Ексенза

Протимігренозний.

Золмітриптан є селективним агоністом 5-НТ1В/1D-рецепторів, стимуляція яких призводить до вазоконстрикції. Має високу спорідненість до рекомбінантних 5-НТ1В/1D-рецепторів людини та помірну спорідненість до 5НТ1А-рецепторів. Золмітриптан не має спорідненості і не проявляє суттєвої фармакологічної активності щодо 5НТ2, 5НТ3, 5НТ4, адренергічних, гістамінових, мускаринових і дофамінергічних рецепторів.

Введення золмітриптану лабораторним тваринам призводило до вазоконстрикції в басейні сонної артерії. Крім того, результати досліджень на лабораторних тваринах свідчать про те, що золмітриптан блокує центральну і периферичну активність трійчастого нерва за рахунок інгібування вивільнення пептиду, пов'язаного з геном кальцитоніну, вазоактивного інтестинального пептиду і субстанції Р.

Клінічна ефективність і безпека

За даними клінічних досліджень ймовірність розвитку небажаних реакцій збільшується зі збільшенням дози золмітриптану.

Приступи мігрені з аурою і без аури

У клінічному дослідженні золмітриптану, за участю 1300 пацієнтів, які страждають на мігрень (з аурою і без аури), застосовуваний (для купірування 3 нападів мігрені у кожного пацієнта) у дозі 2,5 мг золмітриптан призводив до зменшення інтенсивності головного болю з сильного/помірного рівня до легкого рівня/повного купірування через 2 год після застосування препарату у 59% нападів, тоді як відсутність болю було досягнуто у 26% нападів. Відповідні результати для дози 5 мг становили 70% і 36% відповідно, а для групи плацебо - 31% і 8% відповідно. Частота розвитку клінічно значущого ефекту (зменшення інтенсивності головного болю на 1 рівень) через 15 хвилин після призначення препарату в обох дозах статистично значно перевищувала ефект плацебо (8% і 11% нападів у групі плацебо порівняно 5%). Через різні фармакокінетичні профілі пероральних і назальних препаратів пацієнти, які отримували назальний спрей 2,5 мг, можуть не досягти достатньої ефективності у більш пізні терміни порівняно з таблеткою 2,5 мг.

Приступи кластерного головного болю

У 2 контрольованих клінічних дослідженнях золмітриптану з порівнянним дизайном загалом брали участь 121 пацієнт (для купірування 3 нападів кластерного головного болю).

У об'єднаному аналізі результатів цих 2 досліджень через 30 хвилин після застосування призвело до зменшення інтенсивності головного болю з сильного/помірного рівня до легкого рівня/повного купірування 48,3% порівняно з 29,5% у групі плацебо. Відсутність болю було досягнуто у 34,8% пацієнтів порівняно з 19,3% у групі плацебо. Відповідні результати для дози 10 мг були 63,1% і 44,0% для відповіді на головний біль/відсутність болю відповідно.

Всмоктування

При інтраназальному введенні золмітриптан швидко абсорбується, концентрації в крові досягають межі кількісного визначення вже через 5 хв. Частина дози золмітриптану швидко всмоктується безпосередньо через слизову оболонку носоглотки. Індивідуальні фармакокінетичні профілі характеризуються одним або двома піками концентрації в плазмі крові в інтервалі 0,5-5 год після інтраназального введення. Медіана Tmax становить близько 2 год. Через 15 хв після інтраназального введення у здорових добровольців концентрація золмітриптану в середньому досягала 40% від Cmax.

Для активного метаболіту N-десметилзолмітриптану (183С91) медіана Tmax була дещо вищою (близько 3 год після введення дози 2,5 мг і близько 5 год після введення дози 5 мг). Терапевтичні концентрації золмітриптану і його активного метаболіту 183С91 підтримуються до 6 год після введення (через 6 год після введення концентрація становить 40% від Cmax для золмітриптану і 60% від Cmax для 183С91). За даними порівняльної оцінки AUC середня відносна біодоступність інтраназально введеного золмітриптану 2,5 мг становить 102% порівняно з пероральним застосуванням золмітриптану 2,5 мг у формі таблетки. При повторному застосуванні кумуляції препарату не спостерігається.

Після прийому всередину у формі таблеток золмітриптан швидко і повно абсорбується (мінімум 64%). Абсорбція золмітриптану не залежить від прийому їжі. Протягом 4 год після прийому препарату всередину під час нападу мігрені концентрація золмітриптану і його метаболітів у плазмі крові була нижчою, ніж у разі прийому препарату в міжприступний період. Ймовірно, це пояснюється уповільненням абсорбції золмітриптану, пов'язаним з уповільненням випорожнення шлунка під час нападу мігрені.

Загалом основні фармакокінетичні параметри золмітриптану і його активного метаболіту після застосування у формі назального спрею і у формі таблеток порівнянні.

Розподіл

Vd золмітриптану після в/в введення становить 2,4 л/кг. Зв'язування з білками плазми - 25%.

Метаболізм

Встановлено 3 основних метаболіти золмітриптану: індолуксусна кислота (основний метаболіт у плазмі і сечі), N-оксид- і N-десметил аналоги. N-десметильований метаболіт (183С91) є активним, а два інших метаболіти - не активні. N-десметильований метаболіт також має активність агоніста серотонінових 5-НТ1В/1D-рецепторів судин, але в 2-6 разів вища, ніж золмітриптан.

Метаболізм золмітриптану залежить від ізоферменту CYP1A2 цитохрому Р450, подальший метаболізм N-десметильованого метаболіту опосередкований ферментною системою моноаміноксидази А (MAOA).

Концентрація N-десметильованого метаболіту в плазмі становить приблизно 1/2 концентрації золмітриптану. Отже, можна припустити, що цей метаболіт вносить вклад у терапевтичну дію препарату.

Виведення

Золмітриптан елімінується переважно шляхом печінкової біотрансформації з подальшим виведенням метаболітів із сечею. Більше 60% золмітриптану, введеного у вигляді разової пероральної дози, виводиться із сечею (переважно у вигляді індолуксусного метаболіту) і близько 30% виводиться через кишечник, переважно у незміненому вигляді.

Середній загальний плазмовий кліренс золмітриптану дорівнює 25,9 мл/хв/кг, 1/6 якого становить нирковий кліренс. Нирковий кліренс більший, ніж швидкість клубочкової фільтрації, що передбачає наявність канальцевої секреції.

Середній Т1/2 золмітриптану і N-десметильованого метаболіту становить близько 3 год.

Лінійність/нелінійність

Фармакокінетика N-десметильованого метаболіту схожа з фармакокінетикою золмітриптану. Після одноразового і багаторазового дозування в діапазоні доз 0,1-10 мг золмітриптан і його N-десметильований метаболіт демонструють лінійність кінетики.

Фармакокінетика у окремих груп пацієнтів

Пацієнти похилого віку. При пероральному прийомі фармакокінетичні параметри у здорових осіб похилого віку аналогічні таким у молодих здорових добровольців.

Діти. Достатні дані про фармакокінетику препарату у дітей відсутні.

Пацієнти з нирковою недостатністю. При пероральному прийомі нирковий кліренс золмітриптану і його метаболітів у 7-8 разів нижчий у пацієнтів з помірною і вираженою нирковою недостатністю порівняно зі здоровими особами, хоча AUC золмітриптану і активного метаболіту збільшується незначно (на 16% і 35% відповідно) зі збільшенням T1/2 на 1 год (до 3-3,5 год). Значення цих фармакокінетичних параметрів не виходили за межі значень, відзначених у здорових добровольців.

Пацієнти з печінковою недостатністю. При пероральному прийомі у пацієнтів з порушенням функції печінки відзначалося уповільнення метаболізму золмітриптану, пропорційне тяжкості порушення функції печінки. У пацієнтів з вираженим порушенням функції печінки порівняно зі здоровими добровольцями було показано збільшення AUC на 226%, Cmax – на 47%, T1/2 – до 12 год. При цьому відзначалося зниження концентрації метаболітів золмітриптану, в т.ч. активного метаболіту.

Дані доклінічної безпеки

У доклінічних дослідженнях спостерігалися ефекти лише при впливі лікарського препарату в дозах, що значно перевищують максимальні, що є клінічно незначущим.

Для дорослих:

- купірування нападів мігрені з аурою і без аури;
- купірування гострого кластерного головного болю у дорослих.

- гіперчутливість до золмітриптану або будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу препарату;

- неконтрольована артеріальна гіпертензія;

- ішемічна хвороба серця, в т.ч. інфаркт міокарда в анамнезі;

- коронарний ангіоспазм/стенокардія Принцметала;

- захворювання периферичних артерій;

- порушення мозкового кровообігу (в т.ч. інсульт або транзиторна ішемічна атака) в анамнезі.

- ниркова недостатність тяжкого ступеня (Cl креатиніну

Препарат Ексенза слід застосовувати тільки у випадках верифікованого діагнозу мігрені або кластерного головного болю. Як і у випадку інших препаратів для лікування нападів головного болю, до призначення препарату необхідно виключити інші можливі серйозні неврологічні захворювання у пацієнтів з раніше не діагностованими мігренню або кластерним головним болем, а також у пацієнтів з атиповими симптомами.

Препарат Ексенза не показаний для лікування геміплегічної, базилярної і офтальмоплегічної мігрені (ефективність і безпека препарату в клінічних дослідженнях у даних категорій пацієнтів не вивчалися).

У пацієнтів, які приймали агоністи серотонінових 5-HT1B/1D-рецепторів, описані випадки порушення мозкового кровообігу, в т.ч. інсульти. Слід враховувати, що пацієнти з мігренню можуть бути піддані ризику розвитку певних порушень мозкового кровообігу.

Не слід застосовувати препарат у пацієнтів з синдромом Вольфа-Паркінсона-Уайта або аритміями, асоційованими з іншими додатковими шляхами проведення імпульсу.

Дуже рідко при застосуванні цього класу препаратів (агоністи серотонінових 5-HT1B/1D-рецепторів) відзначалися коронарний ангіоспазм, стенокардія і інфаркт міокарда. Перед призначенням золмітриптану пацієнтам з факторами ризику розвитку ІХС (наприклад: куріння, артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія, цукровий діабет, обтяжений сімейний анамнез щодо ІХС) рекомендується провести обстеження серцево-судинної системи, необхідно контролювати АТ і параметри ЕКГ. Особливу увагу слід приділяти жінкам у періоді постменопаузи і чоловікам старше 40 років при наявності у них зазначених факторів ризику. Тим не менш, не у всіх пацієнтів при рутинному обстеженні вдається виявити серцево-судинні захворювання, і в дуже рідкісних випадках серйозні серцево-судинні ускладнення можуть розвинутися у пацієнтів, які не мали даних про серцево-судинні захворювання в анамнезі.

Як і у випадку інших агоністів серотонінових 5-HT1B/1D-рецепторів, після застосування золмітриптану були описані випадки розвитку відчуття тяжкості, здавлення або стеснення за грудиною. Якщо у пацієнта на фоні терапії виникала біль у грудях або інші симптоми, характерні для ІХС, від подальшого застосування золмітриптану слід відмовитися до проведення відповідного медичного обстеження.

Як і у випадку інших агоністів серотонінових 5-HT1B/1D-рецепторів, транзиторне підвищення АТ відзначалося у пацієнтів незалежно від наявності артеріальної гіпертензії в анамнезі (дуже рідко таке підвищення АТ було клінічно значущим). Не слід перевищувати рекомендовані дози золмітриптану.

Побічні ефекти можуть бути більш частими при одночасному прийомі триптанів і рослинних препаратів, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum).

Відзначалося розвиток серотонінового синдрому при одночасному застосуванні триптанів і селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІОЗС) або селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну (СІОЗСіН). Серотоніновий синдром може включати такі ознаки і симптоми: зміни психічного стану, вегетативні і нервово-м'язові порушення. Рекомендується ретельне спостереження за пацієнтами при одночасному призначенні препарату Ексенза® і СІОЗС або СІОЗСіН, особливо в період початку терапії, збільшення дози або додавання до терапії інших серотонінергічних лікарських засобів.

Надмірне (тривале або з перевищенням рекомендованих доз) застосування знеболювальних препаратів може призводити до збільшення частоти виникнення головного болю, що потенційно може вимагати відміни терапії. Якщо у пацієнта відзначаються часті або щоденні головні болі, незважаючи на регулярний прийом препаратів для лікування цього стану, слід розглянути можливість наявності причинно-наслідкового зв'язку головних болів і надмірного застосування відповідних лікарських препаратів.

Лікарський препарат Ексенза містить бензалконію хлорид, який є подразником і може викликати шкірні реакції.

Вплив на здатність до управління транспортними засобами і механізмами

Не спостерігалося значного погіршення у виконанні психомоторних тестів здоровими добровольцями при прийомі золмітриптану в дозі до 20 мг. Пацієнтам, діяльність яких вимагає високої швидкості психомоторних реакцій (наприклад, управління транспортним засобом або механізмами), рекомендується дотримуватися обережності через можливий розвиток сонливості і інших симптомів мігрені.

Небажані реакції при застосуванні золмітриптану, як правило, виникають протягом 4 год після прийому препарату, носять транзиторний характер і вирішуються спонтанно без лікування. Частота небажаних реакцій не збільшується при прийомі повторних доз.

Частота розвитку небажаних реакцій представлена згідно з класифікацією ВООЗ: дуже часто (≥1/10 випадків), часто (≥1/100 і

Симптоми: при одноразовому прийомі всередину золмітриптану в дозі 50 мг здоровими добровольцями зазвичай відзначався седативний ефект. T1/2 золмітриптану становить 2,5–3 год, тому при передозуванні спостереження за пацієнтом повинно тривати, як мінімум, протягом 15 годин або до зникнення симптомів передозування.

Лікування: специфічного антидоту немає. У разі вираженої інтоксикації рекомендуються заходи інтенсивної терапії, включаючи відновлення і підтримання прохідності дихальних шляхів, забезпечення адекватної оксигенації і вентиляції легень, а також спостереження і підтримку функції ССС.

Ефект гемодіалізу і перитонеального діалізу щодо концентрації золмітриптану в сироватці крові не встановлений.

Фармакодинамічні взаємодії

Результати досліджень за участю здорових добровольців свідчать про відсутність фармакокінетичної і клінічно значущої взаємодії золмітриптану і ерготаміну. Однак через теоретичний ризик спазму коронарних артерій одночасне застосування цих препаратів протипоказане. Рекомендується приймати золмітриптан не раніше ніж через 24 год після прийому препаратів ерготаміну і його похідних, у свою чергу рекомендується приймати ерготамін-вмісні лікарські засоби не раніше ніж через 6 год після прийому золмітриптану.

Фармакокінетичні взаємодії

Інгібітори MAO-A збільшують системний вплив золмітриптану (після застосування моклобеміду відзначалося невелике (на 26%) збільшення AUC золмітриптану і 3-кратне збільшення AUC його активного метаболіту), тому призначення препарату Ексенза пацієнтам, які отримують інгібітори МАО-А, протипоказане.

Після прийому циметидину, інгібітора цитохрому Р450, відзначалося збільшення T1/2 і AUC золмітриптану і його активного N-десметильованого метаболіту (183C91). Тому для пацієнтів, які приймають препарат Ексенза одночасно з циметидином, максимальна добова доза препарату Ексенза повинна становити не більше 5 мг.

На основі загального профілю взаємодії золмітриптану, не можна виключити можливість його взаємодії з інгібіторами ізоферменту CYP1A2 цитохрому Р450. Тому для пацієнтів, які приймають селективні інгібітори ізоферменту CYP1A2 (наприклад, флувоксамін, ципрофлоксацин та інші хінолони), сумарна доза золмітриптану, прийнята протягом 24 год, не повинна перевищувати 5 мг.

Фармакокінетична взаємодія золмітриптану з селегіліном (інгібітор MAO-B) і флуоксетином (СІОЗС) не була підтверджена. Однак при одночасному застосуванні триптанів і СІОЗС або СІОЗСіН були описані випадки розвитку серотонінового синдрому (включаючи зміну психічного стану, вегетативні і нервово-м'язові порушення).

При одночасному прийомі золмітриптану з препаратами звіробою продірявленого (Hypericum perforatum) можлива взаємодія, яка може збільшувати ризик розвитку побічних ефектів.

Як і інші агоністи серотонінових 5-HT1B/1D-рецепторів, золмітриптан може уповільнювати абсорбцію інших лікарських засобів.

Одночасне застосування золмітриптану з іншими агоністами серотонінових 5-НТ1B/1D-рецепторів (наприклад, суматриптаном, наратриптаном) протипоказане. Препарат Ексенза необхідно застосовувати протягом 24 год після їх відміни.

У дослідженнях з вивчення взаємодії золмітриптану з кофеїном, парацетамолом, метоклопрамідом, пізотифеном, флуоксетином, рифампіцином і пропранололом клінічно значущих змін фармакокінетичних параметрів золмітриптану і його активного метаболіту виявлено не було.

Попереднє застосування симптоматичного вазоконстриктора ксилометазоліну не має значного впливу на фармакокінетику золмітриптану.

Спрей назальний дозований, 2,5 мг/доза.
По 20 доз у флаконі темного скла з дозатором-розпилювачем назальним і запобіжним ковпачком з полімерних матеріалів. 1 флакон разом з листком-вкладишем у пачці картонній.