Ультибро Бризхалер

Ultibro Breezhaler

Аналоги (дженерики, синонимы)

Действующее вещество

Фармакологическая группа

Из этой же фармакологической группы

Рецепт

Фармакологическое действие

М-холинолитическое, бета2-адреномиметическое.

Фармакодинамика

Препарат Ультибро Бризхалер — ингаляционный комбинированный препарат, обладающий длительным действием. Входящие в его состав гликопирроний и индакатерол вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, взаимно усиливая бронходилатирующий эффект друг друга за счет различного механизма действия, направленного на различные виды рецепторов. Поскольку плотность расположения м-холинорецепторов и бета2-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях различается, бета2-адреномиметики более эффективны для бронхорелаксации периферических дыхательных путей, в то время как м-холиноблокаторы оказывают более выраженный эффект в отношении центральных дыхательных путей. Таким образом, комбинация м-холиноблокатора и бета2-адреномиметика способствует оптимальной бронходилатации на всем протяжении нижних дыхательных путей человека.

Гликопирроний — это ингаляционный м-холиноблокатор длительного действия, предназначенный для поддерживающей терапии нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с ХОБЛ. Нервная регуляция бронхоконстрикции обеспечивается парасимпатической нервной системой, таким образом, холинергическая стимуляция является ключевым компонентом обратимого нарушения бронхиальной проходимости при ХОБЛ. Механизм действия гликопиррония основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (М1–5). Известно, что только подтипы М1–3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы. Гликопирроний обладает выраженным аффинитетом к этим типам рецепторов, причем он обладает в 4–5 раз большей селективностью в отношении М1- и М3-рецепторов по сравнению с М2-рецепторами. Это приводит к быстрому развитию терапевтического эффекта после ингаляции, что подтверждено клиническими исследованиями. Бронходилатирующий эффект гликопиррония после ингаляции сохраняется более 24 ч. Продолжительность его действия после ингаляции обусловлена длительным поддержанием терапевтической концентрации препарата в легких, что подтверждается более длительным T1/2 гликопиррония после ингаляционного применения по сравнению с в/в введением.

Индакатерол является селективным бета2-адреномиметиком ультрадлительного действия (в течение 24 ч при однократном применении). Фармакологическое действие бета2-адреномиметиков, включая индакатерол, связано со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы — фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический 3',5'-АМФ (цАМФ). Повышение содержания цАМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Индакатерол является практически полным агонистом бета2-адренорецепторов; стимулирующее действие препарата на бета2-адренорецепторы в 24 раза сильнее, чем на бета1-адренорецепторы, и в 20 раз сильнее, чем на бета3-адренорецепторы. После ингаляции индакатерол оказывает быстрое и продолжительное бронходилатирующее действие. Селективность индакатерола сходна с селективностью формотерола. После ингаляции индакатерол оказывает местное бронходилатирующее действие. В изолированных бронхах человека индакатерол оказывает быстрое и длительное действие.

Эффект препарата Ультибро Бризхалер наступает уже через 5 мин после ингаляции и остается неизменным на протяжении 24 ч, обеспечивая стойкое значимое улучшение функции легких: на 26-й нед терапии повышение ОФВ за первую секунду (ОФВ1) в среднем на 320 мл по сравнению сэтим показателем у пациентов, получавших плацебо, и на 110 мл — по сравнению с получавшими монотерпию гликопирронием, индакатеролом или тиотропием. Также отмечалось снижение функциональной остаточной емкости легких и остаточного объема легких на 350 и 380 мл (р<0,001) соответственно по сравнению с получавшими плацебо через 60 мин после приема в первый день и обоих показателей на 520 мл (р<0,001) по сравнению с получавшими плацебо через 21 день терапии. При применении препарата отмечается уменьшение одышки, улучшение переносимости физических нагрузок. Также наблюдается достоверное снижение риска обострений ХОБЛ (увеличение времени до следующего обострения), уменьшение потребности в ингаляционных бета2-адреномиметиках короткого действия и улучшение качества жизни пациентов (оценка с помощью сертифицированного опросника госпиталя Святого Георгия).

Не получено данных, свидетельствующих о развитии тахифилаксии к препарату при длительном применении по сравнению с плацебо или применением каждого из действующих компонентов в монотерапии.

На основании проведенных клинических исследований показано, что препарат Ультибро Бризхалер в терапевтических и супратерапевтических дозах не оказывает клинически значимое влияние на ЧСС, продолжительность интервала QT, содержание калия и концентрацию глюкозы в сыворотке крови.

Фармакокинетика

Всасывание

После ингаляции препарата Tmax гликопиррония и индакатерола в плазме крови составляли 15 и 5 мин соответственно. Экспозиция гликопиррония в равновесном состоянии при применении в составе препарата Ультибро Бризхалер соответствует таковой при ингаляции гликопиррония в монотерапии.

По данным исследования in vitro, доза индакатерола, доставляемая в легкие при применении препарата Ультибро Бризхалер, соответствует таковой после применения индакатерола в монотерапии в дозе 150 мкг. Экспозиция индакатерола в равновесном состоянии при применении препарата Ультибро® Бризхалер® соответствует или может быть незначительно ниже таковой при ингаляции индакатерола в монотерапии в дозе 150 мкг. Абсолютная биодоступность индакатерола при применении препарата Ультибро® Бризхалер® составляет от 47 до 66%, гликопиррония — около 40%.

Гликопирроний. После ингаляции гликопирроний быстро всасывается и достигает Cmax в плазме крови через 5 мин. Около 90% системной экспозиции гликопиррония приходится на всасывание в легких и 10% — на всасывание в ЖКТ. Абсолютная биодоступность гликопиррония после ингаляции оценивается в 40% от доставляемой дозы. На фоне регулярных ингаляций (1 раз в сутки) Css гликопиррония достигается в течение 1 нед. Экспозиция гликопиррония в равновесном состоянии была в 1,4–1,7 раза выше, чем после первой ингаляции. Cmax гликопиррония в равновесном состоянии (при ингаляции рекомендуемой дозы 1 раз в день) и концентрация гликопиррония в плазме крови непосредственно перед приемом очередной дозы равны 166 и 8 пг/мл соответственно.

Индакатерол. Tmax индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин после однократной или повторных ингаляций. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при повторном применении препарата 1 раз в сутки. Css вещества в крови достигается в течение 12–15 дней применения препарата. При ингаляции в дозе от 60 до 480 мкг (доза, доставляемая в легкие) с частотой 1 раз в сутки в течение 14 дней коэффициент кумуляции индакатерола, оцененный по значению AUC на 1, 14 или 15-й день, составляет от 2,9 до 3,8.

Распределение

Гликопирроний. После в/в введения Vss гликопиррония составил 83 л, и Vd в терминальной фазе (Vz) — 376 л. Кажущийся Vz после ингаляции (Vz/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение его после ингаляции. In vitro связь гликопиррония с белками плазмы крови человека составила 38–41% при концентрации 1–10 нг/мл. Указанные концентрации как минимум в 6 раз превышают Cmax в равновесном состоянии при применении в дозе 50 мкг/сут.

Индакатерол. После в/в введения Vz индакатерола составлял 2361–2557 л, что указывает на значительное распределение препарата. Связь с белками сыворотки и плазмы крови человека in vitro составляет примерно 95%.

Метаболизм

Гликопирроний. In vitro отмечено, что гидроксилирование гликопиррония приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (M9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония. Гидролиз до M9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Так как исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, а вклад M9 в циркуляцию был минимальным (4% от Cmax и AUC гликопиррония) после в/в введения, предполагается, что М9 образуется из фракции действующего вещества, поступившей через ЖКТ после ингаляции путем пресистемного гидролиза и/или при первом прохождении через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (≤0,5% введенной дозы). Глюкуроновые и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от доставляемой дозы. Исследования ингибирования in vitro показали, что гликопирроний не обладает значимой способностью подавлять активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортных белков MDR1, MRP1 или MXR, опосредующих выведение лекарственных препаратов из клеток, а также белков-переносчиков OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 или OCT2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили у гликопиррония клинически значимой способности индуцировать изоферменты цитохрома P450, фермент UGT1A1 и белки-переносчики MDR1 и MRP2.

Индакатерол. При приеме внутрь меченого радиоактивным изотопом индакатерола неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки крови и составляет приблизительно 1/3 от суточной AUC. Из метаболитов индакатерола в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидрокислированное производное индакатерола. В меньшем количестве обнаруживаются фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол. Кроме того, выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N-дезалкилирования. Изофермент UGT1А1 является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента CYP3A4. Также установлено, что индакатерол является низкоафинным субстратом для мембранного переносчика молекул P-gp.

Выведение

Гликопирроний. Выведение гликопиррония почками достигает 60–70% от общего плазменного клиренса, 30–40% выводится другими путями — с желчью или за счет метаболизма. У здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ, получавших гликопирроний в дозах от 50 до 200 мкг 1 раз в сутки и однократно, и многократно, средний почечный клиренс гликопиррония составлял от 17,4 до 24,4 л/ч. Выведение гликопиррония почками обусловлено активной канальцевой секрецией. До 23% от дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Концентрация гликопиррония в плазме крови снижается многофазно. Средний конечный T1/2 более продолжителен после ингаляции (33–57 ч), чем после в/в (6,2 ч) или перорального введения (2,8 ч). Характер выведения позволяет предположить длительное всасывание в легких и/или проникновение гликопиррония в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.

Индакатерол. Количество неизмененного индакатерола, выделяющегося почками, составляет менее 2,5% от доставляемой дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0,46–1,2 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18,8–23,3 л/ч, очевидно, что выведение препарата почками незначительное (приблизительно 2–5% системного клиренса). При приеме внутрь индакатерол выводился в основном через кишечник: в неизмененном виде (54% от дозы) и виде гидроксилированных метаболитов (23% от дозы).

Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается многофазно со средним значением конечного T1/2 в диапазоне от 45,5 до 126 ч. Эффективный T1/2, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 52 ч, что согласуется с установленным временем достижения равновесного состояния (12–15 дней).

AUC индакатерола в равновесном состоянии повышалась пропорционально доставляемой дозе в диапазоне от 120 до 480 мкг.

Линейность/нелинейность

Гликопирроний. У пациентов с ХОБЛ системная экспозиция, а также выведение почками гликопиррония в равновесном состоянии повышались пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 200 мкг.

Индакатерол. Системная экспозиция индакатерола увеличивается пропорционально повышению дозы (от 150 до 600 мкг). Системная экспозиция препарата обусловлена его всасыванием как в легких, так и в ЖКТ.

Особые группы пациентов

Препарат Ультибро Бризхалер. Возраст, пол и масса тела не оказывают существенное влияние на фармакокинетику препарата Ультибро Бризхалер у пациентов с ХОБЛ. Выявлена отрицательная корреляция между экспозицией и сухой массой тела (или массой тела), однако поскольку экспозиция изменялась незначительно, а прогностическая ценность сухой массы тела невелика, не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от этого параметра. Курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимое влияние на экспозицию препарата Ультибро Бризхалер.

Гликопирроний. Возраст и масса тела являются факторами, влияющими на межиндивидуальные различия в фармакокинетике препарата. В рекомендованной дозе гликопирроний может безопасно применяться в любой возрастной группе и при любой массе тела. Пол, курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимое влияние на AUC гликопиррония.

Индакатерол. Возраст (взрослые пациенты до 88 лет), пол и масса тела (32–168 кг) не оказывают влияние на фармакокинетику индакатерола у пациентов с ХОБЛ.

Нарушение функции печени

Препарат Ультибро Бризхалер. Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Ультибро Бризхалер можно применять в рекомендуемой дозе у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Данные по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют.

Гликопирроний. Клинические исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Выведение гликопиррония происходит главным образом через почки. Предполагается, что ухудшение метаболизма гликопиррония в печени не приведет к клинически значимому повышению экспозиции.

Индакатерол. Фармакокинетика индакатерола существенно не изменялась у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.

Нарушение функции почек

Препарат Ультибро Бризхалер. Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Ультибро Бризхалер можно применять в рекомендуемой дозе у пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП), требующей гемодиализа, препарат Ультибро® Бризхалер® следует применять лишь в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск.

Гликопирроний. Нарушение функции почек влияет на экспозицию гликопиррония. Умеренное повышение полной системной экспозиции до 1,4 раза наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести и до 2,2 разf у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и терминальной стадией ХБП. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с ХОБЛ с сопутствующим нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (оцениваемой по СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м2) гликопирроний может применяться в рекомендуемых дозах.

Индакатерол. Поскольку индакатерол выводится почками в незначительной степени, фармакокинетика препарата у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась.

Раса и этническая принадлежность

Препарат Ультибро Бризхалер. Статистически значимого эффекта этнической принадлежности на экспозицию обоих компонентов не выявлено после коррекции по сухой массе тела.

Гликопирроний. Каких-либо значимых различий между этническими подгруппами не выявлено.

Индакатерол. Никаких различий между этническими подгруппами не выявлено. Опыт применения препарата у лиц негроидной расы ограничен.

Способ применения

Показания

Длительная поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, облегчающая симптомы и снижающая количество обострений.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к гликопирронию, индакатеролу или любым другим компонентам, входящим в состав препарата;

- непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);

- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

- Не рекомендуется одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими другие бета2-адреномиметики длительного действия или м-холиноблокаторы длительного действия.

С осторожностью: сопутствующие заболевания ССС (ишемическая болезнь сердца (в т.ч. нестабильная стенокардия), острый инфаркт миокарда (в т.ч. в анамнезе), артериальная гипертензия, нарушения сердечного ритма, удлинение интервала QTc (QT скорректированный >0,44 с); судорожные расстройства; тиреотоксикоз; сахарный диабет; синдром врожденного удлинения интервала QT; одновременное применение ЛС, удлиняющих интервал QT (антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические и тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, макролиды, противогрибковые препараты, производные имидазола, некоторые антигистаминные, в т.ч. астемизол, терфенадин, эбастин), препараты для общей анестезии из группы барбитуратов; гиперреактивность на действие бета2-адреномиметиков; закрытоугольная глаукома; нарушения функции печени тяжелой степени; заболевания, сопровождающиеся задержкой мочи; нарушения функции почек тяжелой степени (СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м2), включая терминальную стадию почечной недостаточности, требующую проведения гемодиализа (применение препарата возможно только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск).

Особые указания

Не следует применять одновременно с другими препаратами, содержащими бета-адреномиметики длительного действия или м-холиноблокаторы длительного действия.

Данная комбинация не рекомендована для купирования острых эпизодов бронхоспазма.

Перед началом терапии у пациентов в возрасте до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

При появлении признаков, свидетельствующих о развитии аллергической реакции, в частности, ангионевротического отека (включая затрудненное дыхание или глотание, отек языка, губ и лица, крапивницу, кожную сыпь), препарат необходимо отменить и подобрать альтернативную терапию.

При применении бета2-адреномиметиков длительного действия для лечения бронхиальной астмы возрастает риск возникновения серьезных нежелательных явлений, связанных с бронхиальной астмой, в т.ч. летального исхода.

Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с закрытоугольной глаукомой.

При ингаляции бета2-адреномиметиков в высоких дозах возможно повышение концентрации глюкозы в плазме крови. При применении у пациентов с сахарным диабетом следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При возникновении головокружения следует отказаться от управления транспортными средствами и выполнения потенциально опасных видов деятельности.

Побочные действия

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекция верхних дыхательных путей; часто - назофарингит, инфекция мочевыводящих путей, синусит, ринит.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность. Во время проведения пострегистрационных исследований - ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ: часто - гипергликемия и сахарный диабет.

Психические нарушения: нечасто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; редко - парестезия.

Со стороны органа зрения: нечасто - глаукома.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ИБС, мерцательная аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, боль в ротоглотке, першение в горле; нечасто - носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия, кариес зубов; нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэнтерит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь/зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в мышцах и костях; мышечный спазм, боль в конечностях, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - обструкция мочевого пузыря, задержка мочи.

Общие реакции: часто - лихорадка, боль в грудной клетке; нечасто - периферические отеки, усталость. Во время проведения пострегистрационных исследований - дисфония.

Передозировка

Симтомы: у пациентов с ХОБЛ после 14 дней применения препарата Ультибро® Бризхалер® в дозах, в несколько раз превышающих терапевтические, было отмечено увеличение частоты возникновения желудочковой экстрасистолии. В целом, нестойкая желудочковая тахикардия была отмечена у четырех пациентов, при этом продолжительность наиболее длительного эпизода составила 4 с (9 сокращений).

Предполагается, что передозировка препарата Ультибро® Бризхалер® характеризуется симптомами, типичными для передозировки бета2-адреномиметиков, такими как тахикардия, тремор, ощущение сердцебиения, головная боль, тошнота, рвота, сонливость, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия и гипергликемия, а также симптомами, типичными для передозировки м-холиноблокаторов, такими как повышение ВГД (сопровождающееся болью в глазах, нарушением зрения или покраснением глаз), запор или затруднение мочеиспускания.

Информация о передозировке гликопиррония. У пациентов с ХОБЛ регулярное ингаляционное введение гликопиррония в общей дозе 100 и 200 мкг 1 раз в день в течение 4 нед переносилось хорошо.

Острая интоксикация при случайном проглатывании капсулы гликопиррония бромида маловероятна вследствие низкой биодоступности гликопиррония при приеме внутрь (около 5%).

Cmax и AUC после в/в введения 150 мкг гликопиррония у здоровых добровольцев были приблизительно в 50 и 6 раз выше соответственно, чем Css и AUC в равновесном состоянии, достигаемые при применении гликопиррония ингаляционно в рекомендуемых дозах. Признаков передозировки при этом не выявлено.

Информация о передозировке индакатерола. После однократного применения индакатерола у пациентов с ХОБЛ в дозе, превышающей максимальную терапевтическую в 10 раз, отмечалось умеренное увеличение ЧСС, повышение АД и удлинение интервала QTc.

Лечение: показана поддерживающая и симптоматическая терапия. В тяжелых случаях может потребоваться госпитализация. В случае необходимости возможно применение селективных бета-адреноблокаторов. Применять селективные бета-адреноблокаторы следует с осторожностью, только под строгим медицинским наблюдением, поскольку их применение может провоцировать развитие бронхоспазма.

Лекарственное взаимодействие

Циметидин или другие ингибиторы переносчиков катионов. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев циметидин, ингибитор переносчиков органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония, повышал экспозицию гликопиррония на 22% и снижал почечный клиренс на 23%. Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимого взаимодействия при одновременном применении гликопиррония бромида с циметидином или другими ингибиторами переносчиков катионов.

М-холиноблокаторы. Не рекомендуется одновременный прием с лекарственными препаратами, содержащими М-холиноблокаторы длительного действия.

Бета-адреноблокаторы. Поскольку бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект или препятствовать действию бета2-адреномиметиков, данную комбинацию не рекомендуется применять одновременно с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли) при отсутствии веских причин для их совместного применения. При необходимости применения обоих классов препаратов, предпочтение следует отдавать кардиоселективным бета-адреноблокаторам с соблюдением осторожности.

Препараты, удлиняющие интервал QT. Как и при применении других бета2-адреномиметиков, следует соблюдать осторожность при применении данной комбинации у пациентов, получающих ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QT, в связи с возможностью потенцирования эффекта любого из вышеперечисленных средств относительно продолжительности интервала QT. При применении препаратов, способных удлинять интервал QT, повышается риск развития желудочковой аритмии.

Симпатомиметические препараты. Одновременное применение индакатерола с симпатомиметиками (как при монотерапии, так и в составе комбинированной терапии) может повышать риск развития НЯ. Не рекомендуется одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими другие бета2-адреномиметики длительного действия.

Препараты, вызывающие гипокалиемию. Одновременное применение с производными метилксантина, ГКС или диуретиками, вызывающими гипокалиемию, может усиливать возможную гипокалиемию, вызываемую бета2-адреномиметиками.

Взаимодействие на уровне изофермента CYP3A4 и мембранного переносчика Р-гликопротеина. Было изучено взаимодействие индакатерола со специфическими ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, такими как кетоконазол, эритромицин, верапамил и ритонавир. Одновременное применение индакатерола с верапамилом привело к повышению AUC в 1.4-2 раза и повышению Cmax в 1.5 раза. При применении индакатерола с эритромицином отмечалось увеличение AUC в 1.4-1.6 раза и Cmax в 1.2 раза. Сочетанное ингибирование Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4 при применении мощного двойного ингибитора кетоконазола приводило к увеличению AUC и Cmax в 2 и 1.4 раза соответственно. При одновременном применении индакатерола с ритонавиром (ингибитором изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина), отмечалось увеличение AUC в 1.6-1.8 раз, однако Cmax оставалось неизменным. В совокупности полученные данные позволяют предположить, что системный клиренс находится под влиянием варьирования активности P-гликопротеина и изофермента CYP3A4, при этом двукратное увеличение AUC, вызванное применением двойного мощного ингибитора кетоконазола, отражает влияние максимального двойного ингибирования. Степень увеличения экспозиции в результате лекарственного взаимодействия не вызывает опасений в плане безопасности на основании опыта применения индакатерола в клинических исследованиях продолжительностью более 1 года в дозе 600 мкг (двукратное превышение максимальной рекомендованной дозы).

Исследования in vitro показали, что при экспозиции, достигаемой в клинической практике, индакатерол имеет незначительный потенциал для развития лекарственного взаимодействия с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма.

Форма выпуска

Капсулы с порошком для ингаляций 50 мкг +110 мкг.
По 6 или 10 капсул в блистер из ПА/Ал/ПВХ и алюминиевой фольги.
По 1, 2, 3 или 5 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению и устройством для ингаляций (бризхалер) в картонную пачку.