Бретарис Дженуэйр

Bretaris genuair

Аналоги (дженерики, синоніми)

Аклидиния бромид

Діюча речовина

Аклидиния бромид (Aclidinii bromidum)

Фармакологічна група

м- Холинолитики

З тієї ж фармакологічної групи

Гиосцина бутилбромид, Тиотропиум-натив, Риабал, Толтеродин, Тровентол, Спазмекс

Рецепт

Міжнародний:

Rp.: Pulv. "Bretaris genuair" 322 mkg/d - 30 d
D.S.: По 1 ингаляции 2 раза в сутки

Россия:

Рецептурный бланк 107-1/у

Фармакологічні властивості

Бронходилатирующее.

Фармакодинаміка

Аклидиния бромид является конкурентным селективным антагонистом мускариновых рецепторов (антихолинергическое средство) с более длительным временем связывания с м3-рецепторами, чем с м2-рецепторами. М3-рецепторы служат посредниками при сокращении гладкой мускулатуры дыхательных путей. Вдыхаемый аклидиния бромид действует местно в легких в качестве антагониста м3-рецепторов гладкой мускулатуры дыхательных путей и вызывает расширение бронхов. Доклинические исследования in vitro и in vivo продемонстрировали быстрое дозозависимое и длительное ингибирование аклидиния бромидом бронхоспазма, вызванного ацетилхолином. Аклидиния бромид быстро разрушается в плазме, поэтому количество системных антихолинергических побочных действий является низким.

Фармакодинамическое действие. Исследования клинической эффективности показали, что аклидиния бромид обеспечивает клинически значимое улучшение функции легких (оцениваемое по объему форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) в течение более чем 12 ч после утреннего и вечернего приема, которое проявлялось в течение 30 мин после применения первой дозы (прирост ОФВ1 по сравнению с исходным уровнем составляет 124–133 мл). Максимальная бронходилатация достигалась в течение 1–3 ч после применения дозы со средним пиком улучшения ОФВ1 по отношению к исходному уровню 227–268 мл в равновесном состоянии.

Электрофизиология сердца. При назначении аклидиния бромида (200 или 800 мкг) здоровым добровольцам 1 раз в сутки в течение 3 дней влияние на интервал QT не наблюдалось.

Также не было выявлено клинически значимое влияние аклидиния бромида на сердечный ритм при проведении 24-часового холтеровского мониторинга у 336 пациентов (164 из которых получали аклидиний 2 раза в день в дозе 322 мкг) после 3 мес применения.

Клиническая эффективность. Программа клинических исследований фазы III аклидиния бромида включала 269 пациентов, получавших лечение в дозе 322 мкг аклидиния 2 раза в день в ходе одного 6-месячного рандомизированного исследования с контролем плацебо, и 190 пациентов, получавших лечение в дозе 322 мкг аклидиния 2 раза в день в ходе другого 3-месячного рандомизированного исследования с контролем плацебо. Эффективнось оценивалась по динамике функции легких и клинических симптомов, таких как одышка, по обусловленному диагнозом статусу здоровья, применению ЛС экстренной терапии и наличию обострений. При проведении долгосрочных исследований безопасности аклидиния бромид продемонстрировал бронходилатационную эффективность при длительности применения более 1 года.

Бронходилатация. При проведении 6-месячного исследования у пациентов, получавших аклидиния бромид в дозе, эквивалентной 322 мкг аклидиния, 2 раза в день, имело место клинически значимое улучшение функции легких (измеренное с помощью ОФВ1). Максимальное бронходилатационное действие проявлялось с первого дня и сохранялось в течение 6-месячного периода терапии. После 6 мес терапии среднее улучшение перед приемом утренней дозы (минимум) ОФВ1 по сравнению с плацебо составило 128 мл (95% ДИ=85–170; р<0,0001).

Сходные наблюдения были сделаны для аклидиния бромида во время проведения 3-месячного исследования.

Состояние здоровья, специфичное для заболевания и симптоматическое улучшение. Аклидиния бромид обеспечивал клинически значимое улучшение в отношении одышки (оценивалось с помощью транзиторного индекса одышки (TDI) и состояния здоровья, обусловленного заболеванием (оценивалось с помощыо Респираторного опросника госпиталя Св. Георгия (SGRQ). Уменьшение симптомов после 6-месячного применения аклидиния бромида характеризуется следующими показателями.

Транзиторный индекс одышки:

- процент пациентов с минимальным клинически важным различием (по меньшей мере на 1 единицу изменения TDI) — 56,9 для аклидиния бромида и 45,5 для плацебо; улучшение по сравнению с плацебо — 1,68-кратное повышение вероятности (отношение шансов, повышение вероятности достижения минимального клинически важного различия по сравнению с плацебо); p=0,004;

- среднее изменение по сравнению с исходным уровнем — 1,9 для аклидиния бромида и 0,9 для плацебо; улучшение по сравнению с плацебо — 1 единица; p<0,001.

Респираторный опросник SGRQ:

- процент пациентов с минимальным клинически важным различием (по меньшей мере на 1 единицу изменения TDI) — 57,3 для аклидиния бромида и 41 для плацебо; улучшение по сравнению с плацебо — 1,87-кратное повышение вероятности (отношение шансов, повышение вероятности достижения минимального клинически важного различия по сравнению с плацебо); p<0,001;

- среднее изменение по сравнению с исходным уровнем — -7,4 для аклидиния бромида и -2,8 для плацебо; улучшение по сравнению с плацебо — -4,6 единицы; p<0,0001.

Пациентам, получавшим аклидиния бромид, требовалось меньше препаратов экстренной терапии, чем пациентам, получавшим плацебо (снижение на 0,95 введений в день за 6 мес (p=0,005). Аклидиния бромид также улучшал дневную симптоматику ХОБЛ (одышка, кашель и образование мокроты), а также ночные и ранние утренние клинические симптомы.

Пуловый анализ эффективности 6- и 3-месячных исследований с контролем плацебо продемонстрировал значительное уменьшение частоты возникновения умеренных и тяжелых обострений (требующих терапии антибиотиками или ГКС или приводящих к госпитализации) при приеме 322 мкг аклидиния 2 раза в день по сравнению с плацебо (частота на пациента в год: 0,31 против 0,44 соответственно; р=0,0149).

Толерантность к физической нагрузке. В ходе 3-недельного рандомизированного перекрестного клинического исследования с контролем плацебо на фоне применения аклидиния бромида отмечалось статистически значимое увеличение продолжительности выполнения упражнений на 58 с по сравнению с плацебо (95% ДИ — 9–108, р — 0,021; значения перед проведением терапии: 486 с).

При применении аклидиния бромида отмечалось статистически значимое снижение чрезмерного перерастяжения легких в покое (функциональная остаточная емкость (ФОЕ) — 0,197 л (95% ДИ=0,321, 0,072; р=0,002); остаточный объем (ПЖ) — 0,238 л (95% ДИ=0,396, 0,079; р=0,004), а также наблюдалось улучшение минимальной емкости вдоха (на 0,078 л; 95% ДИ=0,01, 0,145; р=0,025) и уменьшение одышки при выполнении упражнений (шкала Борга) (на 0,63 единиц Борга; 95% ДИ=1,11, 0,14; р=0,012).

Фармакокінетика

Всасывание. Аклидиния бромид быстро абсорбируется из легких, достигая Cmax в плазме крови в течение 5 мин после ингаляции у здоровых добровольцев и обычно в течение первых 15 мин у пациентов с ХОБЛ. Фракция ингалированной дозы, достигшая системной циркуляции в качестве неизмененного аклидиния, является очень низкой, менее чем 5%.

Cmax в плазме крови, достигнутая после ингаляции сухого порошка у пациентов с ХОБЛ при однократной дозе 400 мкг аклидиния бромида, составила примерно 80 пг/мл. Css в плазме крови была достигнута в течение 7 дней при приеме 2 раза в день и, учитывая короткий T1/2, может быть достигнута вскоре после приема первой дозы. Накопления при повторном приеме при равновесном уровне концентраций не наблюдалось.

Распределение. Общее количество попадающего в легкие через ингалятор аклидиния бромида составило примерно 30% отмеренной дозы.

Связывание аклидиния бромида с белками плазмы in vitro соответствует, скорее всего, связыванию метаболитов с белками в связи с быстрым гидролизом аклидиния бромида в плазме, связывание с белками плазмы составило 87% для метаболита карбоновой кислоты и 15% для спиртового метаболита. Основным белком плазмы, который связывает аклидиния бромид, является альбумин.

Биотрансформация. Аклидиния бромид быстро и активно гидролизуется до своих фамакологически неактивных спиртовых производных и производных карбоновой кислоты. Происходит как химический гидролиз (неферментативный), так и ферментативный с участием эстераз. Основной эстеразой, вовлеченной в гидролиз у человека, является бутирилхолинэстераза. Уровень кислотного метаболита в плазме крови после ингаляции примерно в 100 раз выше, чем спиртового метаболита и неизмененного действующего вещества.

Низкая абсолютная биодоступность аклидиния бромида при ингаляционном введении (<5%) связана с тем, что аклидиния бромид подвергается активному системному и пресистемному гидролизу как при нахождении в легких, так и при приеме внутрь.

Биотрансформация при участии изоферментов цитохрома Р450 (CYP450) играет незначительную роль в общем метаболическом клиренсе аклидиния бромида.

Испытания in vitro показали, что аклидиния бромид в терапевтической дозе или его метаболиты не подавляют и не индуцируют какие-либо изоферменты цитохрома Р450 (CYP450) и не подавляют активность эстераз (карбоксилэстераза, ацетилхолинэстераза, бутирилхолинэстераза). Испытания in vitro показали, что аклидиния бромид или его метаболиты не являются субстратами или ингибиторами P-gp.

Выведение. Конечный T1/2 аклидиния бромида составляет около 2–3 ч.

После в/в введения здоровым добровольцам 400 мкг меченного радиоактивной меткой аклидиния бромида около 1% дозы выводилось в неизмененном виде с мочой. До 65% дозы выводилось в виде метаболитов с мочой и до 33% в виде метаболитов с калом.

После ингаляционного введения здоровым добровольцам и пациентам с ХОБЛ 200 и 400 мкг аклидиния бромида очень малое количество, около 0,1% принятой дозы, выводилось в неизмененном виде с мочой, что указывает на то, что почечный клиренс играет незначительную роль в общем клиренсе аклидиния из плазмы крови.

Линейность/нелинейность. Аклидиния бромид в терапевтическом диапазоне имеет линейную и независимую от времени фармакокинетику.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое соотношение. Учитывая, что аклидиния бромид обладает местным действием в легких и быстро разрушается в плазме, прямого соотношения между фармакокинетикой и фармакодинамикой нет.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. Фармакокинетические свойства аклидиния бромида у пациентов с ХОБЛ от умеренной до тяжелой степени являются аналогичными у пациентов в возрасте 40–59 лет и у пациентов в возрасте 70 лет и старше. Поэтому у пожилых пациентов с ХОБЛ коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушением функции печени испытания не проводились. Так аклидиния бромид метаболизируется в основном путем химического и ферментативного расщепления в плазме, очень маловероятно, что нарушение функции печени изменяет его системное воздействие. У пациентов с ХОБЛ и нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек и с ее нарушением значимых различий в фармакокинетике не обнаружено. Поэтому у пациентов с ХОБЛ и нарушением функции почек коррекция дозы и дополнительное наблюдение не требуются.

Спосіб застосування

Для дорослих:

Препарат предназначен для ингаляционного применения.

После вскрытия пакета с ингалятором, перед первым его применением, следует снять защитный колпачок (слегка сжав стрелки на каждой из его сторон и потянув наружу) и убедиться, что ничто не блокирует мундштук.

Удерживая ингалятор в горизонтальном положении, мундштук направить по направлению к себе, так чтобы зеленая кнопка была обращена прямо вверх.

Для подготовки лекарственного препарата к ингаляции необходимо нажать и отпустить зеленую кнопку. Если окно цветового контроля стало зеленым – доза готова к приему, если окно остается красным, следует еще раз нажать и отпустить зеленую кнопку.

Нельзя удерживать зеленую кнопку в нажатом положении!

Полностью выдохнув, следует плотно обхватить губами мундштук ингалятора и сделать сильный глубокий вдох. Глубина и сила вдоха должны обеспечить доставку лекарственного препарата в легкие.

Звук щелчка во время вдоха означает, что ингаляция выполнена правильно, но прерывать вдох сразу после щелчка не следует, поскольку доза может быть не полной.

Убрав ингалятор изо рта, дыхание необходимо задержать как можно дольше и медленно выдохнуть через нос.

Примечание: у некоторых пациентов при ингаляции препарата возможно появление легкого сладковатого или горьковатого привкуса. Наличие или отсутствие данного эффекта носит индивидуальный характер и не является поводом для приема дополнительной дозы.

Если окно цветового контроля осталось зеленым, необходимо еще раз сильно и глубоко вдохнуть через мундштук. Если после процедуры окно контроля стало красным, это является подтверждением того, что пациент принял полную дозу. После ингаляции необходимо сразу надеть на мундштук защитный колпачок.

Примечание: причиной сохранения зеленого цвета окна контроля после ингаляции может стать неправильный вдох или зажатая зеленая кнопка ингалятора. Необходимо перед каждой ингаляцией убедиться в том, что зеленая кнопка после загрузки препарата отпущена!

При назначении Бретарис Дженуэйр врач должен удостовериться в правильном использовании пациентом ингалятора.

Рекомендованное дозирование: по 1 ингаляции (или 0,322 мг аклидиния) 2 раза в сутки.

При пропуске приема очередной дозы ее можно принять только в случае, если это не будет совпадать по времени с приемом следующей дозы.

Корректировать дозу у пациентов пожилого возраста, при нарушении функции почек или печени не требуется.

Ингалятор содержит 30 или 60 доз и оборудован специальным индикатором, указывающим примерное количество оставшихся доз. При появлении ленты с красными полосками необходимо позаботиться о приобретении нового ингалятора, поскольку это свидетельствует о приближении последней дозы.

Замена ингалятора требуется при повреждении его корпуса или потере колпачка. Не нужно чистить ингалятор, в случае необходимости мундштук снаружи можно протереть сухой тканью или бумажной салфеткой.

Нельзя использовать воду для чистки ингалятора, это может испортить качество препарата.

При появлении на индикаторе доз цифры «0» использование остающихся в ингаляторе доз необходимо продолжать до момента, когда зеленая кнопка заблокируется в среднем положении и не вернется в верхнее положение. Это значит, что порошок в ингаляторе закончился. Приняв последнюю дозу, пациент начинает использование нового ингалятора.

Показання

поддерживающая бронходилатирующая терапия
с целью облегчения симптомов ХОБЛ у взрослых

Протипоказання

- повышенная чувствительность к аклидиния бромиду, атропину и его производным (ипратропий, окситропий, или тиотропий) или к лактозе;
- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена);
- непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

Особливі вказівки

Астма. Аклидиния бромид не должен использоваться при астме; клинические исследования по применению аклидиния бромида для лечения астмы не проводились.

Парадоксальный бронхоспазм. Как и при другой ингаляционной терапии, применение аклидиния бромида может вызвать парадоксальный бронхоспазм. Если это произошло, то лечение аклидиния бромидом необходимо прекратить и рассмотреть возможность другой терапии.

Усиление симптомов заболевания. Аклидиния бромид предназначен для поддерживающего лечения больных с ХОБЛ и не должен использоваться в качестве средства экстренной терапии. Если во время лечения аклидиния бромидом у пациента произошло изменение выраженности симптомов ХОБЛ, что потребовало проведения дополнительной экстренной терапии, должна быть проведена повторная оценка состояния пациента и пересмотр тактики лечения.

Влияние на ССС. Профиль безопасности в отношении ССС характеризуется наличием антихолинергического действия.

Как и другие м-холиноблокаторы, аклидиния бромид следует назначать с осторожностью больным, перенесшим инфаркт миокарда в предшествующие 6 мес, с нестабильной стенокардией, впервые диагностированной аритмией в предшествующие 3 мес, или пациентам, в предшествующие 12 мес госпитализированным по поводу сердечной недостаточности III и IV функциональных классов по классификации NYHA, т.к. такие пациенты были исключены из клинических исследований, а антихолинергические эффекты могут оказать влияние на течение указанных заболеваний.

Антихолинергические эффекты. Сухость слизистой оболочки полости рта, наблюдаемая при применении антихолинергических ЛС, с теченем времени может быть ассоциирована с развитием кариеса зубов.

В связи с наличием антихолинергических эффектов аклидиния бромид следует назначать с осторожностью пациентам с закрытоугольной глаукомой (несмотря на то что прямой контакт препарата с глазами маловероятен), гиперплазией предстательной железы и обструкцией шейки мочевого пузыря. Пациенты должны быть проифнормированы о признаках и симптомах острого приступа закрытоугольной глаукомы и необходимости прекратить применение препарата и обратиться к врачу в случае их появления.

Аклидиния бромид предназначен для поддерживающего лечения больных ХОБЛ. В связи с тем, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении аклидиния бромида пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами. Аклидиния бромид может оказывать влияние на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами. Учитывая возможность развития таких побочных эффектов, как головная боль, головокружение, нечеткость зрения, следует соблюдать осторожность при управлении трнанспортными средствами, другими механизмами, а также при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Побічні ефекти

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - синусит, назофарингит.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности; частота неизвестна - ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель; нечасто - дисфония.

Со стороны ЖКТ: часто - диарея; нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта, стоматит.

Со стороны кожных покровов и подкожных тканей: нечасто - сыпь, кожный зуд.

Со стороны почек и мочевыводяших путей: нечасто - задержка мочи.

Передозування

Симптомы. Высокие дозы аклидиния бромида могут приводить к симптомам, связанным с антихолинергическим действием. Однако однократная ингаляционная доза аклидиния бромида до 6000 мкг у здоровых добровольцев не приводила к системным побочным антихолинергическим эффектам. Не отмечалось клинически значимых побочных действий после 7-дневного лечения аклидиния бромидом в дозах до 800 мкг 2 раза в день у здоровых добровольцев.

Развитие острой интоксикации при случайной передозировке аклидиния бромида является маловероятной вследствие низкой биодоступности при приеме внутрь и ингаляционном способе дозирования.

Лечение. Симптоматическое.

Лікарняна взаємодія

Нет данных

Лікарська форма

Порошок для ингаляций дозированный: мелкодисперсная легкосыпучая масса почти белого или белого цвета, без видимых посторонних частиц или конгломератов (в ингаляторе, в ламинированном пакете 1 ингалятор: по 30 доз, в картонной пачке 1 пакет; по 60 доз, в картонной пачке 1 или 3 пакета).