Мидазолам

Midazolam

Аналоги (дженерики, синонимы)

Действующее вещество

Фармакологическая группа

Из этой же фармакологической группы

Рецепт

Фармакологическое действие

Снотворное, седативное

Фармакодинамика

Мидазолам является бензодиазепином короткого действия, относится к группе имидобензодиазепинов. Эти соединения стимулируют в мембранах нейронов центральной нервной системы (ЦНС) бензодиазепиновые рецепторы, которые аллостерически связаны с рецепторами гамма-аминомасляной кислоты (ГАМКд-рецепторами). При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов повышается чувствительность ГАМКА-рецепторов к ГАМК (тормозной медиатор). При возбуждении ГАМКА-рецепторов открываются С1-каналы; ионы Сl- входят в нервные клетки, это ведет к гиперполяризации клеточной мембраны. При действии бензодиазепинов увеличивается частота открытия Cl-каналов. Таким образом, бензодиазепины усиливают процессы торможения в ЦНС.

Фармакологическое действие характеризуется короткой продолжительностью из-за быстрой деградации мидазолама. Быстро вызывает наступление сна (через 20 минут), мало влияет на структуру сна, практически не обладает эффектом последействия.

Начало действия: седативное - 15 минут (внутримышечное (в/м) введение), 1,5-5 минут (внутривенное (в/в) введение); вводная общая анестезия при в/в введении - 0,75-1,5 минуты (с премедикацией наркотическими лекарственными средствами), 1,5-3 минуты (без премедикации наркотическими лекарственными средствами). Продолжительность амнестического действия находится в прямой зависимости от дозы. Время выхода из общей анестезии -в среднем 2 часа. После внутримышечного или внутривенного применения наблюдается антероградная амнезия короткой продолжительности.

Фармакокинетика

Абсорбция

При внутримышечном введении абсорбция мидазолама из мышечной ткани проходит быстро и полностью. Максимальная концентрация в плазме достигается в течение 30 мин. Абсолютная биодоступность после в/м инъекции - более 90 %.

Распределение

Фармакокинетический профиль мидазолама линеен. При внутривенном введении распределение носит двухфазный характер. Равновесный объем распределения составляет 0,7-1,2 л/кг. Связь с белками плазмы - 96-98 %. Связываясь преимущественно с альбумином, мидазолам проникает через гистогематические барьеры, в т.ч. гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, а также в грудное молоко. Небольшие концентрации обнаруживаются в спинномозговой жидкости.

Метаболизм

Мидазолам почти полностью подвергается биотрансформации, выводится преимущественно в виде метаболитов. Гидроксилируется изоферментом CYP3A4 до а-гидроксимидазолама (основной метаболит в плазме и моче). Плазменная концентрация а-гидроксимидазолама достигает 12 % от исходного вещества. Фармакологическая активность составляет 10 % от активности мидазолама.

Выведение

У здоровых добровольцев период полувыведения (Т1/2) мидазолама составляет 1,5-2,5 часа. Плазменный клиренс - 300-500 мл/мин. Выводится преимущественно почками (60-80 % от введенной дозы) в основном в виде глюкуронида а-гидроксимидазолама. Менее 1 % выводится в неизмененном виде с мочой. Т1/2 α -гидроксимидазолама составляет <1 часа.

Фармакокинетика при внутривенном капельном введении: у некоторых пациентов интенсивной терапии, и у некоторых пожилых пациентов, получавших мидазолам капельно для продленной седации, период полувыведения был увеличен до шести раз. К особым факторам риска относят пожилой возраст, патологии органов брюшной полости, сепсис и сниженную функцию почек. У этих больных инфузия мидазолама при неизменной скорости приводила к повышению концентрации препарата в плазме в равновесном состоянии. Следовательно, скорость инфузии должна быть уменьшена, как только получен удовлетворительный клинический эффект.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты.

У лиц старше 60 лет Т1/2 может быть увеличен в четыре раза.

Дети.

После внутривенного введения детям 3-10 лет Т1/2 по сравнению со взрослыми короче (1-1,5 часа), что объясняется более интенсивным метаболизмом мидазолама.

Новорожденные.

У новорожденных период полувыведения (Т1/2) увеличен и составляет в среднем 6-12 часов, а клиренс препарата замедлен.

Пациенты с избыточной массой тела.

У лиц с избыточной массой тела клиренс замедлен, Т1/2 составляет 8,4 часа. Пациенты с печеночной недостаточностью.

Период полувыведения мидазолама у пациентов с циррозом печени может удлиняться, а клиренс уменьшается, по сравнению с аналогичными показателями у здоровых добровольцев.

Пациенты с почечной недостаточностью.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью Т1/2 такой же, как и у здоровых добровольцев.

Тяжелобольные пациенты.

У пациентов, находящихся в крайне тяжелом состоянии, период полувыведения (Т1/2) мидазолама увеличивается.

Пациенты с сердечной недостаточностью.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами Т1/2 увеличивается.

Способ применения

Показания

Премедикация перед хирургическими вмешательствами или диагностическими процедурами, введение в общую анестезию и ее поддержание, длительное успокоение в интенсивной терапии, вводная и основная общая анестезия у детей (в/м в сочетании с кетамином), бессонница (кратковременное лечение).

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к бензодиазепинам или к другим компонентам препарата.

- Острая дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром.

- Шок, кома, острая алкогольная интоксикация с угнетением жизненно важных функций.

- Закрытоугольная глаукома.

- Период родов.

С осторожностью:
Хроническая сердечная недостаточность, хроническая дыхательная недостаточность, печеночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, ожирение, пожилой возраст, детский возраст до 6 месяцев (особенно новорожденные и недоношенные), органические повреждения головного мозга, алкогольная и наркотическая интоксикации с угнетением жизненно важных функций, Myasthenia gravis.

Особые указания

Не применяют для лечения нарушений сна при психозах и тяжелых формах депрессии.

С осторожностью применяют у больных с органическими повреждениями головного мозга, тяжелыми формами дыхательной недостаточности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, принимающим мидазолам, следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Побочные действия

Классификация ВОЗ нежелательных побочных реакции по частоте развития

Очень частые - 1/10 назначений (≥ 10%)
Частые - 1/100 назначений (≥ 1 %, но < 10%)
Нечастые - 1/1000 назначений (≥ 0,1 %, но < 1 %)
Редкие - 1/10000 назначений (≥ 0,01 %, но <0,1 %)
Очень редкие - менее 1/10000 назначений (< 0,01 %)
Частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся в наличии данным).

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна: реакции генерализованной гиперчувствительности (кожные, сердечно-сосудистые, бронхоспазм), ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны психической сферы: частота неизвестна: спутанность сознания, эйфория, галлюцинации, бред; парадоксальные реакции - ажитация, непроизвольные движения (включая тонико-клонические судороги, тремор), гиперактивность, враждебность, гнев и агрессивность, пароксизмы возбуждения (особенно у детей и пациентов старческого возраста);

Применение мидазолама, даже в терапевтических дозах, особенно при продолжительной седации, может приводить к формированию физической зависимости. Риск возникновения зависимости увеличивается с увеличением дозы препарата и продолжительности его применения, а также у пациентов, страдающих алкоголизмом и/или имеющих в анамнезе наркотическую зависимость. Отмена препарата, особенно резкая, после длительного внутривенного применения, может сопровождаться симптомами "отмены", в том числе судорогами.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: частота неизвестна: послеоперационная сонливость и длительный седативный эффект, снижение концентрации внимания, головная боль, головокружение, атаксия, антероградная амнезия продолжительность которой непосредственно зависит от дозы. Антероградная амнезия может иметь место в конце процедуры, в отдельных случаях она продолжается дольше. Ретроградная амнезия, тревожность, сонливость и бред при выходе из наркоза, атетоидные движения, нарушения сна, дисфония, нечеткая речь, парестезии. У недоношенных детей и новорожденных возможны судороги.

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна: тошнота, рвота, запор, сухость во рту, кислый привкус во рту, слюнотечение, отрыжка.

Со стороны дыхательной системы: в редких случаях развивались тяжелые респираторные нежелательные явления. Они заключались в угнетении, остановке дыхания, развитии апноэ, диспноэ, ларингоспазма. Вероятность таких угрожающих жизни реакций выше у пациентов старше 60 лет и у лиц с сопутствующей дыхательной недостаточностью или сердечной недостаточностью, особенно если препарат вводится слишком быстро или в большой дозе. Икота, бронхоспазм, гипервентиляция, свистящее дыхание, поверхностное дыхание, обструкция дыхательных путей, тахипноэ.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в редких случаях развивались тяжелые кардиореспираторные нежелательные явления. Они заключались в остановке сердца, снижении артериального давления, брадикардии, вазодилатации. Вероятность таких угрожающих жизни реакций выше у взрослых старше 60 лет и у пациентов с сопутствующей дыхательной недостаточностью или сердечной недостаточностью, особенно если препарат вводится слишком быстро или в большой дозе. Тахикардия, бигеминия, преждевременное сокращение желудочков, вазовагальный криз, ритм атриовентрикулярного соединения.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: частота неизвестна -кожная сыпь, крапивница, зуд.

Со стороны органов чувств: частота неизвестна - нарушение и ухудшение остроты зрения, двоение, нистагм, миоз, периодические подергивания век, нарушение рефракции, заложенность в ушах, потеря равновесия.

Применение бензодиазепинов увеличивает риск падений и переломов. В зоне особого риска находятся пациенты, принимающие сопутствующие седативные препараты, употребляющие алкоголь, а также пациенты пожилого и старческого возраста.

Общие и местные реакции: частота неизвестна - эритема и боли в месте инъекции, тромбофлебит, тромбоз, повышенная чувствительность.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

Симптомы

Головокружение, атаксия, дизартрия, нистагм. Передозировка редко приводит к угрожающим жизни состояниям, но могут возникать арефлексия, одышка, мышечная гипотония, угнетение сердечно-сосудистой и дыхательной деятельности, кома. Симптомы передозировки обычно длятся несколько часов, но могут быть и более продолжительны, особенно у пожилых, у которых они могут носить циклический характер. У пациентов с сопутствующими заболеваниями дыхательной системы респираторные нарушения протекают в более тяжелой форме.

Производные бензодиазепина могут усиливать действие других средств, угнетающих ЦНС, в том числе алкоголя.

Лечение

Искусственная вентиляция легких, мероприятия, направленные на поддержание деятельности сердечно-сосудистой системы.

В случае тяжелой интоксикации, сопровождаемой комой или угнетением дыхания, назначают антагонист бензодиазепиновых рецепторов - флумазенил. Его следует применять с осторожностью в случае смешанной передозировки, у пациентов с эпилепсией, которые уже принимали производные бензодиазепина; с особой осторожностью применять у пациентов, которые ранее получали терапию средствами, снижающими порог судорожной готовности (например, трициклическими антидепрессантами) или у пациентов с отклонениями от нормы на электрокардиограмме (ЭКГ) (расширением комплекса QRS и удлинением интервала QT). За более подробными сведениями следует обратиться к инструкции по применению флумазенила.

Лекарственное взаимодействие

Потенцирует эффекты транквилизаторов, антидепрессантов, других снотворных средств, анальгетиков, анестетиков, нейролептиков, наркозных ЛС, алкоголя (взаимно). Раствор мидазолама несовместим в одном шприце со щелочными растворами. В/в введение мидазолама снижает минимальные альвеолярные концентрации галотана, необходимые для общей анестезии. В/м введение мидазолама во время премедикации может обусловить необходимость снижения дозы тиопентала натрия на 15%.

Итраконазол, флуконазол, эритромицин, саквинавир увеличивают Т1/2 мидазолама, введенного парентерально (при назначении больших доз мидазолама или проведении длительной индукции необходимо уменьшение его дозы). Системное действие мидазолама усиливают ингибиторы изофермента CYP3A4: кетоконазол, итраконазол и флуконазол (совместное назначение не рекомендуется), эритромицин, саквинавир, дилтиазем и верапамил (одновременное назначение требует снижения дозы мидазолама на 50% и более), рокситромицин, азитромицин, циметидин и ранитидин (клинически значимое взаимодействие маловероятно). Индукторы изофермента CYP3A4 (карбамазепин, фенитоин, рифампицин) уменьшают системное действие мидазолама (при приеме внутрь) и обусловливают необходимость повышения его доз.

Форма выпуска

Таблетки (7,5 мг, 15 мг),
0,1% раствор для инъекций во флаконах по 5 и 10 мл и 0,5% — в ампулах по 1 и 3 мл