Ондансетрон

Ondansetron

Аналоги (дженерики, синонимы)

Действующее вещество

Ондансетрон (Ondansetronum)

Фармакологическая группа

Серотонинергические средства, Противорвотные средства

Из этой же фармакологической группы

Трифлуoперазин, Мотилиум, Мотилак, Суматриптан, Суматрикс, Перфеназин

Рецепт

Фармакологическое действие

Противорвотное.

Фармакодинамика

Ондансетрон является мощным высокоселективным антагонистом 5-НТ3-рецепторов. Механизм подавления тошноты и рвоты точно не известен. При проведении лучевой терапии и использовании цитостатических препаратов возможно высвобождение серотонина (5- НТ) в тонком кишечнике, вызывающего рвотный рефлекс путем активации 5-НТ3-рецепторов и возбуждение окончаний афферентных волокон блуждающего нерва. Ондансетрон блокирует инициацию этого рефлекса.

Активация афферентных окончаний блуждающего нерва, в свою очередь, может вызвать выброс 5-НТ в заднем поле дна IV желудочка (area postrema) и запуск центрального механизма рвотного рефлекса. Таким образом, подавление ондансетроном тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химиотерапией и лучевой терапией, по всей видимости, осуществляется благодаря антагонистическому воздействию на 5-НТ-рецепторы нейронов, расположенных как в периферической, так и в центральной нервной системе.

Механизмы действия препарата при купировании послеоперационной тошноты и рвоты не установлены, но в целом они соответствуют таковым при купировании тошноты и рвоты, индуцированных проведением химиотерапии и лучевой терапии.

Ондансетрон не влияет на концентрацию пролактина в плазме крови.

Фармакокинетика

При внутримышечном введении максимальная концентрация ондансетрона в плазме достигается в течение 10 минут. Фармакокинетические показатели ондансетрона не изменяются при его многократном введении.

Всасывание

Ондансетрон обладает одинаковым системным воздействием при внутримышечном и внутривенном введении.

Распределение

Ондансетрон обладает умеренной степенью связывания с белками плазмы крови (70-76%). Распределение ондансетрона при приеме внутрь, внутримышечном и внутривенном введении у взрослых сходно, при этом объем распределения в равновесном состоянии составляет около 140 л.

Метаболизм

Ондансетрон метаболизируется главным образом в печени при участии нескольких ферментных систем. Отсутствие изофермента CYP2D6 (полиморфизм спартеиндебризохинового типа) не оказывает влияния на фармакокинетику ондансетрона.

Выведение

Ондансетрон выводится из системного кровотока в основном посредством метаболизма в печени. Менее 5% введенной дозы выводится в неизмененном виде почками. Распределение ондансетрона при приеме внутрь, внутримышечном или внутривенном введении сходно с периодом полувыведения (Т1/2) и составляет около 3 часов.

Особые группы пациентов

Пол

Фармакокинетика ондансетрона зависит от пола пациентов. У женщин отмечаются большая скорость, степень абсорбции и меньший системный клиренс, объем распределения (показатели скорректированы по массе тела), чем у мужчин.

Дети в возрасте от 1 месяца до 18 лет

У детей в возрасте от 1 до 4 месяцев, перенесших хирургическое вмешательство, клиренс ондансетрона был приблизительно на 30% меньше, чем у детей в возрасте от 5 до 24 месяцев, но сопоставим с данным показателем у детей в возрасте от 3 до 12 лет (с коррекцией показателей в зависимости от массы тела). T1/2 в группе детей в возрасте от 1 до 4 месяцев в среднем составлял 6,7 часа по сравнению с 2,9 часа в возрастных группах от 5 до 24 месяцев и от 3 до 12 лет.

Различия фармакокинетических показателей частично объясняются более высоким процентным содержанием жидкости в организме у новорожденных и грудных детей и более высоким объемом распределения таких водорастворимых лекарственных препаратов, как ондансетрон, у детей в возрасте от 1 до 4 месяцев.

У детей в возрасте от 3 до 12 лет, подвергавшихся плановым хирургическим вмешательствам под общей анестезией, абсолютные значения клиренса и объема распределения ондансетрона были снижены по сравнению с таковыми у взрослых. Оба параметра повышались линейно в зависимости от массы тела; у детей в возрасте до 12 лет эти значения приближались к значениям у взрослых. При коррекции значений клиренса и объема распределения в зависимости от массы тела данные показатели были близки в различных возрастных группах. Расчет дозы с учетом массы тела компенсирует возрастные изменения и системную экспозицию ондансетрона у детей.

На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) после приема внутрь и внутривенного введения ондансетрона детям и подросткам была сравнима с таковой у взрослых, за исключением детей в возрасте от 1 до 4 месяцев. Объем распределения зависел от возраста и был ниже у взрослых по сравнению с детьми.

Клиренс ондансетрона зависел от массы тела пациента, но не зависел от возраста, за исключением детей в возрасте от 1 до 4 месяцев. Сложно сделать окончательный вывод в отношении того, происходило ли дополнительное снижение клиренса ондансетрона у детей в возрасте от 1 до 4 месяцев или данное снижение имело естественную вариабельность, связанную с небольшим числом обследованных детей данной возрастной группы. Поскольку дети младше 6 месяцев получали только одну дозу препарата при возникновении послеоперационной тошноты и рвоты, скорее всего, снижение клиренса не будет иметь клинического значения.

Пациенты пожилого возраста

Основываясь на полученных данных о концентрации ондансетрона в плазме крови, а также результатах моделирования зависимости клинического ответа от экспозиции, предполагается более выраженное влияние на интервал QTcF (интервал QT с корректировкой Фридеричи) у пациентов в возрасте ≥75 лет по сравнению с пациентами более молодого возраста. Для пациентов в возрасте >65 лет и >75 лет представлены специальные рекомендации по выбору дозы.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов со средней степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина 15-60 мл/мин) системный клиренс и объем распределения после внутривенного введения ондансетрона снижаются, что приводит к небольшому клинически незначительному увеличению Т1/2 (5,4 часа). Исследования у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, которые нуждаются в регулярном гемодиализе (исследования проводились между сеансами диализа), не показали изменения фармакокинетики ондансетрона после его внутривенного введения.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени резко снижается системный клиренс ондансетрона с увеличением Т1/2 до 15-32 часов и биодоступность препарата при приеме внутрь достигает 100% вследствие снижения пресистемного метаболизма.

Способ применения

Показания

- предупреждение и устранение тошноты и рвоты, вызванных цитотоксической химио- или радиотерапией;
- предупреждение и устранение тошноты и рвоты в послеоперационном периоде.

Противопоказания

- Для в/в и в/м введения. Повышенная чувствительность; комбинированное применение с апоморфином; врожденный синдром удлинения QT; возраст до 6 мес (профилактика и лечение тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химиотерапией, у детей); возраст до 1 мес (профилактика и лечение послеоперационной тошноты и рвоты у взрослых и детей); беременность и период грудного вскармливания.

- Для приема внутрь. Повышенная чувствительность; беременность (таблетки — I триместр беременности); период грудного вскармливания; детский возраст (таблетки — до 2 лет (все дозировки, опыт применения у детей младше 2 лет отсутствует); до 3 лет для дозировки 4 мг и до 12 лет для дозировки 8 мг; сироп — до 6 мес); комбинированное применение с апоморфином; врожденный синдром удлинения QT.

- Для ректального применения. Повышенная чувствительность; комбинированное применение с апоморфином; врожденный синдром удлинения QT; детский возраст; беременность и период грудного вскармливания; печеночная недостаточность.

Особые указания

Имеются сообщения о возникновении реакций гиперчувствительности к ондансетрону у пациентов, имеющих в анамнезе повышенную чувствительность к другим селективным антагонистам 5HT3-рецепторов.

Известно, что ондансетрон увеличивает время прохождения содержимого по толстому кишечнику. При применении ондансетрона у пациентов с симптомами подострой кишечной непроходимости необходимо регулярное наблюдение таких пациентов.

Перед применением ондансетрона необходимо скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию.

Установлено, что при комбинированном применении ондансетрона и других серотонинергических препаратов возрастает риск развития серотонинового синдрома. Если применение такой комбинации клинически обосновано, необходимо обеспечить регулярное наблюдение за состоянием пациента.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения ондансетрона пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Побочные действия

Со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности немедленного типа (крапивница, бронхоспазм, ларингоспазм, ангионевротический отек), в ряде случаев тяжелой степени, включая анафилаксию.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; нечасто - судороги, двигательные расстройства (включая экстрапирамидные симптомы, такие как дистония, окулогирный криз и дискинезия); редко - головокружение, преимущественно во время быстрого в/в введения.

Со стороны органа зрения: редко - транзиторные расстройства зрения (например, затуманенное зрение, транзиторная слепота), главным образом, во время в/в введения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - чувство жара или "приливы"; нечасто - аритмия, боль в грудной клетке, как сопровождающаяся, так и не сопровождающаяся снижением сегмента ST, брадикардия, снижение АД; редко - удлинение интервала QT (включая желудочковую тахикардию типа "пируэт").

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор; нечасто - икота, сухость слизистой оболочки полости рта; частота неизвестна - диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - бессимптомное повышение активности АЛТ, ACT (в основном, у пациентов, получающих химиотерапию цисплатином).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - токсическая кожная сыпь, включая токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны обмена веществ: редко - гипокалиемия, гиперкреатининемия.

Местные реакции: при в/в введении - жжение в месте введения; при применении суппозиториев - ощущение жжения в области ануса и прямой кишки.

Передозировка

Симптомы
В настоящее время недостаточно данных относительно передозировки ондансетрона. В большинстве наблюдаемых случаев симптомы передозировки совпадали с нежелательными дозозависимыми явлениями, возникающими при приеме ондансетрона. Ондансетрон вызывает дозозависимое удлинение интервала QT. В случае передозировки ондансетрона рекомендуется мониторинг ЭКГ. Возможные симптомы: нарушение зрения, запор, снижение артериального давления и вазовагальный эпизод с преходящей атриовентрикулярной блокадой II степени. Во всех случаях явления полностью обратимы.

Лечение
Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию, специфический антидот неизвестен.

Не рекомендуется применение ипекакуаны для лечения передозировки ондансетроном, так как пациенты могут не ответить на лечение препаратами ипекакуаны в связи с противорвотным действием ондансетрона.

Лекарственное взаимодействие

В связи с тем, что ондансетрон метаболизируется в печени изоферментами системы цитохрома P450, при одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися индукторами или ингибиторами этой ферментной системы, возможны изменения клиренса и T1/2 ондансетрона.

У пациентов, получающих сильные индукторы изофермента CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин и рифампицин), клиренс ондансетрона увеличивается, а концентрация ондансетрона в крови снижается.

Имеются данные, что ондансетрон может уменьшать анальгезирующий эффект трамадола.

При совместном применении ондансетрона и других серотонинергических лекарственных препаратов, включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина, возрастает риск развития серотонинового синдрома.

Форма выпуска

Раствор для внутривенного и внутримышечного введения, 2 мг/мл.
По 2 или 4 мл во флаконы из бесцветного стекла I гидролитического класса, герметично укупоренные резиновыми пробками, обжатые колпачками алюминиевыми или комбинированными (алюминиевыми с предохранительными пластмассовыми крышками).
5 или 10 флаконов вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

Таблетки, порытые пленочной оболочкой, 4 мг и 8 мг.
В стрипе (алюминий/алюминий) по 6 шт. 1 стрип в картонной пачке. 10 пачек в картонной коробке.