Флутиказон

Протиалергічний, протизапальний, глюкокортикоїдний.

Флутиказон характеризується високою селективністю та спорідненістю до ГКС-рецепторів. Інгібує проліферацію тучних клітин, еозинофілів, лімфоцитів, макрофагів, нейтрофілів; знижує продукцію та вивільнення медіаторів запалення та інших біологічно активних речовин (гістамін, ПГ, ЛТ, цитокіни) під час ранньої та пізньої фази алергічної реакції.

При місцевому застосуванні в терапевтичних дозах не відзначається скільки-небудь виражена системна дія та пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи. Не викликає гормональні порушення, не має значного впливу на ЦНС, периферичну нервову систему, ШКТ, ССС та дихальну систему.

Біодоступність флутиказону при прийомі всередину низька внаслідок дуже низького рівня всмоктування в ШКТ та екстенсивного метаболізму при першому проходженні через печінку, що забезпечує низький рівень системного впливу при випадковому проковтуванні.

При інгаляційному введенні в рекомендованих дозах чинить виражену протизапальну дію, що призводить до зменшення вираженості симптомів та зниження частоти загострень захворювань, що супроводжуються обструкцією дихальних шляхів (бронхіальна астма, хронічний бронхіт, емфізема).

При ХОЗЛ підтверджена ефективність дії інгаляційного флутиказону (в комбінації з бронходилататорами тривалої дії) на функцію легень, що характеризується зменшенням вираженості симптомів захворювання, частоти та тяжкості загострень та підвищенням якості життя пацієнтів у порівнянні з плацебо.

Терапевтичний ефект після інгаляційного застосування починається протягом 24 год, досягає максимуму протягом 1–2 тижнів і більше після початку лікування.

При інтраназальному введенні чинить швидку протизапальну дію на слизову оболонку носа, а протиалергічний ефект проявляється вже через 2–4 год після першого застосування. Зменшує чхання, свербіж у носі, нежить, закладеність носа, неприємні відчуття в області придаткових пазух та відчуття тиску навколо носа та очей. Крім того, полегшує очні симптоми, пов'язані з алергічним ринітом. Зменшення вираженості симптоматики (особливо закладеності носа) зберігається протягом 24 год після одноразового застосування в дозі 200 мкг. Покращує якість життя пацієнтів, включаючи фізичну та соціальну активність. Після введення флутиказону пропіонату в дозі 200 мкг/добу не виявлено значної зміни добової AUC сироваткового кортизолу в порівнянні з плацебо (співвідношення 1,01; 90% ДІ: 0,9; 1,14).

При місцевому застосуванні флутиказон чинить протизапальну, протисвербіжну та судинозвужувальну дію.

Всмоктування. Абсолютна біодоступність флутиказону при застосуванні у вигляді інгаляцій у здорових добровольців становить приблизно 10,9%. У пацієнтів з бронхіальною астмою або ХОЗЛ системна експозиція менша, ніж у здорових добровольців. Системна абсорбція відбувається переважно в легенях, при цьому всмоктування спочатку швидке з подальшим уповільненням. Частина інгаляційної дози може проковтуватися, але її системна дія мінімальна внаслідок поганої розчинності у воді та інтенсивного пресистемного метаболізму. Біодоступність флутиказону при прийомі всередину становить менше 1%. Існує лінійна залежність між величиною інгаляційної дози та системною дією.

Після інтраназального введення в дозі 200 мкг/добу рівноважні Cmax у плазмі кількісно не визначаються у більшості пацієнтів (становлять менше 0,01 нг/мл). Найвища концентрація в плазмі була зареєстрована на рівні 0,017 нг/мл. Безпосереднє всмоктування з носової порожнини малоймовірне внаслідок низької водорозчинності та проковтування більшої частини дози. Абсолютна пероральна біодоступність низька (<1%) в результаті поєднання неповного всмоктування з ШКТ та активного метаболізму при першому проходженні через печінку. Загальне системне всмоктування, таким чином, вкрай низьке.

При місцевому застосуванні біодоступність флутиказону дуже низька внаслідок обмеженого всмоктування через шкіру.

Розподіл. Vss при інгаляційному застосуванні становить близько 300 л, при інтраназальному застосуванні — приблизно 318 л. Зв'язок з білками плазми крові —91%. Після потрапляння в системний кровотік флутиказон швидко потрапляє в жовч і виводиться через кишечник. Флутиказон не накопичується в тканинах і не зв'язується з меланіном.

Метаболізм. Згідно з результатами доклінічних та клінічних досліджень, флутиказон має високий метаболічний кліренс. Флутиказон дуже швидко виводиться з системного кровотоку, головним чином в результаті метаболізму до неактивного метаболіту карбонової кислоти під дією ізоферменту CYP3A4 системи цитохрому Р450. Оскільки існує можливість підвищення системної експозиції, слід дотримуватися обережності при спільному застосуванні з відомими інгібіторами CYP3A4. Метаболізм проковтнутої фракції флутиказону при першому проходженні через печінку відбувається таким же чином.

Виведення. Фармакокінетика флутиказону характеризується високим плазменним кліренсом (1150 мл/хв), нирковий кліренс флутиказону незначний (<0,2%), менше 5% виводиться з сечею у вигляді метаболіту. Виведення флутиказону має лінійний характер в діапазоні доз від 250 до 1000 мкг. Cmax в плазмі крові знижується приблизно на 98% протягом 3–4 год, і тільки при дуже низьких концентраціях в плазмі спостерігається кінцевий T1/2 7,8 год. Флутиказон та його метаболіти виводяться в основному з жовчю через кишечник.

Для дорослих:

Для дітей:

Інгаляційно: бронхіальна астма (базисна протизапальна терапія дорослих та дітей 1 року і старше, включаючи пацієнтів з важким перебігом захворювання, у яких є залежність від системних ГКС); хронічна обструктивна хвороба легень у дорослих (як додатковий засіб до терапії бронходилататорами тривалої дії, наприклад до бета-агоністів тривалої дії).

Інтраназально: цілорічний та сезонний алергічний риніт, включаючи поліноз (сінна лихоманка) у дорослих та дітей з 4 років (усунення симптомів, таких як біль та відчуття тиску в області навколоносових пазух, закладеність носа, нежить, чхання, свербіж у носі, сльозотеча).

Місцево: гострі та хронічні дерматози у дорослих та дітей віком від 6 міс (мазь) або від 1 року (крем) і старше для купірування запалення та свербежу при дерматозах, чутливих до глюкокортикостероїдної терапії, таких як атопічний (в т.ч. у дітей), нумулярний (дискоїдна екзема) або себорейний дерматит, псоріаз (за винятком поширеного бляшкового), простий хронічний лишай, червоний плоский лишай, контактний або алергічний контактний дерматит, дискоїдна червона вовчанка, еритродермія (як доповнення до системної ГКС-терапії); запальні реакції на укуси комах; хронічна форма атопічного дерматиту, якщо відзначався терапевтичний ефект при лікуванні гострої фази захворювання (для зменшення ризику розвитку рецидивів захворювання).

Гіперчутливість.

Додатково

Інгаляційно: гострий бронхоспазм; астматичний статус (як першочерговий засіб); дитячий вік до 1 року.

Інтраназально: нещодавно перенесена травма носа або операція в порожнині носа; дитячий вік до 4 років.

Місцево: первинні ураження шкіри бактеріальної, вірусної та грибкової етіології; рожеві вугри; звичайні вугри; періоральний дерматит; періанальний та генітальний свербіж; свербіж без симптомів запалення; дитячий вік до 6 міс (мазь) або 1 року (крем).

Використовувати мінімально ефективні дози для мінімізації системних ефектів. З підвищенням дози збільшується здатність бронхів до розслаблення.

Полоскання рота та горла після кожної інгаляції - профілактика розвитку кандидозу порожнини рота, охриплості та подразнення горла. Воду після полоскання не ковтати.

Використання спейсера зменшує ймовірність розвитку кандидозу, дисфонії, збільшує доставку ліків у нижні дихальні шляхи та місцеву активність глюкокортикоїдів.

Синтетичний фторований глюкокортикоїд для інгаляційного застосування. Застосовують інгаляційно, інтраназально та зовнішньо.

Встановлений невеликий дозозалежний ефект. Більшість осіб (дітей та дорослих з легкою та середньотяжкою астмою) не досягають клінічно значущого покращення при лікуванні в дозі 500 мкг на добу та більше порівняно з дозами 200 мкг на добу та менше. У осіб з важкою стероїдозалежною астмою при відміні або зниженні дози системних глюкокортикоїдів більш ефективні дози 2000 мкг на добу порівняно з 1000-1500 мкг на добу.

Вплив на здатність до водіння автотранспорту та управління механізмами.

Даних про вплив препарату на здатність керувати транспортними засобами не отримано, однак слід враховувати побічні дії, які може викликати препарат.

При зовнішньому застосуванні алергічний дерматит, місцеві алергічні реакції, печіння та свербіж.
Інгаляційне введення. Місцеві реакції: кандидоз слизової оболонки порожнини рота та глотки, охриплість голосу, парадоксальний бронхоспазм.

Системні побічні ефекти: при тривалому застосуванні у високих дозах, супутньому або попередньому застосуванні ГКС системної дії в рідкісних випадках спостерігаються зниження функції кори надниркових залоз, остеопороз, затримка росту у дітей, катаракта, підвищення внутрішньоочного тиску.

Симптоми: гостре передозування може призвести до тимчасового пригнічення функції гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи, що зазвичай не вимагає екстреної терапії, оскільки функція кори надниркових залоз відновлюється протягом кількох днів.

При тривалому застосуванні доз, що перевищують рекомендовані, можливе значне пригнічення функції кори надниркових залоз. Були отримані дуже рідкісні повідомлення про розвиток гострої адреналової кризи у дітей, які отримували дозу флутиказону 1000 мкг/добу і вище протягом кількох місяців або років. У таких пацієнтів відзначалася гіпоглікемія, пригнічення свідомості та судоми.

Гостра адреналова криза може розвиватися на тлі таких станів, як важка травма, хірургічне втручання, інфекції, різке зниження дози флутиказону.

Немає даних про гостре або хронічне передозування флутиказону при інтраназальному введенні. У здорових добровольців інтраназальне введення 2 мг флутиказону 2 рази на добу протягом 7 днів не впливало на функцію гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи (доза в 20 разів вище терапевтичної).

При зовнішньому застосуванні флутиказон може всмоктуватися в достатній кількості для прояву системної дії. Ймовірність гострого передозування вкрай низька, однак при хронічному передозуванні або неправильному застосуванні можуть розвиватися ознаки гіперкортицизму (синдром Іценко-Кушинга).

Лікування: необхідно спостереження пацієнтів, які отримують високі дози флутиказону. При передозуванні флутиказону відміну лікування проводять поступово шляхом зниження частоти застосування або переходу на менш активний ГКС, щоб уникнути ризику розвитку глюкокортикоїдної недостатності. При розвитку клінічної картини передозування показано проведення симптоматичної терапії.

Внаслідок дуже низьких концентрацій флутиказону пропіонату в плазмі після застосування назального спрею клінічно значущі взаємодії малоймовірні.

Ритонавір (високоактивний інгібітор коферменту CYP3A4 ферментної системи цитохрому Р450) здатний значно підвищувати концентрації в плазмі флутиказону пропіонату, в результаті чого різко знижуються рівні кортизолу в сироватці, виникають системні побічні ефекти, включаючи синдром Кушинга та пригнічення функції надниркових залоз.

Інгібітори ізоферменту CYP3A4 ферментної системи цитохрому Р450 викликають незначне (еритроміцин) або незначне (кетоконазол) підвищення концентрацій флутиказону пропіонату в плазмі, які не тягнуть за собою скільки-небудь помітного зниження концентрацій сироваткового кортизолу. Тим не менш, слід дотримуватися обережності при поєднаному застосуванні інгібіторів ізоферменту CYP3A4 ферментної системи цитохрому Р450 (наприклад, кетоконазол) та флутиказону пропіонату через можливе підвищення плазменної концентрації останнього. При постреєстраційному спостереженні повідомлялося про випадки появи системних ефектів кортикостероїдів, таких як синдром Кушинга та пригнічення функції надниркових залоз, при поєднаному використанні флутиказону пропіонату та ритонавіру. Таким чином, одночасного застосування ритонавіру та флутиказону пропіонату слід уникати, за винятком тих випадків, коли потенційна користь для пацієнта перевищить можливий ризик розвитку побічних системних ефектів кортикостероїдів.

1) 0,05% крем для зовнішнього застосування — по 15 г у тубах;
2) 0,005% мазь для зовнішнього застосування — по 15 г у тубах;
3) спрей назальний дозований 50 мкг/доза — по 60 і 120 доз у флаконах з дозатором-впорскувачем;
4) аерозоль для інгаляцій дозований (0,125 мг/доза, 0,25 мг/доза, 50 мкг/доза) — по 60 і 120 доз в аерозольному балоні.