Цеф 3

Антибактеріальне широкого спектра, бактерицидне.

Цефалоспориновий антибіотик III покоління з пролонгованою дією. Бактерицидна активність цефтріаксону обумовлена пригніченням синтезу клітинних мембран. Цеф III має широкий спектр дії щодо грамнегативних і грампозитивних мікроорганізмів. Він високостійкий до більшості β-лактамаз (як пеніциліназ, так і цефалоспориназ), що виробляються грампозитивними і грамнегативними бактеріями.

Цефтріаксон, як правило, активний щодо грампозитивних аеробних мікроорганізмів: Staphylococcus aureus (метицилін-чутливий), коагулаза-негативні стафілококи, Streptococcus pyogenes (бета-гемолітичний, групи А), Streptococcus agalactiae (бета-гемолітичний, групи B), бета-гемолітичні стрептококи (групи ні А, ні В), Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae; грамнегативних аеробних мікроорганізмів:

Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter anitratus (головним чином, A. baumannii), Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, алкалигеноподібні бактерії, Borrelia burgdorferi, Capnocytophaga spp., Citrobacter diversus (в т.ч. Сtrobacter amalonaticus), Citrobacter freundii, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Enterobacter spp. (інші), Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis (раніше називалася Branhamella catarrhalis), Moraxella osloensis, Moraxella spp. (інші), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus penneri, Proteus vulgaris, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas spp. (інші), Providencia rettgeri, Providencia spp. (інші), Salmonella typhi, Salmonella spp. (нетифоїдні), Serratia marcescens, Serratia spp. (інші), Shigella spp., Vibrio spp., Yersinia enterocolitica, Yersinia spp. (інші);
анаеробні мікроорганізми: Bacteroides spp. (жовчечутливі), Clostridium spp. (крім Clostridium difficile), Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium spp. (інші), Gaffkya anaerobica (раніше називалася Peptococcus), Peptostreptococcus spp.
 
Метицилін-стійкі Staphylococcus spp. резистентні до цефалоспоринів, в т.ч. до цефтріаксону. Як правило, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium і Listeria monocytogenes також стійкі.

Фармакокінетика цефтріаксону має нелінійний характер. Всі основні фармакокінетичні параметри, засновані на загальних концентраціях препарату, за винятком T1/2, залежать від дози.

Всасування

Cmax в плазмі крові після одноразового внутрішньом'язового введення 1 г препарату становить близько 81 мг/л і досягається в межах 2-3 годин після введення. AUC після в/в і в/м введення однакові. Це означає, що біодоступність цефтріаксону після в/м введення становить 100%.

Розподіл

Vd цефтріаксону дорівнює 7-12 л. Після введення в дозі 1-2 г цефтріаксон добре проникає в тканини і рідини організму. Протягом більше 24 годин його концентрації значно перевищують мінімальні пригнічуючі концентрації для більшості збудників інфекцій (в т.ч. в легенях, серці, жовчних шляхах, печінці, мигдалинах, середньому вусі і слизовій носа, кістках, а також спинномозковій, плевральній і синовіальній рідинах і секреті передміхурової залози).

Цефтріаксон швидко дифундує в інтерстиціальну рідину, де зберігає бактерицидну дію щодо чутливих до нього мікроорганізмів протягом 24 годин.

Цефтріаксон оборотно зв'язується з альбуміном, причому ступінь зв'язування зменшується зі зростанням концентрації, знижуючись, наприклад, з 95% при концентрації в плазмі менше 100 мг/л до 85% при концентрації 300 мг/л. Завдяки меншій концентрації альбуміну в тканинній рідині, частка вільного цефтріаксону в ній вища, ніж в плазмі.

Цефтріаксон проникає через запалені мозкові оболонки. Через 24 години після в/в введення цефтріаксону в дозах 50-100 мг/кг маси тіла (новонародженим і грудним дітям відповідно) концентрації цефтріаксону в спинномозковій рідині перевищують 1.4 мг/л. Cmax в спинномозковій рідині досягається приблизно через 4 години після в/в введення і становить, в середньому, 18 мг/л. При бактеріальному менінгіті середня концентрація цефтріаксону в спинномозковій рідині становить 17% від концентрації в плазмі, при асептичному менінгіті - 4%. У дорослих хворих менінгітом через 2-24 години після введення препарату в дозі 50 мг/кг маси тіла, концентрація цефтріаксону в спинномозковій рідині в багато разів перевищують мінімальні пригнічуючі концентрації для найбільш поширених збудників менінгіту.

Цефтріаксон проникає через плацентарний бар'єр і в малих концентраціях виділяється з грудним молоком.

Метаболізм

Цефтріаксон не піддається системному метаболізму, а перетворюється в неактивні метаболіти під дією кишкової флори.

Виведення

Загальний плазмовий кліренс цефтріаксону становить 10-22 мл/хв. Нирковий кліренс дорівнює 5-12 мл/хв. 50-60% цефтріаксону виводиться в незміненому вигляді з сечею, а 40-50% - в незміненому вигляді з жовчю. T1/2 цефтріаксону становить у дорослих близько 8 годин.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

У новонароджених дітей нирками виводиться близько 70% дози. У грудних дітей в перші 8 днів життя, а також у осіб старше 75 років T1/2 в середньому в 2 або 3 рази більше, ніж у дорослих молодого віку.

У хворих з порушенням функції нирок або печінки фармакокінетика цефтріаксону змінюється незначно, відзначається лише невелике збільшення T1/2. Якщо порушена тільки функція нирок, зростає виведення з жовчю, якщо порушена тільки функція печінки, зростає виведення нирками.

Для дорослих:

Для дітей:

- сепсис, менінгіт
- інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів, особливо пневмонія, і інфекції ЛОР-органів
- інфекції органів черевної порожнини (перитоніт, інфекції жовчних шляхів і шлунково-кишкового тракту)
- інфекції кісток, суглобів, м'яких тканин, шкіри, а також ранові інфекції
- інфекції нирок і сечовивідних шляхів
- інфекції статевих органів, включаючи гонорею
- інфекції у хворих з ослабленим імунітетом
- періопераційна профілактика інфекцій.

- гіперчутливість до цефтріаксону та інших цефалоспоринів, пеніцилінів, карбапенемів, лідокаїну
- нирково-печінкова недостатність
- ентероколіт, пов'язаний з застосуванням антибактеріальних препаратів в анамнезі
- гіпербілірубінемія у новонароджених, недоношені діти
- вагітність, період лактації (грудне вигодовування)

Як і при застосуванні інших цефалоспоринів, були зареєстровані анафілактичні реакції, в тому числі з летальним результатом, навіть у випадках, коли у пацієнта не було алергічних реакцій в анамнезі.

До застосування препарату Цеф III слід встановити, чи відзначалися в минулому у хворого реакції гіперчутливості до цефтріаксону, інших цефалоспоринів, пеніцилінів і бета-лактамних антибіотиків.

З обережністю призначають пацієнтам при алергічних реакціях на лікарські препарати, інші алергічні діатези в анамнезі. При появі алергічних реакцій на фоні терапії препарат слід відмінити.

Описані випадки з летальним результатом, пов'язані з утворенням преципітатів кальцію з цефтріаксоном в легенях і нирках недоношених і доношених новонароджених у віці до 1 місяця. Принаймні, один з них отримав цефтріаксон і кальцій в різний час і через різні венозні доступи. У доступних наукових даних не знайдено повідомлень, що підтверджують утворення внутрішньосудинних преципітатів у пацієнтів, крім новонароджених, які отримали лікування цефтріаксоном і кальційвмісними розчинами або іншими кальційвмісними препаратами. Дослідження In Vitro показали, що у новонароджених підвищений ризик утворення преципітатів кальцій-цефтріаксон порівняно з іншими віковими групами.

Незважаючи на наявність даних про утворення внутрішньосудинних преципітатів тільки у новонароджених при застосуванні цефтріаксону і кальційвмісних інфузійних розчинів або будь-яких інших кальційвмісних препаратів, у пацієнтів будь-якого віку цефтріаксон не слід змішувати або вводити одночасно з кальційвмісними інфузійними розчинами, навіть використовуючи різні венозні доступи. Однак у пацієнтів старше 28-денного віку цефтріаксон і кальційвмісні розчини можна застосовувати послідовно один за одним, якщо використовуються внутрішньовенні доступи на різних ділянках тіла або якщо інфузійні лінії змінюються або повністю промиваються між вливаннями фізіологічним розчином, щоб уникнути осадження. У пацієнтів, яким потрібно безперервне вливання кальційвмісних розчинів необхідно розглянути можливість використання альтернативного антибактеріального лікування, яке не викликає подібний ризик преципітації. Якщо застосування цефтріаксону необхідно пацієнтам, які перебувають на тривалому парентеральному харчуванні, розчин для парентерального харчування і цефтріаксон можуть вводитися одночасно, але через різні венозні доступи на різних ділянках. Альтернативно, введення розчину для парентерального харчування може бути зупинено на період інфузії цефтріаксону.

Як і при застосуванні інших цефалоспоринів, при лікуванні препаратом

Цеф III можливо розвиток аутоімунної гемолітичної анемії.

Були зареєстровані важкі випадки гемолітичної анемії, в тому числі з летальним результатом, під час лікування як дорослих, так і дітей.

Новонароджені з гіпербілірубінемією і недоношені новонароджені

Не рекомендується призначати препарат новонародженим з гіпербілірубінемією і недоношеним новонародженим, оскільки цефтріаксон може витісняти білірубін з зв'язку з сироватковим альбуміном, підвищуючи ризик розвитку білірубінової енцефалопатії у таких дітей.

При розвитку у пацієнта, який перебуває на лікуванні цефтріаксоном, анемії не можна виключити діагноз цефалоспорин-асоційованої анемії і необхідно відмінити лікування препаратом до з'ясування причини.

Зміна лабораторних показників

У рідкісних випадках у пацієнтів можуть спостерігатися хибнопозитивні результати проби Кумбса.

Хибнопозитивні результати можуть бути отримані при визначенні глюкози в сечі, тому в ході терапії Цеф III глюкозурію при необхідності потрібно визначати тільки ферментним методом.

Антибіотик-асоційований коліт, псевдомембранозний коліт

Як і при застосуванні більшості інших антибактеріальних препаратів, при лікуванні Цеф III зареєстровані випадки розвитку діареї, викликаної Clostridium difficile (C. difficile), різної тяжкості: від легкої діареї до коліту з летальним результатом. Лікування антибактеріальними препаратами пригнічує нормальну мікрофлору товстої кишки і провокує ріст C.difficile. У свою чергу, C. difficile утворює токсини А і B, які є факторами патогенезу діареї, викликаної C. difficile. Штами С. difficile, гіперпродукуючі токсини, є збудниками інфекцій з високим ризиком ускладнень і смертності, внаслідок можливої їх стійкості до антимікробної терапії, лікування ж може вимагати колектомії. Необхідно пам'ятати про можливість розвитку діареї, викликаної C. difficile, у всіх пацієнтів з діареєю після антибіотикотерапії. Необхідний ретельний збір анамнезу, оскільки відзначені випадки виникнення діареї, викликаної C. difficile, через більше ніж 2 місяці після терапії антибіотиками. При підозрі або підтвердженні діареї, викликаної C. difficile, можливо буде потрібно відміна поточної не спрямованої на С.difficile антибіотикотерапії. Відповідно до клінічних показань має бути призначено відповідне лікування з введенням рідини і електролітів, білків, антибіотикотерапія щодо С. difficile, хірургічне лікування.

У зв'язку з застосуванням цефтріаксону були зареєстровані випадки антибіотико-асоційованої діареї, коліту і псевдомембранозного коліту. Ці діагнози повинні бути диференційовані у випадку розвитку у пацієнта діареї протягом або незабаром після закінчення лікування. Прийом препарату повинен бути припинений при виникненні важкої діареї і/або діареї з кров'ю під час застосування препарату і призначена відповідна терапія.

Цефтріаксон слід використовувати з обережністю у осіб з шлунково-кишковими захворюваннями (особливо колітом) в анамнезі.

Як і при лікуванні іншими антибактеріальними препаратами, при терапії Цеф III® може розвинутися суперінфекція. Тривале застосування цефтріаксону може призвести до надмірного зростання нечутливих мікроорганізмів, таких як Enterococci і Candida spp.

У осіб похилого віку і ослаблених пацієнтів під час застосування Цеф III може знадобитися контроль протромбінового часу і додаткове призначення вітаміну К (10 мг/тиждень) до початку або під час лікування.

Цефтріаксон може преципітувати в жовчному міхурі, в результаті чого може давати тіні при ультразвуковому дослідженні, помилково прийняті за камені. Це може спостерігатися в будь-яких вікових групах, але частіше у немовлят і дітей молодшого віку, які отримували великі дозування препарату, розраховані на вагу дитини. У дитячій практиці протипоказані дозування більше 80 мг/кг ваги внаслідок підвищеного ризику утворення преципітатів в жовчному міхурі. Гострий холецистит, утворення каменів в жовчному міхурі не були клінічно доведені у дітей, які приймали цефтріаксон. Ці стани є перехідними і зникають після завершення або припинення терапії препаратом і не вимагають лікувальних заходів.

Тіні, які можуть бути помилково прийняті за камені жовчного міхура, є преципітатами кальцієвої солі цефтріаксону, і зникають після припинення або завершення лікування препаратом. Подібні зміни рідко дають яку-небудь симптоматику, у випадках розвитку симптомів рекомендується консервативне лікування. Рішення про відміну препарату залишається на розсуд лікаря.

У хворих, які отримували цефтріаксон, описані рідкісні випадки панкреатиту, що розвивається, можливо, внаслідок обструкції жовчних шляхів. У більшості з цих хворих вже до цього були фактори ризику застою в жовчних шляхах, наприклад, раніше проведена терапія, важкі захворювання і парентеральне харчування. При цьому не можна виключити пускову роль у розвитку панкреатиту, утворених під впливом препарату, преципітатів в жовчних шляхах.

При тривалому лікуванні слід регулярно проводити повний аналіз крові.

Ниркова і печінкова недостатність
У хворих з важкою печінковою або нирковою недостатністю, а також які перебувають на гемодіалізі потрібна корекція дози і моніторинг концентрації препарату в плазмі.

У разі тривалого лікування слід регулярно контролювати картину периферичної крові, показники функціонального стану печінки і нирок.

Один грам цефтріаксону містить приблизно 3,6 ммоль натрію. Це слід враховувати пацієнтам, які перебувають на натрій-контрольованій дієті.

Вагітність і період лактації
Цефтріаксон проникає через плацентарний бар'єр, в грудне молоко. При призначенні годуючим матерям слід дотримуватися обережності.

Адекватні і строго контрольовані дослідження безпеки застосування цефтріаксону при вагітності не проводилися. Цефтріаксон не повинен використовуватися під час вагітності, якщо до цього немає абсолютних показань.

Особливості впливу на здатність керувати транспортним засобом або потенційно небезпечними механізмами

Слід мати на увазі, що при прийомі Цеф III можлива поява в рідкісних випадках такого побічного ефекту як запаморочення, тому рекомендується дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом або роботі з потенційно небезпечними механізмами.

З боку травної системи:
- нудота, блювання, діарея, запор, псевдомембранозний коліт, холестатична жовтяниця, підвищення активності трансаміназ, стоматит, глосит.
 
З боку нервової системи:
- головний біль, запаморочення.
 
З боку системи кровотворення:
- тромбоцитопенія, лейкопенія, еозинофілія, нейтропенія, гемолітична анемія.
 
Алергічні реакції:
- кропив'янка, екзантема, висип, свербіж, лихоманка, озноб, алергічний дерматит, ексудативна багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, синдром Лайєлла, токсичний епідермальний некроліз, анафілактичний шок.
 
Місцеві реакції:
- болючість в місці введення.
 
Інші:
- дисбактеріоз.

Симптоми: нудота, блювання, діарея.

Лікування: симптоматичне. Специфічного антидоту немає. Гемодіаліз і перитонеальний діаліз неефективні.

Цеф III має синергізм з аміноглікозидами, антибіотиками щодо грамнегативної флори.

При спільному застосуванні з антиагрегантами, антикоагулянтами підвищується ймовірність розвитку кровотеч.

При одночасному застосуванні з "петльовими" діуретиками (у високих дозах) збільшується ймовірність нефротоксичної дії препарату.

Фармацевтична несумісність

Розчини Цеф III фармацевтично несумісні з розчинами, що містять інші антибіотики, а також з розчинами, що містять іони кальцію.

По 1,0 г активної речовини у флакони.
По 3,5 мл розчинника в ампули місткістю 5 мл.
По 1 флакону препарату разом з 1 ампулою розчинника поміщають в пачку з картону з перегородкою з того ж картону.