allmed.pro
Азалептол
Azaleptol
Аналоги (дженерики, синонимы)
Действующее вещество
Фармакологическая группа
Антипсихотическое средство (нейролептик)
Из этой же фармакологической группы
Трифлуoперазин, Лепонекс, Клозастен, Клозалан, Тиаприд, Флуфеназин
Рецепт
Международный:
Rp.: Tab. "Azaleptol" 0,025 №50
D.S. Внутрь, по 1 таблетке 2 раза в день, независимо от приема пищи
Россия:
Rp.: Clozapini 100 mg
D.t.d. №50 in tab.
S.: Принимать внутрь, по 1 таб. 2 раза в день, независимо от приема пищи
Рецептурный бланк 148-1/у-88
Фармакологическое действие
Антипсихотическое
Фармакодинамика
Антипсихотическое средство (нейролептик), производное дибензодиазепина. Оказывает выраженное антипсихотическое и седативное действие. Практически не вызывает экстрапирамидных нарушений; в связи с этим клозапин относят к группе так называемых "атипичных" нейролептиков.
Антипсихотическое действие обусловлено блокадой допаминовых D2-рецепторов в мезолимбических и мезокортикальных структурах головного мозга.
Седативное действие обусловлено блокадой α-адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга; противорвотное действие - блокадой допаминовых D2-рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое действие - блокадой допаминовых рецепторов гипоталамуса. Оказывает периферическое и центральное м-холиноблокирующее, α-адреноблокирующее действие. Не влияет на концентрацию пролактина в крови.
Антипсихотическое действие близко к таковому алифатических фенотиазинов, но без "субмеланхолического оттенка" и неприятных субъективных ощущений, не обладает каталептогенным эффектом, снижает порог судорожной готовности.
Не влияет на высшие интеллектуальные функции.
Развитие терапевтического эффекта характеризуется этапностью:
- быстрое наступление снотворного и седативного действия;
- купирование беспокойства, психомоторного возбуждения и агрессивности (через 3-6 дней);
- антипсихотическое действие (через 1-2 нед.);
- действие на симптомы негативизма (через 20-40 дней).
Фармакокинетика
Абсорбция
Всасывание клозапина после перорального применения составляет 90-95 %. Ни скорость, ни степень всасывания не зависят от приема пищи. При первом прохождении клозапин подвергается умеренному метаболизму; абсолютная биодоступность составляет 50-60 %.
Распределение
В состоянии равновесия на фоне двукратного приема препарата максимальные уровни в крови достигаются в среднем через 2,1 часа (от 0,4 до 4,2 часа). Объем распределения составляет 1,6 л/кг. Связывание клозапина с белками плазмы составляет около 95 %.
Биотрансформация/метаболизм
Клозапин практически полностью метаболизируется изоферментами CYP 1A2 и CYP 3А4, и в некоторой степени изоферментами CYP 2C19 и CYP 2D6. Из основных метаболитов активностью обладает лишь один – десметил-производное. Его фармакологическое действие подобно действию клозапина, но выражено значительно слабее и менее продолжительно.
Выведение
Выведение клозапина имеет двухфазный характер со средним периодом распада 12 часов (6-26 часов). После одноразовых доз 75 мг средний период полувыведения составлял 7,9 часа. Это значение увеличилось до 14,2 часа при достижении равновесного состояния в результате применения ежедневных доз по 75 мг в течение не менее 7 дней. Лишь незначительное количество неизмененного препарата было обнаружено в моче и кале. Около 50 % принятой дозы выводится в виде метаболитов с мочой и 30 % – с калом.
Линейность/нелинейность
Было отмечено, что в период равновесного состояния при повышении дозы препарата с 37,5 мг до 75 мг и 150 мг дважды в сутки наблюдалось линейное дозозависимое увеличение площади под кривой «концентрация в плазме крови/время» (AUC), а также увеличение максимальных и минимальных концентраций в плазме крови.
Способ применения
Для взрослых:
Дозы препарата должны подбираться индивидуально. Для каждого пациента следует применять минимальную эффективную дозу. С целью минимизации риска гипотензии, судорожных приступов и седативного эффекта дозу следует подбирать с осторожностью, разделяя суточную дозу на несколько приемов.
Начинать лечение препаратом необходимо только тогда, когда у пациента общее количество лейкоцитов составляет ≥3500/мм3 (3,5x109/л), а абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥2000/мм3 (2,0x109/л) и показатели находятся в пределах стандартизированного нормального диапазона значений.
У пациентов, получающих лекарственные препараты, взаимодействующие с клозапином (такие как бензодиазепины или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), необходима адекватная коррекция дозы препарата.
Переход с предшествующего лечения нейролептиками на терапию клозапином
Применять клозапин в комбинации с другими антипсихотическими средствами не рекомендуется. В том случае, когда лечение клозапином необходимо начать у пациента, уже принимающего нейролептик внутрь, снижение дозы или отмену предшествующего препарата следует проводить постепенно.
Рекомендовано следующее дозирование.
Шизофрения, резистентная к терапии
Начальный этап лечения
В первый день назначают по 12,5 мг+ 1 или 2 раза в день, во второй день - по 25 мг 1 или 2 раза. В дальнейшем, при условии хорошей переносимости, дозу препарата можно медленно повышать на 25-50 мг/сутки до достижения дозы 300 мг/сутки в течение 2-3 недель. После этого при необходимости суточную дозу можно увеличить до 50-100 мг с интервалами два раза в неделю или, желательно, еженедельно.
Терапевтический диапазон доз
У большинства пациентов наступление антипсихотического эффекта можно ожидать при применении дозы 300-450 мг/сутки (в несколько приемов). Общую суточную дозу можно распределять на отдельные приемы неравномерно, назначая ее большую часть перед сном.
Максимальная доза
Для достижения полного терапевтического эффекта некоторым пациентам требуется назначение более высоких доз препарата. В этом случае целесообразно постепенное увеличение дозы (каждый раз не более чем на 100 мг) до достижения 900 мг/сутки. Следует принимать во внимание возможность более частого развития побочных эффектов (в частности, появления судорог) при приеме более 450 мг/сутки препарата.
Поддерживающая доза
После достижения максимального терапевтического эффекта у многих пациентов имеется возможность перейти на прием более низких поддерживающих доз. Уменьшать дозу препарата следует медленно и с осторожностью. Поддерживающее лечение должно продолжаться не менее 6 месяцев. Если суточная доза препарата не превышает 200 мг, можно перейти на однократный вечерний прием препарата.
Прекращение терапии
В случае запланированного прекращения лечения клозапином рекомендуется постепенное, в течение 1-2 недель, уменьшение дозы. При необходимости внезапной отмены препарата следует установить тщательное наблюдение за пациентом в связи с возможным обострением психотической симптоматики и развития синдрома «отмены».
Возобновление терапии
Если после последнего приема препарата прошло более 2-х дней, лечение следует возобновлять, начиная с дозы 12,5 мг+, применяемой 1-2 раза в течение первого дня. Если эта доза препарата переносится хорошо, то в последующем повышение дозы до достижения терапевтического эффекта можно осуществлять быстрее, чем это рекомендуется для первоначального лечения. Однако если у пациента в первоначальный период лечения отмечалась остановка дыхания или сердечной деятельности, но затем дозу препарата удалось успешно довести до терапевтической, повышение дозы при повторном назначении препарата следует осуществлять с особой осторожностью.
Психотические расстройства, возникающие на фоне болезни Паркинсона, при неэффективности стандартной терапии
Начальная терапия
Начальная доза клозапина не должна превышать 12,5 мг+/сутки, ее следует принимать вечером. Далее дозу необходимо повышать на 12,5 мг+, не чаще, чем 2 раза в неделю, до максимальной - 50 мг. Дозу 50 мг можно назначать не ранее конца второй недели от начала лечения. Всю суточную дозу предпочтительно принимать однократно вечером.
Терапевтический диапазон доз
Средняя эффективная доза составляет 25-37,5 мг+ в сутки. В случае если лечение, по крайней мере, в течение одной недели в суточной дозе 50 мг не обеспечивает удовлетворительного терапевтического эффекта, возможно дальнейшее осторожное повышение суточной дозы не более чем на 12,5 мг+ в неделю.
Максимальная доза
Дозу 50 мг/сутки следует превышать только в исключительных случаях, а максимальная доза никогда не должна превышать 100 мг/сутки.
Повышение дозы следует ограничить или отложить в случае развития ортостатической гипотензии, выраженного седативного эффекта или спутанности сознания. В течение первых недель лечения необходим контроль артериального давления.
Поддерживающая доза
Когда полная ремиссия психотической симптоматики продолжается в течение не менее 2 недель, можно увеличить дозу нейролептика, если увеличение базируется на моторном статусе. Если этот подход приводит к рецидиву психотических симптомов, дозу клозапина можно увеличить с приростами 12,5 мг+/неделя до максимальной дозы 100 мг/сутки, принимая в виде разовой дозы или в два приема.
Прекращение терапии
Рекомендуется постепенное снижение дозы на 12,5 мг+, по крайней мере, за 1 неделю (лучше - за две недели). Лечение должно быть сразу же прекращено в случае развития нейтропении или агранулоцитоза. В этой ситуации необходимо тщательное психиатрическое наблюдение, так как симптомы могут быстро рецидивировать.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушениями функций печени
Пациенты с печеночной недостаточностью должны применять препарат с осторожностью и регулярно мониторировать показатели функции печени.
Пациенты в возрасте 60 лет и старше
Рекомендуется начинать лечение с очень малых доз (12,5 мг+ 1 раз в сутки в первый день) и в дальнейшем повышать дозу не более чем на 25 мг в день.
+ - при назначении клозапина в дозе 12,5 мг применять препарат соответствующей дозировки или лекарственной формы.
Метод и путь введения
Препарат предназначен для перорального применения.
Показания
Лечебно-резистентная шизофрения
Препарат показан пациентам с резистентной к лечению шизофренией и пациентам с шизофренией, у которых наблюдаются тяжелые неизлечимые неврологические побочные реакции на другие нейролептики, включая атипичные нейролептики.
Терапевтическая резистентность определяется как отсутствие удовлетворительного клинического улучшения, несмотря на применение адекватных доз по крайней мере двух различных нейролептиков, включая атипичный антипсихотик, назначаемый на адекватную продолжительность.
Психозы при болезни Паркинсона
Препарат также показан при психотических расстройствах, возникающих на фоне болезни Паркинсона, в случаях, когда стандартное лечение оказалось неэффективным.
Противопоказания
- гиперчувствительность к клозапину или любому из вспомогательных веществ
- невозможность регулярно контролировать показатели крови у пациента
- токсическая или идиопатическая гранулоцитопения или агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития гранулоцитопении или агранулоцитоза вследствие ранее применявшейся химиотерапии)
- агранулоцитоз в анамнезе, индуцированный клозапином
- клозапин не следует назначать одновременно с препаратами, которые, как известно, могут вызвать появление агранулоцитоза; не следует также применять одновременно с депо-нейролептиками
- нарушение функции костного мозга
- эпилепсия, не поддающаяся контролю
- алкогольный или другие токсические психозы, лекарственные интоксикации, коматозные состояния
- сосудистый коллапс и/или угнетение ЦНС любой этиологии
- тяжелые нарушения со стороны почек или сердца (например, миокардит)
- острые заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, потерей аппетита или желтухой; прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность
- паралитическая непроходимость кишечника
- детский и подростковый возраст до 16 лет.
Особые указания
С осторожностью применяют при тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, тяжелой почечной и/или печеночной недостаточности, закрытоугольной глаукоме, при гиперплазии предстательной железы, атонии кишечника, эпилепсии, интеркуррентных заболеваниях с лихорадочным синдромом.
В период лечения необходим систематический контроль картины периферической крови.
При применении клозапина следует исключить употребление алкоголя.
Безопасность и эффективность действия клозапина у детей и подростков в возрасте до 16 лет не установлена.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Пациентам, принимающим клозапин, следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, связанных с необходимостью концентрации внимания и повышенной скорости психомоторных реакций.
Побочные действия
Со стороны ЦНС: сонливость, головная боль, редко - ажитация, акатизия, спутанность сознания, экстрапирамидные нарушения (акинезия, гипокинезия, ригидность мышц, тремор), бессонница, беспокойный сон, депрессия, ЗНС, эпилептические припадки, поздняя дискинезия, повышение температуры центрального генеза.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, сопровождающаяся головокружением;
редко - уплощение зубца T на ЭКГ, артериальная гипертензия.
Со стороны пищеварительной системы: гиперсаливация, тошнота, рвота, сухость во рту, изжога.
Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, повышенное потоотделение.
Со стороны системы кроветворения: редко - эозинофилия, гранулоцитопения вплоть до агранулоцитоза, лейкопения, тромбоцитопения.
Эффекты, обусловленные антихолинергической активностью: сухость во рту, нарушения аккомодации, запоры, нарушения мочеиспускания.
Прочие: миастения, снижение потенции, нарушение аккомодации.
Передозировка
В случаях острой преднамеренной или случайной передозировки клозапином, исход которых был зарегистрирован, смертность составляла около 12%. Большинство летальных исходов были обусловлены сердечной недостаточностью или аспирационной пневмонией и возникли после приема доз препарата, превышавших 2000 мг. Описаны случаи выздоровления после приема дозы свыше 10000 мг. Однако у нескольких взрослых пациентов, в основном у тех, кто ранее не получал клозапин, прием в дозе 400 мг привел к развитию угрожавших жизни коматозных состояний и в одном случае – к летальному исходу. У детей младшего возраста прием 50-200 мг клозапина оказывал сильное седативное действие или приводил к развитию комы, при этом летальных исходов не зарегистрировано.
Признаки и симптомы
Сонливость, летаргия, спутанность сознания, кома, арефлексия, галлюцинации, ажитация, делирий, экстрапирамидные симптомы, оживление рефлексов, судороги; гиперсаливация, расширение зрачков, «затуманивание» зрения, колебание температуры тела; артериальная гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия; аспирационная пневмония, одышка, угнетение дыхания или дыхательная недостаточность.
Лечение
Специфического антидота для клозапина не существует. В первые 6 часов после приема препарата – промывание желудка и/или применение активированного угля. Перитонеальный диализ и гемодиализ вряд ли будут эффективными. Симптоматическая терапия при непрерывном контроле функций сердечно-сосудистой системы, поддержании функции дыхания, контроле электролитов и кислотно-щелочного равновесия. Применение эпинефрина следует избегать при лечении артериальной гипотензии из-за возможности развития эффекта «обратного эпинефрина».
Из-за возможности развития задержки реакций за пациентом следует наблюдать как минимум 5 дней.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС (в т.ч. с производными бензодиазепина), этанолсодержащими препаратами, этанолом повышается тяжесть и частота проявлений угнетающего действия на ЦНС, усиление угнетения дыхательного центра.
При одновременном применении со средствами, вызывающими артериальную гипотензию, возможно аддитивное гипотензивное действие.
При одновременном применении со средствами, вызывающими миелодепрессию, возможно усиление угнетающего действия на костномозговое кроветворение; с антихолинергическими средствами - возможно усиление антихолинергического действия.
При одновременном применении с дигоксином или с лекарственными средствами, характеризующимися высоким связыванием с белками (в т.ч. с гепарином, варфарином, фенитоином), возможно увеличение их концентраций в плазме крови, возможно также вытеснение клозапина этими средствами из участков его связывания с белками.
При одновременном применении с вальпроевой кислотой возможно изменение концентрации клозапина в плазме крови, при этом клинические проявления взаимодействия практически отсутствовали.
При одновременном применении с карбамазепином уменьшается концентрация клозапина в плазме крови. Описаны случаи тяжелой панцитопении и злокачественного нейролептического синдрома.
При одновременном применении с кофеином повышается концентрация клозапина в плазме крови и возможно увеличение частоты развития побочных эффектов.
При одновременном применении с лития карбонатом возможны миоклонус, судороги, злокачественный нейролептический синдром, делирий, психозы.
При одновременном применении с рисперидоном возможно повышение концентрации клозапина в плазме крови, обусловленное, по-видимому, конкурентным влиянием на изофермент CYP2D6, что приводит к угнетению метаболизма клозапина. При быстрой замене клозапина на рисперидон возможно развитие дистонии.
Рифампицин может повышать скорость метаболизма клозапина путем индукции изоферментов CYP1A2 и CYP3A.
При одновременном применении с фенитоином возможно уменьшение концентрации клозапина в плазме крови; с флуоксетином, пароксетином, сертралином, флувоксамином возможно повышение концентрации клозапина в плазме крови, что у некоторых пациентов сопровождается проявлениями токсичности. Это действие особенно выражено при одновременном применении клозапина с флувоксамином.
При одновременном применении с ципрофлоксацином возможно повышение концентрации клозапина в плазме крови.
Форма выпуска
Таблеткисветло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета, с плоской поверхностью, с фаской; на поверхности таблеток допускается мраморность.
1 таб. клозапин 25 мг.
Вспомогательные вещества:лактозы моногидрат, крахмал картофельный, магния стеарат, повидон 25.
50 шт. - контейнеры полимерные (1) - пачки картонные.
Таблеткисветло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета, с плоской поверхностью, с риской и фаской; на поверхности таблеток допускается мраморность.
1 таб. клозапин 100 мг.
Вспомогательные вещества:лактозы моногидрат, крахмал картофельный, магния стеарат, повидон 25.
10 шт. - упаковки контурные ячейковые (5) - пачки картонные.
