Азалептол
Azaleptol
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: Tab. "Azaleptol" 0,025 №50
D.S. Внутрішньо, по 1 таблетці 2 рази на день, незалежно від прийому їжі
D.S. Внутрішньо, по 1 таблетці 2 рази на день, незалежно від прийому їжі
Фармакологічні властивості
Антипсихотичний
Фармакодинаміка
Антипсихотичний засіб (нейролептик), похідне дибензодіазепіну. Має виражену антипсихотичну та седативну дію. Практично не викликає екстрапірамідних порушень; у зв'язку з цим клозапін відносять до групи так званих "атипових" нейролептиків.
Антипсихотична дія обумовлена блокадою допамінових D2-рецепторів у мезолімбічних та мезокортикальних структурах головного мозку.
Седативна дія обумовлена блокадою α-адренорецепторів ретикулярної формації стовбура головного мозку; протиблювотна дія - блокадою допамінових D2-рецепторів тригерної зони блювотного центру; гіпотермічна дія - блокадою допамінових рецепторів гіпоталамуса. Має периферичну та центральну м-холіноблокуючу, α-адреноблокуючу дію. Не впливає на концентрацію пролактину в крові.
Антипсихотична дія близька до такої аліфатичних фенотіазинів, але без "субмеланхолічного відтінку" та неприємних суб'єктивних відчуттів, не має каталептогенного ефекту, знижує поріг судомної готовності.
Не впливає на вищі інтелектуальні функції.
Розвиток терапевтичного ефекту характеризується етапністю:
- швидке настання снодійної та седативної дії;
- купірування занепокоєння, психомоторного збудження та агресивності (через 3-6 днів);
- антипсихотична дія (через 1-2 тижні);
- дія на симптоми негативізму (через 20-40 днів).
Антипсихотична дія обумовлена блокадою допамінових D2-рецепторів у мезолімбічних та мезокортикальних структурах головного мозку.
Седативна дія обумовлена блокадою α-адренорецепторів ретикулярної формації стовбура головного мозку; протиблювотна дія - блокадою допамінових D2-рецепторів тригерної зони блювотного центру; гіпотермічна дія - блокадою допамінових рецепторів гіпоталамуса. Має периферичну та центральну м-холіноблокуючу, α-адреноблокуючу дію. Не впливає на концентрацію пролактину в крові.
Антипсихотична дія близька до такої аліфатичних фенотіазинів, але без "субмеланхолічного відтінку" та неприємних суб'єктивних відчуттів, не має каталептогенного ефекту, знижує поріг судомної готовності.
Не впливає на вищі інтелектуальні функції.
Розвиток терапевтичного ефекту характеризується етапністю:
- швидке настання снодійної та седативної дії;
- купірування занепокоєння, психомоторного збудження та агресивності (через 3-6 днів);
- антипсихотична дія (через 1-2 тижні);
- дія на симптоми негативізму (через 20-40 днів).
Фармакокінетика
Абсорбція
Всмоктування клозапіну після перорального застосування становить 90-95 %. Ні швидкість, ні ступінь всмоктування не залежать від прийому їжі. При першому проходженні клозапін піддається помірному метаболізму; абсолютна біодоступність становить 50-60 %.
Розподіл
У стані рівноваги на фоні дворазового прийому препарату максимальні рівні в крові досягаються в середньому через 2,1 години (від 0,4 до 4,2 години). Об'єм розподілу становить 1,6 л/кг. Зв'язування клозапіну з білками плазми становить близько 95 %.
Біотрансформація/метаболізм
Клозапін практично повністю метаболізується ізоферментами CYP 1A2 та CYP 3А4, і в деякій мірі ізоферментами CYP 2C19 та CYP 2D6. З основних метаболітів активністю володіє лише один – десметил-похідне. Його фармакологічна дія подібна до дії клозапіну, але виражена значно слабше і менш тривало.
Виведення
Виведення клозапіну має двофазний характер із середнім періодом розпаду 12 годин (6-26 годин). Після одноразових доз 75 мг середній період напіввиведення становив 7,9 години. Це значення збільшилося до 14,2 години при досягненні рівноважного стану в результаті застосування щоденних доз по 75 мг протягом не менше 7 днів. Лише незначна кількість незміненого препарату була виявлена в сечі та калі. Близько 50 % прийнятої дози виводиться у вигляді метаболітів із сечею і 30 % – з калом.
Лінійність/нелінійність
Було відзначено, що в період рівноважного стану при підвищенні дози препарату з 37,5 мг до 75 мг і 150 мг двічі на добу спостерігалося лінійне дозозалежне збільшення площі під кривою «концентрація в плазмі крові/час» (AUC), а також збільшення максимальних і мінімальних концентрацій у плазмі крові.
Всмоктування клозапіну після перорального застосування становить 90-95 %. Ні швидкість, ні ступінь всмоктування не залежать від прийому їжі. При першому проходженні клозапін піддається помірному метаболізму; абсолютна біодоступність становить 50-60 %.
Розподіл
У стані рівноваги на фоні дворазового прийому препарату максимальні рівні в крові досягаються в середньому через 2,1 години (від 0,4 до 4,2 години). Об'єм розподілу становить 1,6 л/кг. Зв'язування клозапіну з білками плазми становить близько 95 %.
Біотрансформація/метаболізм
Клозапін практично повністю метаболізується ізоферментами CYP 1A2 та CYP 3А4, і в деякій мірі ізоферментами CYP 2C19 та CYP 2D6. З основних метаболітів активністю володіє лише один – десметил-похідне. Його фармакологічна дія подібна до дії клозапіну, але виражена значно слабше і менш тривало.
Виведення
Виведення клозапіну має двофазний характер із середнім періодом розпаду 12 годин (6-26 годин). Після одноразових доз 75 мг середній період напіввиведення становив 7,9 години. Це значення збільшилося до 14,2 години при досягненні рівноважного стану в результаті застосування щоденних доз по 75 мг протягом не менше 7 днів. Лише незначна кількість незміненого препарату була виявлена в сечі та калі. Близько 50 % прийнятої дози виводиться у вигляді метаболітів із сечею і 30 % – з калом.
Лінійність/нелінійність
Було відзначено, що в період рівноважного стану при підвищенні дози препарату з 37,5 мг до 75 мг і 150 мг двічі на добу спостерігалося лінійне дозозалежне збільшення площі під кривою «концентрація в плазмі крові/час» (AUC), а також збільшення максимальних і мінімальних концентрацій у плазмі крові.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Дози препарату повинні підбиратися індивідуально. Для кожного пацієнта слід застосовувати мінімальну ефективну дозу. З метою мінімізації ризику гіпотензії, судомних нападів і седативного ефекту дозу слід підбирати з обережністю, розділяючи добову дозу на кілька прийомів.
Починати лікування препаратом необхідно тільки тоді, коли у пацієнта загальна кількість лейкоцитів становить ≥3500/мм3 (3,5x109/л), а абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) ≥2000/мм3 (2,0x109/л) і показники знаходяться в межах стандартизованого нормального діапазону значень.
У пацієнтів, які отримують лікарські препарати, що взаємодіють з клозапіном (такі як бензодіазепіни або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну), необхідна адекватна корекція дози препарату.
Перехід з попереднього лікування нейролептиками на терапію клозапіном
Застосовувати клозапін у комбінації з іншими антипсихотичними засобами не рекомендується. У тому випадку, коли лікування клозапіном необхідно почати у пацієнта, вже приймаючого нейролептик внутрішньо, зниження дози або відміну попереднього препарату слід проводити поступово.
Рекомендовано наступне дозування.
Шизофренія, резистентна до терапії
Початковий етап лікування
У перший день призначають по 12,5 мг+ 1 або 2 рази на день, у другий день - по 25 мг 1 або 2 рази. Надалі, за умови хорошої переносимості, дозу препарату можна повільно підвищувати на 25-50 мг/добу до досягнення дози 300 мг/добу протягом 2-3 тижнів. Після цього за необхідності добову дозу можна збільшити до 50-100 мг з інтервалами два рази на тиждень або, бажано, щотижня.
Терапевтичний діапазон доз
У більшості пацієнтів настання антипсихотичного ефекту можна очікувати при застосуванні дози 300-450 мг/добу (у кілька прийомів). Загальну добову дозу можна розподіляти на окремі прийоми нерівномірно, призначаючи її більшу частину перед сном.
Максимальна доза
Для досягнення повного терапевтичного ефекту деяким пацієнтам потрібно призначення більш високих доз препарату. У цьому випадку доцільно поступове збільшення дози (кожного разу не більше ніж на 100 мг) до досягнення 900 мг/добу. Слід враховувати можливість більш частого розвитку побічних ефектів (зокрема, появи судом) при прийомі більше 450 мг/добу препарату.
Підтримуюча доза
Після досягнення максимального терапевтичного ефекту у багатьох пацієнтів є можливість перейти на прийом більш низьких підтримуючих доз. Зменшувати дозу препарату слід повільно і з обережністю. Підтримуюче лікування повинно тривати не менше 6 місяців. Якщо добова доза препарату не перевищує 200 мг, можна перейти на одноразовий вечірній прийом препарату.
Припинення терапії
У разі запланованого припинення лікування клозапіном рекомендується поступове, протягом 1-2 тижнів, зменшення дози. При необхідності раптової відміни препарату слід встановити ретельне спостереження за пацієнтом у зв'язку з можливим загостренням психотичної симптоматики і розвитку синдрому «відміни».
Відновлення терапії
Якщо після останнього прийому препарату пройшло більше 2-х днів, лікування слід відновлювати, починаючи з дози 12,5 мг+, застосовуваної 1-2 рази протягом першого дня. Якщо ця доза препарату переноситься добре, то в подальшому підвищення дози до досягнення терапевтичного ефекту можна здійснювати швидше, ніж це рекомендується для початкового лікування. Однак якщо у пацієнта в початковий період лікування відзначалася зупинка дихання або серцевої діяльності, але потім дозу препарату вдалося успішно довести до терапевтичної, підвищення дози при повторному призначенні препарату слід здійснювати з особливою обережністю.
Психотичні розлади, що виникають на фоні хвороби Паркінсона, при неефективності стандартної терапії
Початкова терапія
Початкова доза клозапіну не повинна перевищувати 12,5 мг+/добу, її слід приймати ввечері. Далі дозу необхідно підвищувати на 12,5 мг+, не частіше, ніж 2 рази на тиждень, до максимальної - 50 мг. Дозу 50 мг можна призначати не раніше кінця другого тижня від початку лікування. Всю добову дозу бажано приймати одноразово ввечері.
Терапевтичний діапазон доз
Середня ефективна доза становить 25-37,5 мг+ на добу. У разі якщо лікування, принаймні, протягом одного тижня в добовій дозі 50 мг не забезпечує задовільного терапевтичного ефекту, можливе подальше обережне підвищення добової дози не більше ніж на 12,5 мг+ на тиждень.
Максимальна доза
Дозу 50 мг/добу слід перевищувати тільки у виняткових випадках, а максимальна доза ніколи не повинна перевищувати 100 мг/добу.
Підвищення дози слід обмежити або відкласти у разі розвитку ортостатичної гіпотензії, вираженого седативного ефекту або сплутаності свідомості. Протягом перших тижнів лікування необхідний контроль артеріального тиску.
Підтримуюча доза
Коли повна ремісія психотичної симптоматики триває протягом не менше 2 тижнів, можна збільшити дозу нейролептика, якщо збільшення базується на моторному статусі. Якщо цей підхід призводить до рецидиву психотичних симптомів, дозу клозапіну можна збільшити з приростами 12,5 мг+/тиждень до максимальної дози 100 мг/добу, приймаючи у вигляді разової дози або в два прийоми.
Припинення терапії
Рекомендується поступове зниження дози на 12,5 мг+, принаймні, за 1 тиждень (краще - за два тижні). Лікування повинно бути відразу ж припинено у разі розвитку нейтропенії або агранулоцитозу. У цій ситуації необхідне ретельне психіатричне спостереження, оскільки симптоми можуть швидко рецидивувати.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти з порушеннями функцій печінки
Пацієнти з печінковою недостатністю повинні застосовувати препарат з обережністю і регулярно моніторити показники функції печінки.
Пацієнти віком 60 років і старше
Рекомендується починати лікування з дуже малих доз (12,5 мг+ 1 раз на добу в перший день) і в подальшому підвищувати дозу не більше ніж на 25 мг на день.
+ - при призначенні клозапіну в дозі 12,5 мг застосовувати препарат відповідної дозування або лікарської форми.
Метод і шлях введення
Препарат призначений для перорального застосування.
Починати лікування препаратом необхідно тільки тоді, коли у пацієнта загальна кількість лейкоцитів становить ≥3500/мм3 (3,5x109/л), а абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) ≥2000/мм3 (2,0x109/л) і показники знаходяться в межах стандартизованого нормального діапазону значень.
У пацієнтів, які отримують лікарські препарати, що взаємодіють з клозапіном (такі як бензодіазепіни або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну), необхідна адекватна корекція дози препарату.
Перехід з попереднього лікування нейролептиками на терапію клозапіном
Застосовувати клозапін у комбінації з іншими антипсихотичними засобами не рекомендується. У тому випадку, коли лікування клозапіном необхідно почати у пацієнта, вже приймаючого нейролептик внутрішньо, зниження дози або відміну попереднього препарату слід проводити поступово.
Рекомендовано наступне дозування.
Шизофренія, резистентна до терапії
Початковий етап лікування
У перший день призначають по 12,5 мг+ 1 або 2 рази на день, у другий день - по 25 мг 1 або 2 рази. Надалі, за умови хорошої переносимості, дозу препарату можна повільно підвищувати на 25-50 мг/добу до досягнення дози 300 мг/добу протягом 2-3 тижнів. Після цього за необхідності добову дозу можна збільшити до 50-100 мг з інтервалами два рази на тиждень або, бажано, щотижня.
Терапевтичний діапазон доз
У більшості пацієнтів настання антипсихотичного ефекту можна очікувати при застосуванні дози 300-450 мг/добу (у кілька прийомів). Загальну добову дозу можна розподіляти на окремі прийоми нерівномірно, призначаючи її більшу частину перед сном.
Максимальна доза
Для досягнення повного терапевтичного ефекту деяким пацієнтам потрібно призначення більш високих доз препарату. У цьому випадку доцільно поступове збільшення дози (кожного разу не більше ніж на 100 мг) до досягнення 900 мг/добу. Слід враховувати можливість більш частого розвитку побічних ефектів (зокрема, появи судом) при прийомі більше 450 мг/добу препарату.
Підтримуюча доза
Після досягнення максимального терапевтичного ефекту у багатьох пацієнтів є можливість перейти на прийом більш низьких підтримуючих доз. Зменшувати дозу препарату слід повільно і з обережністю. Підтримуюче лікування повинно тривати не менше 6 місяців. Якщо добова доза препарату не перевищує 200 мг, можна перейти на одноразовий вечірній прийом препарату.
Припинення терапії
У разі запланованого припинення лікування клозапіном рекомендується поступове, протягом 1-2 тижнів, зменшення дози. При необхідності раптової відміни препарату слід встановити ретельне спостереження за пацієнтом у зв'язку з можливим загостренням психотичної симптоматики і розвитку синдрому «відміни».
Відновлення терапії
Якщо після останнього прийому препарату пройшло більше 2-х днів, лікування слід відновлювати, починаючи з дози 12,5 мг+, застосовуваної 1-2 рази протягом першого дня. Якщо ця доза препарату переноситься добре, то в подальшому підвищення дози до досягнення терапевтичного ефекту можна здійснювати швидше, ніж це рекомендується для початкового лікування. Однак якщо у пацієнта в початковий період лікування відзначалася зупинка дихання або серцевої діяльності, але потім дозу препарату вдалося успішно довести до терапевтичної, підвищення дози при повторному призначенні препарату слід здійснювати з особливою обережністю.
Психотичні розлади, що виникають на фоні хвороби Паркінсона, при неефективності стандартної терапії
Початкова терапія
Початкова доза клозапіну не повинна перевищувати 12,5 мг+/добу, її слід приймати ввечері. Далі дозу необхідно підвищувати на 12,5 мг+, не частіше, ніж 2 рази на тиждень, до максимальної - 50 мг. Дозу 50 мг можна призначати не раніше кінця другого тижня від початку лікування. Всю добову дозу бажано приймати одноразово ввечері.
Терапевтичний діапазон доз
Середня ефективна доза становить 25-37,5 мг+ на добу. У разі якщо лікування, принаймні, протягом одного тижня в добовій дозі 50 мг не забезпечує задовільного терапевтичного ефекту, можливе подальше обережне підвищення добової дози не більше ніж на 12,5 мг+ на тиждень.
Максимальна доза
Дозу 50 мг/добу слід перевищувати тільки у виняткових випадках, а максимальна доза ніколи не повинна перевищувати 100 мг/добу.
Підвищення дози слід обмежити або відкласти у разі розвитку ортостатичної гіпотензії, вираженого седативного ефекту або сплутаності свідомості. Протягом перших тижнів лікування необхідний контроль артеріального тиску.
Підтримуюча доза
Коли повна ремісія психотичної симптоматики триває протягом не менше 2 тижнів, можна збільшити дозу нейролептика, якщо збільшення базується на моторному статусі. Якщо цей підхід призводить до рецидиву психотичних симптомів, дозу клозапіну можна збільшити з приростами 12,5 мг+/тиждень до максимальної дози 100 мг/добу, приймаючи у вигляді разової дози або в два прийоми.
Припинення терапії
Рекомендується поступове зниження дози на 12,5 мг+, принаймні, за 1 тиждень (краще - за два тижні). Лікування повинно бути відразу ж припинено у разі розвитку нейтропенії або агранулоцитозу. У цій ситуації необхідне ретельне психіатричне спостереження, оскільки симптоми можуть швидко рецидивувати.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти з порушеннями функцій печінки
Пацієнти з печінковою недостатністю повинні застосовувати препарат з обережністю і регулярно моніторити показники функції печінки.
Пацієнти віком 60 років і старше
Рекомендується починати лікування з дуже малих доз (12,5 мг+ 1 раз на добу в перший день) і в подальшому підвищувати дозу не більше ніж на 25 мг на день.
+ - при призначенні клозапіну в дозі 12,5 мг застосовувати препарат відповідної дозування або лікарської форми.
Метод і шлях введення
Препарат призначений для перорального застосування.
Показання
Лікувально-резистентна шизофренія
Препарат показаний пацієнтам з резистентною до лікування шизофренією та пацієнтам з шизофренією, у яких спостерігаються важкі невиліковні неврологічні побічні реакції на інші нейролептики, включаючи атипові нейролептики.
Терапевтична резистентність визначається як відсутність задовільного клінічного покращення, незважаючи на застосування адекватних доз принаймні двох різних нейролептиків, включаючи атиповий антипсихотик, призначений на адекватну тривалість.
Психози при хворобі Паркінсона
Препарат також показаний при психотичних розладах, що виникають на фоні хвороби Паркінсона, у випадках, коли стандартне лікування виявилося неефективним.
Препарат показаний пацієнтам з резистентною до лікування шизофренією та пацієнтам з шизофренією, у яких спостерігаються важкі невиліковні неврологічні побічні реакції на інші нейролептики, включаючи атипові нейролептики.
Терапевтична резистентність визначається як відсутність задовільного клінічного покращення, незважаючи на застосування адекватних доз принаймні двох різних нейролептиків, включаючи атиповий антипсихотик, призначений на адекватну тривалість.
Психози при хворобі Паркінсона
Препарат також показаний при психотичних розладах, що виникають на фоні хвороби Паркінсона, у випадках, коли стандартне лікування виявилося неефективним.
Протипоказання
- гіперчутливість до клозапіну або будь-якої з допоміжних речовин
- неможливість регулярно контролювати показники крові у пацієнта
- токсична або ідіопатична гранулоцитопенія або агранулоцитоз в анамнезі (за винятком розвитку гранулоцитопенії або агранулоцитозу внаслідок раніше застосованої хіміотерапії)
- агранулоцитоз в анамнезі, індукований клозапіном
- клозапін не слід призначати одночасно з препаратами, які, як відомо, можуть викликати появу агранулоцитозу; не слід також застосовувати одночасно з депо-нейролептиками
- порушення функції кісткового мозку
- епілепсія, що не піддається контролю
- алкогольний або інші токсичні психози, лікарські інтоксикації, коматозні стани
- судинний колапс і/або пригнічення ЦНС будь-якої етіології
- важкі порушення з боку нирок або серця (наприклад, міокардит)
- гострі захворювання печінки, що супроводжуються нудотою, втратою апетиту або жовтяницею; прогресуючі захворювання печінки, печінкова недостатність
- паралітична непрохідність кишечника
- дитячий і підлітковий вік до 16 років.
- неможливість регулярно контролювати показники крові у пацієнта
- токсична або ідіопатична гранулоцитопенія або агранулоцитоз в анамнезі (за винятком розвитку гранулоцитопенії або агранулоцитозу внаслідок раніше застосованої хіміотерапії)
- агранулоцитоз в анамнезі, індукований клозапіном
- клозапін не слід призначати одночасно з препаратами, які, як відомо, можуть викликати появу агранулоцитозу; не слід також застосовувати одночасно з депо-нейролептиками
- порушення функції кісткового мозку
- епілепсія, що не піддається контролю
- алкогольний або інші токсичні психози, лікарські інтоксикації, коматозні стани
- судинний колапс і/або пригнічення ЦНС будь-якої етіології
- важкі порушення з боку нирок або серця (наприклад, міокардит)
- гострі захворювання печінки, що супроводжуються нудотою, втратою апетиту або жовтяницею; прогресуючі захворювання печінки, печінкова недостатність
- паралітична непрохідність кишечника
- дитячий і підлітковий вік до 16 років.
Особливі вказівки
З обережністю застосовують при важких захворюваннях серцево-судинної системи, важкій нирковій і/або печінковій недостатності, закритокутовій глаукомі, при гіперплазії передміхурової залози, атонії кишечника, епілепсії, інтеркурентних захворюваннях з лихоманковим синдромом.
У період лікування необхідний систематичний контроль картини периферичної крові.
При застосуванні клозапіну слід виключити вживання алкоголю.
Безпека та ефективність дії клозапіну у дітей і підлітків у віці до 16 років не встановлена.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту та управління механізмами
Пацієнтам, які приймають клозапін, слід утримуватися від потенційно небезпечних видів діяльності, пов'язаних з необхідністю концентрації уваги та підвищеної швидкості психомоторних реакцій.
У період лікування необхідний систематичний контроль картини периферичної крові.
При застосуванні клозапіну слід виключити вживання алкоголю.
Безпека та ефективність дії клозапіну у дітей і підлітків у віці до 16 років не встановлена.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту та управління механізмами
Пацієнтам, які приймають клозапін, слід утримуватися від потенційно небезпечних видів діяльності, пов'язаних з необхідністю концентрації уваги та підвищеної швидкості психомоторних реакцій.
Побічні ефекти
З боку ЦНС: сонливість, головний біль, рідко - ажитація, акатизія, сплутаність свідомості, екстрапірамідні порушення (акінезія, гіпокінезія, ригідність м'язів, тремор), безсоння, неспокійний сон, депресія, ЗНС, епілептичні напади, пізня дискінезія, підвищення температури центрального генезу.
З боку серцево-судинної системи: тахікардія, артеріальна гіпотензія, ортостатична гіпотензія, що супроводжується запамороченням;
рідко - уплощення зубця T на ЕКГ, артеріальна гіпертензія.
З боку травної системи: гіперсалівація, нудота, блювання, сухість у роті, печія.
З боку обміну речовин: збільшення маси тіла, підвищене потовиділення.
З боку системи кровотворення: рідко - еозинофілія, гранулоцитопенія аж до агранулоцитозу, лейкопенія, тромбоцитопенія.
Ефекти, обумовлені антихолінергічною активністю: сухість у роті, порушення акомодації, запори, порушення сечовипускання.
Інші: міастенія, зниження потенції, порушення акомодації.
З боку серцево-судинної системи: тахікардія, артеріальна гіпотензія, ортостатична гіпотензія, що супроводжується запамороченням;
рідко - уплощення зубця T на ЕКГ, артеріальна гіпертензія.
З боку травної системи: гіперсалівація, нудота, блювання, сухість у роті, печія.
З боку обміну речовин: збільшення маси тіла, підвищене потовиділення.
З боку системи кровотворення: рідко - еозинофілія, гранулоцитопенія аж до агранулоцитозу, лейкопенія, тромбоцитопенія.
Ефекти, обумовлені антихолінергічною активністю: сухість у роті, порушення акомодації, запори, порушення сечовипускання.
Інші: міастенія, зниження потенції, порушення акомодації.
Передозування
У випадках гострого навмисного або випадкового передозування клозапіном, результат яких був зареєстрований, смертність становила близько 12%. Більшість летальних випадків були обумовлені серцевою недостатністю або аспіраційною пневмонією і виникли після прийому доз препарату, що перевищували 2000 мг. Описані випадки одужання після прийому дози понад 10000 мг. Однак у кількох дорослих пацієнтів, в основному у тих, хто раніше не отримував клозапін, прийом у дозі 400 мг призвів до розвитку загрозливих для життя коматозних станів і в одному випадку – до летального результату. У дітей молодшого віку прийом 50-200 мг клозапіну виявляв сильну седативну дію або призводив до розвитку коми, при цьому летальних випадків не зареєстровано.
Ознаки та симптоми
Сонливість, летаргія, сплутаність свідомості, кома, арефлексія, галюцинації, ажитація, делірій, екстрапірамідні симптоми, оживлення рефлексів, судоми; гіперсалівація, розширення зіниць, «затуманення» зору, коливання температури тіла; артеріальна гіпотензія, колапс, тахікардія, аритмія; аспіраційна пневмонія, задишка, пригнічення дихання або дихальна недостатність.
Лікування
Специфічного антидоту для клозапіну не існує. У перші 6 годин після прийому препарату – промивання шлунка і/або застосування активованого вугілля. Перитонеальний діаліз і гемодіаліз навряд чи будуть ефективними. Симптоматична терапія при безперервному контролі функцій серцево-судинної системи, підтриманні функції дихання, контролі електролітів і кислотно-лужної рівноваги. Застосування епінефрину слід уникати при лікуванні артеріальної гіпотензії через можливість розвитку ефекту «зворотного епінефрину».
Через можливість розвитку затримки реакцій за пацієнтом слід спостерігати як мінімум 5 днів.
Ознаки та симптоми
Сонливість, летаргія, сплутаність свідомості, кома, арефлексія, галюцинації, ажитація, делірій, екстрапірамідні симптоми, оживлення рефлексів, судоми; гіперсалівація, розширення зіниць, «затуманення» зору, коливання температури тіла; артеріальна гіпотензія, колапс, тахікардія, аритмія; аспіраційна пневмонія, задишка, пригнічення дихання або дихальна недостатність.
Лікування
Специфічного антидоту для клозапіну не існує. У перші 6 годин після прийому препарату – промивання шлунка і/або застосування активованого вугілля. Перитонеальний діаліз і гемодіаліз навряд чи будуть ефективними. Симптоматична терапія при безперервному контролі функцій серцево-судинної системи, підтриманні функції дихання, контролі електролітів і кислотно-лужної рівноваги. Застосування епінефрину слід уникати при лікуванні артеріальної гіпотензії через можливість розвитку ефекту «зворотного епінефрину».
Через можливість розвитку затримки реакцій за пацієнтом слід спостерігати як мінімум 5 днів.
Лікарняна взаємодія
При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що чинять пригнічуючий вплив на ЦНС (в т.ч. з похідними бензодіазепіну), етанолвмісними препаратами, етанолом підвищується тяжкість і частота проявів пригнічуючої дії на ЦНС, посилення пригнічення дихального центру.
При одночасному застосуванні із засобами, що викликають артеріальну гіпотензію, можливе адитивне гіпотензивне дію.
При одночасному застосуванні із засобами, що викликають мієлодепресію, можливе посилення пригнічуючої дії на кістковомозкове кровотворення; з антихолінергічними засобами - можливе посилення антихолінергічної дії.
При одночасному застосуванні з дигоксином або з лікарськими засобами, що характеризуються високим зв'язуванням з білками (в т.ч. з гепарином, варфарином, фенітоїном), можливе збільшення їх концентрацій у плазмі крові, можливе також витіснення клозапіну цими засобами з ділянок його зв'язування з білками.
При одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою можливе зміна концентрації клозапіну в плазмі крові, при цьому клінічні прояви взаємодії практично відсутні.
При одночасному застосуванні з карбамазепіном зменшується концентрація клозапіну в плазмі крові. Описані випадки важкої панцитопенії і злоякісного нейролептичного синдрому.
При одночасному застосуванні з кофеїном підвищується концентрація клозапіну в плазмі крові і можливе збільшення частоти розвитку побічних ефектів.
При одночасному застосуванні з літію карбонатом можливі міоклонус, судоми, злоякісний нейролептичний синдром, делірій, психози.
При одночасному застосуванні з рисперидоном можливе підвищення концентрації клозапіну в плазмі крові, обумовлене, ймовірно, конкурентним впливом на ізофермент CYP2D6, що призводить до пригнічення метаболізму клозапіну. При швидкій заміні клозапіну на рисперидон можливий розвиток дистонії.
Рифампіцин може підвищувати швидкість метаболізму клозапіну шляхом індукції ізоферментів CYP1A2 і CYP3A.
При одночасному застосуванні з фенітоїном можливе зменшення концентрації клозапіну в плазмі крові; з флуоксетином, пароксетином, сертраліном, флувоксаміном можливе підвищення концентрації клозапіну в плазмі крові, що у деяких пацієнтів супроводжується проявами токсичності. Це дія особливо виражена при одночасному застосуванні клозапіну з флувоксаміном.
При одночасному застосуванні з ципрофлоксацином можливе підвищення концентрації клозапіну в плазмі крові.
При одночасному застосуванні із засобами, що викликають артеріальну гіпотензію, можливе адитивне гіпотензивне дію.
При одночасному застосуванні із засобами, що викликають мієлодепресію, можливе посилення пригнічуючої дії на кістковомозкове кровотворення; з антихолінергічними засобами - можливе посилення антихолінергічної дії.
При одночасному застосуванні з дигоксином або з лікарськими засобами, що характеризуються високим зв'язуванням з білками (в т.ч. з гепарином, варфарином, фенітоїном), можливе збільшення їх концентрацій у плазмі крові, можливе також витіснення клозапіну цими засобами з ділянок його зв'язування з білками.
При одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою можливе зміна концентрації клозапіну в плазмі крові, при цьому клінічні прояви взаємодії практично відсутні.
При одночасному застосуванні з карбамазепіном зменшується концентрація клозапіну в плазмі крові. Описані випадки важкої панцитопенії і злоякісного нейролептичного синдрому.
При одночасному застосуванні з кофеїном підвищується концентрація клозапіну в плазмі крові і можливе збільшення частоти розвитку побічних ефектів.
При одночасному застосуванні з літію карбонатом можливі міоклонус, судоми, злоякісний нейролептичний синдром, делірій, психози.
При одночасному застосуванні з рисперидоном можливе підвищення концентрації клозапіну в плазмі крові, обумовлене, ймовірно, конкурентним впливом на ізофермент CYP2D6, що призводить до пригнічення метаболізму клозапіну. При швидкій заміні клозапіну на рисперидон можливий розвиток дистонії.
Рифампіцин може підвищувати швидкість метаболізму клозапіну шляхом індукції ізоферментів CYP1A2 і CYP3A.
При одночасному застосуванні з фенітоїном можливе зменшення концентрації клозапіну в плазмі крові; з флуоксетином, пароксетином, сертраліном, флувоксаміном можливе підвищення концентрації клозапіну в плазмі крові, що у деяких пацієнтів супроводжується проявами токсичності. Це дія особливо виражена при одночасному застосуванні клозапіну з флувоксаміном.
При одночасному застосуванні з ципрофлоксацином можливе підвищення концентрації клозапіну в плазмі крові.
Лікарська форма
Таблетки світло-жовтого або світло-жовтого з зеленуватим відтінком кольору, з плоскою поверхнею, з фаскою; на поверхні таблеток допускається мармуровість.
1 таб. клозапін 25 мг.
Допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль картопляний, магнію стеарат, повідон 25.
50 шт. - контейнери полімерні (1) - пачки картонні.
Таблетки світло-жовтого або світло-жовтого з зеленуватим відтінком кольору, з плоскою поверхнею, з рискою і фаскою; на поверхні таблеток допускається мармуровість.
1 таб. клозапін 100 мг.
Допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль картопляний, магнію стеарат, повідон 25.
10 шт. - упаковки контурні ячейкові (5) - пачки картонні.
1 таб. клозапін 25 мг.
Допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль картопляний, магнію стеарат, повідон 25.
50 шт. - контейнери полімерні (1) - пачки картонні.
Таблетки світло-жовтого або світло-жовтого з зеленуватим відтінком кольору, з плоскою поверхнею, з рискою і фаскою; на поверхні таблеток допускається мармуровість.
1 таб. клозапін 100 мг.
Допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль картопляний, магнію стеарат, повідон 25.
10 шт. - упаковки контурні ячейкові (5) - пачки картонні.
