалежно від наявності шлунково-кишкових симптомів, таких як нудота, блювота або діарея.
Лікування семаглутідом також показало статистично значуще зменшення окружності талії, поліпшення показників систолічного АТ і фізичного стану порівняно з плацебо.
Ефективність була продемонстрована незалежно від віку, статі, раси, етнічної приналежності, вихідної маси тіла, ІМТ, наявності СД2 і рівня функції нирок. Відмінності в ефективності спостерігалися у всіх підгрупах. Відносно більший ефект зниження маси тіла спостерігався у жінок і пацієнтів без СД2, а також у пацієнтів з вихідно більш низькою масою тіла порівняно з пацієнтами з вихідно більш високою масою тіла.
Семаглутід є аналогом ГПП-1, що має 94% гомологічності з людським ГПП-1. Семаглутід діє як агоніст рецептора ГПП-1, який вибірково зв'язується з рецептором ГПП-1 (мішенню нативного ГПП-1) і активує його.
ГПП-1 є фізіологічним регулятором апетиту і споживання калорій. Рецептори ГПП-1 локалізуються в різних областях головного мозку, що беруть участь у регуляції апетиту.
Дослідження на тваринах показали, що семаглутід впливає на ЦНС через рецептор ГПП-1. Семаглутід чинить прямий вплив на ділянки головного мозку, що беруть участь у гомеостатичній регуляції споживання їжі в гіпоталамусі та стовбурі мозку. Семаглутід може впливати на відчуття задоволення від вживання їжі (гедонічну регуляцію харчової поведінки) через прямий або опосередкований вплив на структури головного мозку, включаючи перегородку, таламус і мигдалеподібне тіло.
Клінічні дослідження показали, що семаглутід знижує споживання калорій, підсилює відчуття ситості, насичення і контролю за прийомом їжі, зменшує відчуття голоду, а також частоту і інтенсивність тяги до їжі. Крім того, семаглутід знижує перевагу їжі з високим вмістом жирів.
Семаглутід впливає на гомеостатичну і гедонічну регуляцію харчової поведінки, шляхом зниження апетиту, тяги до споживання калорійної їжі, задоволення від споживання їжі і зміни харчових переваг.
Крім того, в клінічних дослідженнях було показано, що семаглутід знижує рівень глюкози в крові шляхом глюкозозалежної стимуляції секреції інсуліну і зниження секреції глюкагону при підвищеному рівні глюкози в крові. Механізм зниження рівня глюкози в крові також включає незначну затримку випорожнення шлунка на ранній стадії після прийому їжі. Під час гіпоглікемії семаглутід знижує секрецію інсуліну і не впливає на секрецію глюкагону.
Рецептори ГПП-1 також представлені в серці, судинній системі, імунній системі та нирках. В клінічних дослідженнях семаглутід мав сприятливий вплив на рівень ліпідів у плазмі крові, знижував систолічний АТ і зменшував запалення. Дослідження на тваринах показали, що семаглутід пригнічує розвиток атеросклерозу і чинить протизапальну дію на серцево-судинну систему.
Фармакодинамічні ефекти
Апетит, споживання енергії і вибір продуктів харчування
Семаглутід знижує апетит, підсилюючи відчуття ситості, одночасно знижуючи відчуття голоду і передбачуване споживання їжі. В ході дослідження I фази споживання калорій під час прийому їжі в необмеженій кількості було на 35% нижче при прийомі семаглутіда порівняно з плацебо після 20 тижнів прийому. Це було підтверджено поліпшенням контролю за прийомом їжі, зменшенням тяги до їжі і відносним зниженням переваги їжі з високим вмістом жирів. В дослідженні STEP 5 тягу до їжі більш детально оцінювали за допомогою опитувальника з контролю харчування (CoEQ). На 104-й тиждень отримані результати показали значне поліпшення в групі терапії семаглутідом, як щодо контролю апетиту, так і щодо тяги до солоної і гострої їжі, тоді як щодо тяги до солодкої їжі вираженого ефекту не спостерігалося.
Рівень ліпідів натщесерце і після прийому їжі
Семаглутід в дозі 1 мг порівняно з плацебо знижував концентрацію тригліцеридів (ТГ) натщесерце і ЛПОНП на 12% і 21% відповідно. Рівень ТГ і ЛПОНП після прийому їжі у пацієнтів при прийомі їжі з високим вмістом жиру знижувався більш ніж на 40%.
Клінічна ефективність і безпека
Ефективність і безпека семаглутіда для зниження маси тіла в поєднанні зі зниженням споживання калорій і підвищенням фізичної активності оцінювалися в 4 подвійних сліпих рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях фази 3a тривалістю 68 тижнів (STEP 1-4). Всього в дослідження були включені 4684 дорослих пацієнта (2652 з них були рандомізовані для лікування семаглутідом). Крім того, в ході подвійного сліпого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження фази 3b (STEP 5), що включало 304 пацієнта (152 пацієнта приймали семаглутід) були оцінені ефективність і безпека застосування семаглутіда порівняно з плацебо протягом 2 років.
Було продемонстровано перевагу терапії семаглутідом, клінічно значуще і стійке зниження маси тіла порівняно з плацебо у пацієнтів з ожирінням (ІМТ >30 кг/м2) або надмірною масою тіла (ІМТ від >27 кг/м2 до < 30 кг/м2) і, принаймні, одним супутнім захворюванням, пов'язаним з надмірною масою тіла. Крім того, у всіх дослідженнях семаглутід дозволив пацієнтам досягти зниження маси тіла на >5%, >10%, >15% і >20% порівняно з плацебо. Зниження маси тіла відбувалося незалежно від наявності шлунково-кишкових симптомів, таких як нудота, блювота або діарея.
Лікування семаглутідом також показало статистично значуще зменшення окружності талії, поліпшення показників систолічного АТ і фізичного стану порівняно з плацебо.
Ефективність була продемонстрована незалежно від віку, статі, раси, етнічної приналежності, вихідної маси тіла, ІМТ, наявності СД2 і рівня функції нирок. Відмінності в ефективності спостерігалися у всіх підгрупах. Відносно більший ефект зниження маси тіла спостерігався у жінок і пацієнтів без СД2, а також у пацієнтів з вихідно більш низькою масою тіла порівняно з пацієнтами з вихідно більш високою масою тіла.
Фармакокінетика
На відміну від нативного ГПП-1, семаглутід має тривалий Т1/2 близько 1 тижня, що дозволяє застосовувати його п/к 1 раз на тиждень.
Основним механізмом тривалої дії семаглутіда є зв'язування з альбуміном, що призводить до зниження виведення його нирками і захищає від метаболічного розпаду.
Крім того, семаглутід має гідролітичну стабільність завдяки його фізико-хімічним властивостям, що захищає його від гідролізу ферментом дипептидилпептидазою-4 (ДПП-4).
Всасування
Після п/к введення підтримуючої терапевтичної дози семаглутіда його середня рівноважна концентрація становила приблизно 75 нмоль/л у пацієнтів з надмірною масою тіла (ІМТ від >27 кг/м2 до < 30 кг/м2) або ожирінням (ІМТ >30 кг/м2) на підставі даних досліджень фази 3a, де у 90% пацієнтів середня концентрація становила від 51 нмоль/л до 110 нмоль/л. При застосуванні доз від 0.25 мг до 2.4 мг 1 раз на тиждень експозиція семаглутіда збільшувалася пропорційно дозі. Експозиція препарату була стабільною, за оцінками, до 68-го тижня. Вплив місця введення на експозицію семаглутіда не виявлено, так при п/к введенні семаглутіда в передню черевну стінку, стегно або плече досягалися схожі фармакокінетичні параметри.
Абсолютна біодоступність семаглутіда склала 89%.
Розподіл
Після п/к введення у пацієнтів з надмірною масою тіла або ожирінням середній Vd семаглутіда склав приблизно 12.4 л. Семаглутід в значній мірі зв'язується з альбуміном плазми (>99%).
Метаболізм
Семаглутід інтенсивно метаболізується шляхом протеолітичного розщеплення пептидного ланцюга і послідовного β-окислення жирної кислоти бічного ланцюга з подальшою елімінацією з організму. Більша частина семаглутіда метаболізується за рахунок нейтральної ендопептидази (НЭП).
Виведення
Основні шляхи виведення похідних семаглутіда ниркова і ентерогепатична елімінація. Приблизно 3% семаглутіда від введеної дози виводилося з сечею в незміненому вигляді.
У пацієнтів з надмірною масою тіла (ІМТ від ≥27 кг/м2 до < 30 кг/м2) або ожирінням (ІМТ ≥30 кг/м2) кліренс семаглутіда становив приблизно 0.05 л/год. При Т1/2 тривалістю близько 1 тижня сліди семаглутіда присутні в кровообігу протягом близько 7 тижнів після введення останньої дози 2.4 мг.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Ниркова недостатність.
Ниркова недостатність не впливає на фармакокінетику семаглутіда клінічно значущим чином. За результатами клінічних досліджень, в яких семаглутід застосовувався в одноразовій дозі 0.5 мг у пацієнтів з різним ступенем ниркової недостатності (легка, помірна, важка або пацієнти на діалізі), не було виявлено клінічно значущого впливу семаглутіда на фармакокінетику у пацієнтів з нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Дані результати також були підтверджені в клінічних дослідженнях фази 3a у пацієнтів з надмірною масою тіла (ІМТ від ≥27 кг/м2 до < 30 кг/м2) або ожирінням (ІМТ ≥30 кг/м2) і легкою або помірною нирковою недостатністю.
Особи похилого віку.
В клінічних дослідженнях фази 3, що включали пацієнтів у віці від 18 до 86 років, було показано відсутність впливу віку на фармакокінетику семаглутіда.
Стать, раса і етнічна приналежність.
Дані, отримані в ході клінічних досліджень фази 3a, показали відсутність впливу на фармакокінетику семаглутіда статі, раси (європеоїдна, негроїдна або монголоїдна), а також етнічної приналежності (іспанського або латиноамериканського походження, не іспанського або не латиноамериканського походження).
Маса тіла. Клінічні дослідження показали значущий вплив маси тіла на експозицію семаглутіда. Так, більш висока маса тіла призводить до більш низької експозиції; різниця в масі тіла в 20% між пацієнтами призводить до різниці в експозиції приблизно в 18%. Щотижнева доза семаглутіда 2.4 мг забезпечує достатню системну експозицію в діапазоні маси тіла 54.4-245.6 кг, яка оцінювалася з урахуванням відповідної реакції на експозицію в клінічних дослідженнях.
Печінкова недостатність.
Печінкова недостатність не впливала на експозицію семаглутіда. Вплив печінкової недостатності на фармакокінетичні параметри семаглутіда оцінювався в клінічних дослідженнях при одноразовому введенні семаглутіда в дозі, рівній 0.5 мг у пацієнтів з різним ступенем печінкової недостатності (легка, середня, важка) в порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією печінки.
Предіабет і цукровий діабет.
В клінічних дослідженнях фази 3a наявність у пацієнтів предіабету або цукрового діабету не чинила клінічно значущого впливу на експозицію семаглутіда.
Імуногенність.
При лікуванні семаглутідом утворення антитіл до семаглутіда спостерігалося рідко, і дана реакція не впливала на фармакокінетику семаглутіда.
Діти.
Безпека і ефективність застосування семаглутіда у дітей і підлітків молодше 18 років не вивчалися.
Дані доклінічної безпеки
Проведені доклінічні дослідження з оцінки токсичності при багаторазовому введенні, фармакологічної безпеки і генотоксичності не виявили ризиків для людини.
Спостережувані тільки у гризунів доброякісні новоутворення C-клітин щитовидної залози є характерним ефектом для класу агоністів рецептора ГПП-1.
В дослідженні канцерогенності при багаторазовому, тривалому введенні (2 роки) семаглутіда щурам і мишам в дозах, значно перевищуючих терапевтичні, спостерігалося виникнення C-клітинних доброякісних новоутворень щитовидної залози.
Важливо відзначити, що інших новоутворень, пов'язаних із застосуванням семаглутіда, виявлено не було.
Виникнення доброякісних новоутворень щитовидної залози у гризунів обумовлено специфічним негентоксичним ГПП-1-рецептор-опосередкованим механізмом, до якого частково чутливі гризуни.
Вважається, що щодо людей даний ризик є низьким, однак не може бути повністю виключений.
В дослідженнях репродуктивної токсичності при оцінці фертильності у щурів впливу семаглутіда на фертильність у самців або здатність до спарювання виявлено не було. В дозах, що супроводжувалися зниженням маси тіла, спостерігалося збільшення естрального циклу і незначне зниження числа жовтих тіл (овуляцій).
В дослідженнях ембріональної токсичності було виявлено ембріотоксичну дію при експозиції, яка була нижче терапевтично значущого рівня. Семаглутід чинив вплив на розвиток ембріона і плода.
Семаглутід викликав помітне зниження маси тіла самок і зменшення показників виживаності і зростання ембріонів. У плодів спостерігалися серйозні скелетні і вісцеральні вади розвитку, включаючи зміни в довгих кістках, ребрах, хребті, кістках хвоста, кровоносних судинах і шлуночках головного мозку.
Виявлена ембріотоксичність викликана порушенням надходження поживних речовин до ембріона через жовтковий мішок щура, опосередкованим рецептором ГПП-1. Через видові відмінності в анатомії і функції жовткового мішка, а також через недостатню експресію рецепторів ГПП-1 в жовтковому мішку у нечоловічих приматів, цей механізм вважається малоймовірним для людини. Однак можливість безпосереднього впливу семаглутіда на плід виключити не можна.
В дослідженнях ембріотоксичної дії семаглутіда в терапевтичних дозах на розвиток плодів кроликів і яванських макак спостерігалося збільшення частоти випадків втрати вагітності і деяке збільшення частоти аномалій плода з помітною втратою маси тіла у самок, що досягає 16%. Невідомо, чи пов'язані ці ефекти зі зменшенням споживання самками їжі внаслідок безпосереднього впливу ГПП-1.
В дослідженнях з вивчення ембріотоксичної дії семаглутіда у яванських макак оцінювали розвиток потомства в постнатальному періоді. Слід зазначити, що у яванських макак, які отримували семаглутід, маса тіла потомства при народженні була дещо меншою, ніж у контролі, однак їх маса тіла відновлювалася протягом періоду грудного вигодовування.
У щурів ювенільного віку семаглутід викликав затримку статевого дозрівання, як у самців, так і у самок, однак це не вплинуло на фертильність і репродуктивну функцію обох статей, а також на здатність самок зберігати вагітність.
Основним механізмом тривалої дії семаглутіда є зв'язування з альбуміном, що призводить до зниження виведення його нирками і захищає від метаболічного розпаду.
Крім того, семаглутід має гідролітичну стабільність завдяки його фізико-хімічним властивостям, що захищає його від гідролізу ферментом дипептидилпептидазою-4 (ДПП-4).
Всасування
Після п/к введення підтримуючої терапевтичної дози семаглутіда його середня рівноважна концентрація становила приблизно 75 нмоль/л у пацієнтів з надмірною масою тіла (ІМТ від >27 кг/м2 до < 30 кг/м2) або ожирінням (ІМТ >30 кг/м2) на підставі даних досліджень фази 3a, де у 90% пацієнтів середня концентрація становила від 51 нмоль/л до 110 нмоль/л. При застосуванні доз від 0.25 мг до 2.4 мг 1 раз на тиждень експозиція семаглутіда збільшувалася пропорційно дозі. Експозиція препарату була стабільною, за оцінками, до 68-го тижня. Вплив місця введення на експозицію семаглутіда не виявлено, так при п/к введенні семаглутіда в передню черевну стінку, стегно або плече досягалися схожі фармакокінетичні параметри.
Абсолютна біодоступність семаглутіда склала 89%.
Розподіл
Після п/к введення у пацієнтів з надмірною масою тіла або ожирінням середній Vd семаглутіда склав приблизно 12.4 л. Семаглутід в значній мірі зв'язується з альбуміном плазми (>99%).
Метаболізм
Семаглутід інтенсивно метаболізується шляхом протеолітичного розщеплення пептидного ланцюга і послідовного β-окислення жирної кислоти бічного ланцюга з подальшою елімінацією з організму. Більша частина семаглутіда метаболізується за рахунок нейтральної ендопептидази (НЭП).
Виведення
Основні шляхи виведення похідних семаглутіда ниркова і ентерогепатична елімінація. Приблизно 3% семаглутіда від введеної дози виводилося з сечею в незміненому вигляді.
У пацієнтів з надмірною масою тіла (ІМТ від ≥27 кг/м2 до < 30 кг/м2) або ожирінням (ІМТ ≥30 кг/м2) кліренс семаглутіда становив приблизно 0.05 л/год. При Т1/2 тривалістю близько 1 тижня сліди семаглутіда присутні в кровообігу протягом близько 7 тижнів після введення останньої дози 2.4 мг.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Ниркова недостатність.
Ниркова недостатність не впливає на фармакокінетику семаглутіда клінічно значущим чином. За результатами клінічних досліджень, в яких семаглутід застосовувався в одноразовій дозі 0.5 мг у пацієнтів з різним ступенем ниркової недостатності (легка, помірна, важка або пацієнти на діалізі), не було виявлено клінічно значущого впливу семаглутіда на фармакокінетику у пацієнтів з нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Дані результати також були підтверджені в клінічних дослідженнях фази 3a у пацієнтів з надмірною масою тіла (ІМТ від ≥27 кг/м2 до < 30 кг/м2) або ожирінням (ІМТ ≥30 кг/м2) і легкою або помірною нирковою недостатністю.
Особи похилого віку.
В клінічних дослідженнях фази 3, що включали пацієнтів у віці від 18 до 86 років, було показано відсутність впливу віку на фармакокінетику семаглутіда.
Стать, раса і етнічна приналежність.
Дані, отримані в ході клінічних досліджень фази 3a, показали відсутність впливу на фармакокінетику семаглутіда статі, раси (європеоїдна, негроїдна або монголоїдна), а також етнічної приналежності (іспанського або латиноамериканського походження, не іспанського або не латиноамериканського походження).
Маса тіла. Клінічні дослідження показали значущий вплив маси тіла на експозицію семаглутіда. Так, більш висока маса тіла призводить до більш низької експозиції; різниця в масі тіла в 20% між пацієнтами призводить до різниці в експозиції приблизно в 18%. Щотижнева доза семаглутіда 2.4 мг забезпечує достатню системну експозицію в діапазоні маси тіла 54.4-245.6 кг, яка оцінювалася з урахуванням відповідної реакції на експозицію в клінічних дослідженнях.
Печінкова недостатність.
Печінкова недостатність не впливала на експозицію семаглутіда. Вплив печінкової недостатності на фармакокінетичні параметри семаглутіда оцінювався в клінічних дослідженнях при одноразовому введенні семаглутіда в дозі, рівній 0.5 мг у пацієнтів з різним ступенем печінкової недостатності (легка, середня, важка) в порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією печінки.
Предіабет і цукровий діабет.
В клінічних дослідженнях фази 3a наявність у пацієнтів предіабету або цукрового діабету не чинила клінічно значущого впливу на експозицію семаглутіда.
Імуногенність.
При лікуванні семаглутідом утворення антитіл до семаглутіда спостерігалося рідко, і дана реакція не впливала на фармакокінетику семаглутіда.
Діти.
Безпека і ефективність застосування семаглутіда у дітей і підлітків молодше 18 років не вивчалися.
Дані доклінічної безпеки
Проведені доклінічні дослідження з оцінки токсичності при багаторазовому введенні, фармакологічної безпеки і генотоксичності не виявили ризиків для людини.
Спостережувані тільки у гризунів доброякісні новоутворення C-клітин щитовидної залози є характерним ефектом для класу агоністів рецептора ГПП-1.
В дослідженні канцерогенності при багаторазовому, тривалому введенні (2 роки) семаглутіда щурам і мишам в дозах, значно перевищуючих терапевтичні, спостерігалося виникнення C-клітинних доброякісних новоутворень щитовидної залози.
Важливо відзначити, що інших новоутворень, пов'язаних із застосуванням семаглутіда, виявлено не було.
Виникнення доброякісних новоутворень щитовидної залози у гризунів обумовлено специфічним негентоксичним ГПП-1-рецептор-опосередкованим механізмом, до якого частково чутливі гризуни.
Вважається, що щодо людей даний ризик є низьким, однак не може бути повністю виключений.
В дослідженнях репродуктивної токсичності при оцінці фертильності у щурів впливу семаглутіда на фертильність у самців або здатність до спарювання виявлено не було. В дозах, що супроводжувалися зниженням маси тіла, спостерігалося збільшення естрального циклу і незначне зниження числа жовтих тіл (овуляцій).
В дослідженнях ембріональної токсичності було виявлено ембріотоксичну дію при експозиції, яка була нижче терапевтично значущого рівня. Семаглутід чинив вплив на розвиток ембріона і плода.
Семаглутід викликав помітне зниження маси тіла самок і зменшення показників виживаності і зростання ембріонів. У плодів спостерігалися серйозні скелетні і вісцеральні вади розвитку, включаючи зміни в довгих кістках, ребрах, хребті, кістках хвоста, кровоносних судинах і шлуночках головного мозку.
Виявлена ембріотоксичність викликана порушенням надходження поживних речовин до ембріона через жовтковий мішок щура, опосередкованим рецептором ГПП-1. Через видові відмінності в анатомії і функції жовткового мішка, а також через недостатню експресію рецепторів ГПП-1 в жовтковому мішку у нечоловічих приматів, цей механізм вважається малоймовірним для людини. Однак можливість безпосереднього впливу семаглутіда на плід виключити не можна.
В дослідженнях ембріотоксичної дії семаглутіда в терапевтичних дозах на розвиток плодів кроликів і яванських макак спостерігалося збільшення частоти випадків втрати вагітності і деяке збільшення частоти аномалій плода з помітною втратою маси тіла у самок, що досягає 16%. Невідомо, чи пов'язані ці ефекти зі зменшенням споживання самками їжі внаслідок безпосереднього впливу ГПП-1.
В дослідженнях з вивчення ембріотоксичної дії семаглутіда у яванських макак оцінювали розвиток потомства в постнатальному періоді. Слід зазначити, що у яванських макак, які отримували семаглутід, маса тіла потомства при народженні була дещо меншою, ніж у контролі, однак їх маса тіла відновлювалася протягом періоду грудного вигодовування.
У щурів ювенільного віку семаглутід викликав затримку статевого дозрівання, як у самців, так і у самок, однак це не вплинуло на фертильність і репродуктивну функцію обох статей, а також на здатність самок зберігати вагітність.
Спосіб застосування
Для дорослих:
П/к, в область живота, стегна або верхньої частини плеча. Місце ін'єкції можна змінювати.
Препарат вводять 1 раз на тиждень у будь-який час, незалежно від прийому їжі. Препарат не можна вводити в/в або в/м.
При необхідності день щотижневого введення можна змінювати за умови, що інтервал часу між двома ін'єкціями становить не менше 3 днів (>72 години).
Після вибору нового дня введення слід продовжити введення препарату 1 раз на тиждень.
Слід рекомендувати пацієнтам перед введенням лікарського препарату уважно ознайомитися з інструкцією по застосуванню шприц-ручки, зазначеною в листку-вкладиші, що додається до упаковки.
Режим дозування
Рекомендована початкова доза становить 0,25 мг 1 раз на тиждень.
Максимальна підтримуюча (терапевтична) доза семаглутіда становить 2,4 мг 1 раз на тиждень.
Щоб знизити ймовірність виникнення шлунково-кишкових НР, дозу слід збільшувати протягом 16 тижнів, починаючи з дози 0,25 мг до підтримуючої терапевтичної дози 2,4 мг 1 раз на тиждень за наступною схемою збільшення дози. У разі виникнення серйозних шлунково-кишкових симптомів слід розглянути можливість відстрочки збільшення дози або зниження до попередньої дози до тих пір, поки симптоми не зникнуть. Не рекомендується введення більше 2,4 мг на тиждень.
Препарат вводять 1 раз на тиждень у будь-який час, незалежно від прийому їжі. Препарат не можна вводити в/в або в/м.
При необхідності день щотижневого введення можна змінювати за умови, що інтервал часу між двома ін'єкціями становить не менше 3 днів (>72 години).
Після вибору нового дня введення слід продовжити введення препарату 1 раз на тиждень.
Слід рекомендувати пацієнтам перед введенням лікарського препарату уважно ознайомитися з інструкцією по застосуванню шприц-ручки, зазначеною в листку-вкладиші, що додається до упаковки.
Режим дозування
Рекомендована початкова доза становить 0,25 мг 1 раз на тиждень.
Максимальна підтримуюча (терапевтична) доза семаглутіда становить 2,4 мг 1 раз на тиждень.
Щоб знизити ймовірність виникнення шлунково-кишкових НР, дозу слід збільшувати протягом 16 тижнів, починаючи з дози 0,25 мг до підтримуючої терапевтичної дози 2,4 мг 1 раз на тиждень за наступною схемою збільшення дози. У разі виникнення серйозних шлунково-кишкових симптомів слід розглянути можливість відстрочки збільшення дози або зниження до попередньої дози до тих пір, поки симптоми не зникнуть. Не рекомендується введення більше 2,4 мг на тиждень.
Показання
Препарат Велгия показаний як доповнення до низькокалорійної дієти і підвищеної фізичної активності для контролю маси тіла, включаючи зниження і підтримання маси тіла, у дорослих від 18 років з вихідним ІМТ ≥30 кг/м2 (ожиріння) або від ≥27 до
Протипоказання
- підвищена чутливість до семаглутіда або до будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу препарату;
- медулярний рак щитовидної залози в анамнезі, в т.ч. в сімейному;
- множинна ендокринна неоплазія (МЕН) 2 типу;
- цукровий діабет 1 типу (СД1);
- діабетичний кетоацидоз;
- вік до 18 років.
Протипоказано застосування препарату Велгия у наступних груп пацієнтів і при наступних станах/захворюваннях у зв'язку з відсутністю даних по ефективності і безпеці або обмеженим досвідом застосування:
- печінкова недостатність важкого ступеня;
- термінальна стадія ниркової недостатності (КК< 15 мл/хв);
- хронічна серцева недостатність (ХСН) IV функціонального класу (відповідно до класифікації NYHA (Нью-Йоркська кардіологічна асоціація));
- вагітність;
- період грудного вигодовування.
З обережністю
- у пацієнтів з нирковою недостатністю;
- у пацієнтів з наявністю панкреатиту в анамнезі;
- у віці 75 років і старше;
- у пацієнтів з легкою і помірною ступенем печінкової недостатності;
- при діабетичному гастропарезі.
Особливі вказівки
Зневоднення
Застосування агоністів рецепторів ГПП-1 може бути пов'язане з небажаними реакціями (НР) з боку ШКТ, які можуть викликати зневоднення, що в рідкісних випадках може призвести до погіршення функції нирок.
Пацієнти повинні бути проінформовані про можливий ризик зневоднення у зв'язку з НР з боку ШКТ і вживати заходів обережності, щоб уникнути втрати рідини.
Гострий панкреатит
При застосуванні агоністів ГПП-1Р спостерігалися випадки розвитку гострого панкреатиту (див. розділ "Побічна дія"). Пацієнти повинні бути проінформовані про характерні симптоми гострого панкреатиту. При підозрі на панкреатит застосування семаглутіда слід припинити. У разі, якщо діагноз гострого панкреатиту підтвердиться, застосування семаглутіда не слід відновлювати. Пацієнтам з панкреатитом в анамнезі слід дотримуватися обережності.
При відсутності інших ознак і симптомів гострого панкреатиту підвищення активності ферментів підшлункової залози саме по собі не є ознакою гострого панкреатиту.
Холецистит
Лікування семаглутідом може збільшити ризик розвитку холециститу і, як наслідок, призвести до розвитку холангіту і холестатичної жовтяниці. Під час лікування семаглутідом слід контролювати симптоми, пов'язані з розвитком холециститу.
Пацієнти з цукровим діабетом 2 типу
Семаглутід не слід застосовувати як замінник інсуліну у пацієнтів з СД2.
Семаглутід не слід застосовувати в комбінації з іншими препаратами-агоністами рецепторів ГПП-1. Ефективність семаглутіда в комбінації з іншими агоністами ГПП-1 не оцінювалася. Існує підвищений ризик розвитку НР, пов'язаних з передозуванням.
Гіпоглікемія у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу
Відомо, що інсулін і препарати сульфонілсечовини викликають гіпоглікемію. У пацієнтів, які отримують семаглутід в комбінації з препаратами сульфонілсечовини або інсуліном, може підвищитися ризик розвитку гіпоглікемії. Ризик розвитку гіпоглікемії можна знизити, зменшивши дозу препаратів сульфонілсечовини або інсуліну на початку лікування препаратом Велгия.
Діабетична ретинопатія у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу
Спостерігався підвищений ризик розвитку ускладнень діабетичної ретинопатії у пацієнтів з діабетичною ретинопатією, які отримували терапію семаглутідом. Швидке поліпшення глікемічного контролю було асоційоване з тимчасовим погіршенням стану діабетичної ретинопатії, однак при цьому не можна виключати і інші причини. Пацієнти з діабетичною ретинопатією, які отримують семаглутід, повинні знаходитися під постійним наглядом і отримувати лікування відповідно до клінічних рекомендацій.
Досвід застосування семаглутіда у пацієнтів з СД2 з неконтрольованою або потенційно нестабільною діабетичною ретинопатією відсутній. Застосування препарату Велгия у таких пацієнтів не рекомендується.
Допоміжні речовини
Препарат Велгия містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на одну дозу, тобто, по суті, не містить натрію.
Застосування агоністів рецепторів ГПП-1 може бути пов'язане з небажаними реакціями (НР) з боку ШКТ, які можуть викликати зневоднення, що в рідкісних випадках може призвести до погіршення функції нирок.
Пацієнти повинні бути проінформовані про можливий ризик зневоднення у зв'язку з НР з боку ШКТ і вживати заходів обережності, щоб уникнути втрати рідини.
Гострий панкреатит
При застосуванні агоністів ГПП-1Р спостерігалися випадки розвитку гострого панкреатиту (див. розділ "Побічна дія"). Пацієнти повинні бути проінформовані про характерні симптоми гострого панкреатиту. При підозрі на панкреатит застосування семаглутіда слід припинити. У разі, якщо діагноз гострого панкреатиту підтвердиться, застосування семаглутіда не слід відновлювати. Пацієнтам з панкреатитом в анамнезі слід дотримуватися обережності.
При відсутності інших ознак і симптомів гострого панкреатиту підвищення активності ферментів підшлункової залози саме по собі не є ознакою гострого панкреатиту.
Холецистит
Лікування семаглутідом може збільшити ризик розвитку холециститу і, як наслідок, призвести до розвитку холангіту і холестатичної жовтяниці. Під час лікування семаглутідом слід контролювати симптоми, пов'язані з розвитком холециститу.
Пацієнти з цукровим діабетом 2 типу
Семаглутід не слід застосовувати як замінник інсуліну у пацієнтів з СД2.
Семаглутід не слід застосовувати в комбінації з іншими препаратами-агоністами рецепторів ГПП-1. Ефективність семаглутіда в комбінації з іншими агоністами ГПП-1 не оцінювалася. Існує підвищений ризик розвитку НР, пов'язаних з передозуванням.
Гіпоглікемія у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу
Відомо, що інсулін і препарати сульфонілсечовини викликають гіпоглікемію. У пацієнтів, які отримують семаглутід в комбінації з препаратами сульфонілсечовини або інсуліном, може підвищитися ризик розвитку гіпоглікемії. Ризик розвитку гіпоглікемії можна знизити, зменшивши дозу препаратів сульфонілсечовини або інсуліну на початку лікування препаратом Велгия.
Діабетична ретинопатія у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу
Спостерігався підвищений ризик розвитку ускладнень діабетичної ретинопатії у пацієнтів з діабетичною ретинопатією, які отримували терапію семаглутідом. Швидке поліпшення глікемічного контролю було асоційоване з тимчасовим погіршенням стану діабетичної ретинопатії, однак при цьому не можна виключати і інші причини. Пацієнти з діабетичною ретинопатією, які отримують семаглутід, повинні знаходитися під постійним наглядом і отримувати лікування відповідно до клінічних рекомендацій.
Досвід застосування семаглутіда у пацієнтів з СД2 з неконтрольованою або потенційно нестабільною діабетичною ретинопатією відсутній. Застосування препарату Велгия у таких пацієнтів не рекомендується.
Допоміжні речовини
Препарат Велгия містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на одну дозу, тобто, по суті, не містить натрію.
Побічні ефекти
З боку імунної системи: рідко - анафілактичні реакції.
З боку обміну речовин і харчування: дуже часто - гіпоглікемія при спільному застосуванні з інсуліном або похідним сульфонілсечовини; часто - гіпоглікемія при спільному застосуванні з іншими ПГГП, зниження апетиту.
З боку нервової системи: часто - запаморочення, нечасто - дисгевзія.
З боку органу зору: часто - ускладнення діабетичної ретинопатії.
З боку серцево-судинної системи: збільшення ЧСС.
З боку ШКТ: дуже часто - нудота, діарея; часто - блювота, біль у животі, здуття живота, запор, диспепсія, гастрит, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, відрижка, метеоризм.
З боку печінки і жовчовивідних шляхів: часто - холелітіаз.
Місцеві реакції: реакції в місці введення.
Системні реакції: втомлюваність.
Лабораторні та інструментальні дані: часто - підвищення активності ліпази, підвищення активності амілази, зниження маси тіла.
З боку обміну речовин і харчування: дуже часто - гіпоглікемія при спільному застосуванні з інсуліном або похідним сульфонілсечовини; часто - гіпоглікемія при спільному застосуванні з іншими ПГГП, зниження апетиту.
З боку нервової системи: часто - запаморочення, нечасто - дисгевзія.
З боку органу зору: часто - ускладнення діабетичної ретинопатії.
З боку серцево-судинної системи: збільшення ЧСС.
З боку ШКТ: дуже часто - нудота, діарея; часто - блювота, біль у животі, здуття живота, запор, диспепсія, гастрит, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, відрижка, метеоризм.
З боку печінки і жовчовивідних шляхів: часто - холелітіаз.
Місцеві реакції: реакції в місці введення.
Системні реакції: втомлюваність.
Лабораторні та інструментальні дані: часто - підвищення активності ліпази, підвищення активності амілази, зниження маси тіла.
Передозування
Симптоми: передозування семаглутіда може проявитися шлунково-кишковими розладами, які можуть призвести до зневоднення організму.
Лікування: пацієнт повинен знаходитися під наглядом для виявлення клінічних ознак і початку відповідного симптоматичного лікування.
Лікування: пацієнт повинен знаходитися під наглядом для виявлення клінічних ознак і початку відповідного симптоматичного лікування.
Лікарняна взаємодія
Семаглутід затримує випорожнення шлунка і потенційно може впливати на всмоктування одночасно прийнятих пероральних лікарських препаратів. При прийомі семаглутіда в дозі 2.4 мг клінічно значущого впливу на швидкість випорожнення шлунка не спостерігалося. Семаглутід слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які отримують пероральні лікарські препарати, що вимагають швидкого всмоктування в ШКТ.
Парацетамол
При оцінці фармакокінетики парацетамолу під час тесту стандартизованого прийому їжі було виявлено, що семаглутід затримує випорожнення шлунка. При одночасному застосуванні семаглутіда в дозі 1 мг AUC0-60 хв і Сmax парацетамолу знизилися на 27% і 23% відповідно. Загальна експозиція парацетамолу AUC0-5 год при цьому не змінювалася. При одночасному прийомі семаглутіда і парацетамолу корекція дози останнього не потрібна.
Пероральні контрацептивні препарати
Не передбачається, що семаглутід знижує ефективність пероральних гормональних контрацептивних засобів. При одночасному застосуванні комбінованого перорального гормонального контрацептивного препарату (0.03 мг етинілестрадіолу/ 0.15 мг левоноргестрелу) і семаглутіда останній не чинив клінічно значущого впливу на загальну експозицію етинілестрадіолу і левоноргестрелу. Експозиція етинілестрадіолу не була зачеплена. Спостерігалося збільшення на 20% експозиції левоноргестрелу в рівноважному стані. Сmax не змінилася ні для одного з компонентів.
Аторвастатин
Семаглутід не змінював системну експозицію аторвастатину після застосування одноразової дози аторвастатину (40 мг). Сmax аторвастатину знизилася на 38%. Це зміна була розцінена як клінічно незначуща.
Дигоксин
Семаглутід не змінював системну експозицію або Сmax дигоксину після застосування одноразової дози дигоксину (0.5 мг).
Метформін
Семаглутід не змінював системну експозицію або Сmax метформіну після застосування метформіну в дозі 500 мг 2 рази/добу протягом 3,5 днів.
Варфарин та інші похідні кумарину
Семаглутід не змінював системну експозицію або Сmax R- і S-ізомерів варфарину після застосування одноразової дози варфарину (25 мг). На підставі визначення МНО клінічно значущих змін фармакодинамічних ефектів варфарину також не спостерігалося. Однак, після початку лікування семаглутідом у пацієнтів, які приймають варфарин або інші похідні кумарину, рекомендується частий моніторинг МНО.
Діти
Дослідження взаємодії проведені тільки у дорослих.
Несумісність
У зв'язку з відсутністю досліджень сумісності, даний лікарський препарат не слід змішувати з іншими лікарськими препаратами.
Вплив на здатність до управління транспортними засобами і механізмами
Семаглутід не впливає або чинить незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами. Однак в період збільшення дози може виникати запаморочення. При виникненні запаморочення слід дотримуватися обережності при водінні автомобіля або роботі з механізмами.
Пацієнти з цукровим діабетом 2 типу
При застосуванні семаглутіда в комбінації з препаратами сульфонілсечовини або інсуліном пацієнтам слід рекомендувати вживати заходів обережності, щоб уникнути гіпоглікемії при управлінні транспортним засобом і роботі з механізмами
Парацетамол
При оцінці фармакокінетики парацетамолу під час тесту стандартизованого прийому їжі було виявлено, що семаглутід затримує випорожнення шлунка. При одночасному застосуванні семаглутіда в дозі 1 мг AUC0-60 хв і Сmax парацетамолу знизилися на 27% і 23% відповідно. Загальна експозиція парацетамолу AUC0-5 год при цьому не змінювалася. При одночасному прийомі семаглутіда і парацетамолу корекція дози останнього не потрібна.
Пероральні контрацептивні препарати
Не передбачається, що семаглутід знижує ефективність пероральних гормональних контрацептивних засобів. При одночасному застосуванні комбінованого перорального гормонального контрацептивного препарату (0.03 мг етинілестрадіолу/ 0.15 мг левоноргестрелу) і семаглутіда останній не чинив клінічно значущого впливу на загальну експозицію етинілестрадіолу і левоноргестрелу. Експозиція етинілестрадіолу не була зачеплена. Спостерігалося збільшення на 20% експозиції левоноргестрелу в рівноважному стані. Сmax не змінилася ні для одного з компонентів.
Аторвастатин
Семаглутід не змінював системну експозицію аторвастатину після застосування одноразової дози аторвастатину (40 мг). Сmax аторвастатину знизилася на 38%. Це зміна була розцінена як клінічно незначуща.
Дигоксин
Семаглутід не змінював системну експозицію або Сmax дигоксину після застосування одноразової дози дигоксину (0.5 мг).
Метформін
Семаглутід не змінював системну експозицію або Сmax метформіну після застосування метформіну в дозі 500 мг 2 рази/добу протягом 3,5 днів.
Варфарин та інші похідні кумарину
Семаглутід не змінював системну експозицію або Сmax R- і S-ізомерів варфарину після застосування одноразової дози варфарину (25 мг). На підставі визначення МНО клінічно значущих змін фармакодинамічних ефектів варфарину також не спостерігалося. Однак, після початку лікування семаглутідом у пацієнтів, які приймають варфарин або інші похідні кумарину, рекомендується частий моніторинг МНО.
Діти
Дослідження взаємодії проведені тільки у дорослих.
Несумісність
У зв'язку з відсутністю досліджень сумісності, даний лікарський препарат не слід змішувати з іншими лікарськими препаратами.
Вплив на здатність до управління транспортними засобами і механізмами
Семаглутід не впливає або чинить незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами. Однак в період збільшення дози може виникати запаморочення. При виникненні запаморочення слід дотримуватися обережності при водінні автомобіля або роботі з механізмами.
Пацієнти з цукровим діабетом 2 типу
При застосуванні семаглутіда в комбінації з препаратами сульфонілсечовини або інсуліном пацієнтам слід рекомендувати вживати заходів обережності, щоб уникнути гіпоглікемії при управлінні транспортним засобом і роботі з механізмами
Лікарська форма
Розчин для підшкірного введення 0.25 мг/доза, 0.5 мг/доза, 1 мг/доза, 1.7 мг/доза, 2.4 мг/доза.
По 1,5 мл препарату, що містить 1 мг або 2 мг семаглутіда (для дозування 0,25 мг/доза або для дозування 0,5 мг/доза) або 3 мл препарату, що містить 4 мг, 6,8 мг або 9,6 мг семаглутіда (для дозування 1 мг/доза або 1,7 мг/доза, або 2,4 мг/доза) в картриджі зі скла 1-го гідролітичного класу для лікарських засобів з плунжерами гумовими бромбутилкаучуковими, закупорені обкатаними комбінованими алюмінієвими ковпачками з гумовою бромбутилкаучуковою прокладкою для картриджів.
Картридж встановлений в пластикову мультидозову одноразову шприц-ручку для багаторазових ін'єкцій.
По 1 пластиковій мультидозовій одноразовій шприц-ручці для багаторазових ін'єкцій в контурній чарунковій упаковці або без контурної чарункової упаковки разом з листком-вкладишем і пам'яткою для пацієнта поміщають в картонну пачку з контролем першого відкриття або без нього.
Додатково картонна пачка з пластиковою мультидозовою одноразовою шприц-ручкою для багаторазових ін'єкцій може комплектуватися стерильними одноразовими голками в кількості 5 штук або картонною пачкою, що містить 5 стерильних одноразових голок, встановлених в картонний тримач для голок або без нього.
По 1,5 мл препарату, що містить 1 мг або 2 мг семаглутіда (для дозування 0,25 мг/доза або для дозування 0,5 мг/доза) або 3 мл препарату, що містить 4 мг, 6,8 мг або 9,6 мг семаглутіда (для дозування 1 мг/доза або 1,7 мг/доза, або 2,4 мг/доза) в картриджі зі скла 1-го гідролітичного класу для лікарських засобів з плунжерами гумовими бромбутилкаучуковими, закупорені обкатаними комбінованими алюмінієвими ковпачками з гумовою бромбутилкаучуковою прокладкою для картриджів.
Картридж встановлений в пластикову мультидозову одноразову шприц-ручку для багаторазових ін'єкцій.
По 1 пластиковій мультидозовій одноразовій шприц-ручці для багаторазових ін'єкцій в контурній чарунковій упаковці або без контурної чарункової упаковки разом з листком-вкладишем і пам'яткою для пацієнта поміщають в картонну пачку з контролем першого відкриття або без нього.
Додатково картонна пачка з пластиковою мультидозовою одноразовою шприц-ручкою для багаторазових ін'єкцій може комплектуватися стерильними одноразовими голками в кількості 5 штук або картонною пачкою, що містить 5 стерильних одноразових голок, встановлених в картонний тримач для голок або без нього.
