Эксенза

Exenza

Аналоги (дженерики, синонимы)

Действующее вещество

Золмитриптан (Zolmitriptanum)

Фармакологическая группа

Серотонинергические средства

Из этой же фармакологической группы

Суматриптан, Суматрикс, Резолор, Прукалоприд, Дигидроэрготамин, Нарамиг

Рецепт

Фармакологическое действие

Противомигренозное.

Фармакодинамика

Золмитриптан является селективным агонистом 5-НТ1В/1D-рецепторов, стимуляция которых приводит к вазоконстрикции. Обладает высоким сродством к рекомбинантным 5-НТ1В/1D-рецепторам человека и умеренным сродством к 5НТ1А-рецепторам. Золмитриптан не обладает сродством и не проявляет существенной фармакологической активности по отношению к 5НТ2, 5НТ3, 5НТ4, адренергическим, гистаминовым, мускариновым и дофаминергическим рецепторам.

Введение золмитриптана лабораторным животным приводило к вазоконстрикции в бассейне сонной артерии. Кроме того, результаты исследований на лабораторных животных свидетельствуют о том, что золмитриптан блокирует центральную и периферическую активность тройничного нерва за счет ингибирования высвобождения пептида, связанного с геном кальцитонина, вазоактивного интестинального пептида и субстанции Р.

Клиническая эффективность и безопасность

По данным клинических исследований вероятность развития нежелательных реакций увеличивается по мере увеличения дозы золмитриптана.

Приступы мигрени с аурой и без ауры

В клиническом исследовании золмитриптана, с участием 1300 страдающих мигренью (с аурой и без ауры) пациентов, применяемый (для купирования 3 приступов мигрени у каждого пациента) в дозе 2.5 мг золмитриптан приводил к уменьшению интенсивности головной боли с сильного/умеренного уровня до легкого уровня/полного купирования через 2 ч после применения препарата в 59% приступов, в то время как отсутствие боли было достигнуто в 26% приступов. Соответствующие результаты для дозы 5 мг составили 70% и 36% соответственно, а для группы плацебо - 31% и 8% соответственно. Частота развития клинически значимого эффекта (уменьшение интенсивности головной боли на 1 уровень) через 15 минут после назначения препарата в обоих дозах статистически значимо превосходила эффект плацебо (8% и 11% приступов в группе плацебо по сравнению 5%). Из-за различных фармакокинетических профилей пероральных и назальных препаратов пациенты, получавшие назальный спрей 2.5 мг, могут не достичь достаточной эффективности в более поздние сроки по сравнению с таблеткой 2.5 мг.

Приступы кластерной головной боли

В 2 контролируемых клинических исследованиях золмитриптана с сопоставимым дизайном в общей сложности участвовали 121 пациент (для купирования 3 приступов кластерной головной боли).

В объединенном анализе результатов этих 2 исследований через 30 минут после применения привело к уменьшению интенсивности головной боли с сильного/умеренного уровня до легкого уровня/полного купирования 48.3% по сравнению с 29.5% в группе плацебо. Отсутствие боли было достигнуто у 34.8% пациентов по сравнению с 19.3% в группе плацебо. Соответствующие результаты для дозы 10 мг были 63.1% и 44.0% для ответа на головную боль/отсутствие боли соответственно.

Фармакокинетика

Всасывание

При интраназальном введении золмитриптан быстро абсорбируется, концентрации в крови достигают предела количественного определения уже через 5 мин. Часть дозы золмитриптана быстро всасывается непосредственно через слизистую оболочку носоглотки. Индивидуальные фармакокинетические профили характеризуются одним или двумя пиками концентрации в плазме крови в интервале 0.5-5 ч после интраназального введения. Медиана Tmax составляет около 2 ч. Через 15 мин после интраназального введения у здоровых добровольцев концентрация золмитриптана в среднем достигала 40% от Cmax.

Для активного метаболита N-десметилзолмитриптана (183С91) медиана Tmax была несколько выше (около 3 ч после введения дозы 2.5 мг и около 5 ч после введения дозы 5 мг). Терапевтические концентрации золмитриптана и его активного метаболита 183С91 поддерживаются до 6 ч после введения (через 6 ч после введения концентрация составляет 40% от Cmax для золмитриптана и 60% от Cmax для 183С91). По данным сравнительной оценки AUC cредняя относительная биодоступность интраназально вводимого золмитриптана 2.5 мг составляет 102% по сравнению с пероральным применением золмитриптана 2.5 мг в форме таблетки. При повторном применении кумуляции препарата не наблюдается.

После приема внутрь в форме таблеток золмитриптан быстро и полно абсорбируется (минимум 64%). Абсорбция золмитриптана не зависит от приема пищи. В течение 4 ч после приема препарата внутрь во время приступа мигрени концентрация золмитриптана и его метаболитов в плазме крови была ниже, чем в случае приема препарата в межприступный период. Вероятно, это объясняется замедлением абсорбции золмитриптана, связанным с замедлением опорожнения желудка во время приступа мигрени.

В целом основные фармакокинетические параметры золмитриптана и его активного метаболита после применения в форме назального спрея и в форме таблеток сопоставимы.

Распределение

Vd золмитриптана после в/в введения составляет 2.4 л/кг. Связывание с белками плазмы - 25%.

Метаболизм

Установлены 3 основных метаболита золмитриптана: индолуксусная кислота (основной метаболит в плазме и моче), N-оксид- и N-десметил аналоги. N-десметилированный метаболит (183С91) является активным, а два других метаболита - не активны. N-десметилированный метаболит также обладает активностью агониста серотониновых 5-НТ1В/1D-рецепторов сосудов, но в 2-6 раз выше, чем золмитриптан.

Метаболизм золмитриптана зависим от изофермента CYP1A2 цитохрома Р450, дальнейший метаболизм N-десметилированного метаболита опосредован ферментной системой моноаминоксидазы А (MAOA).

Концентрация N-десметилированного метаболита в плазме составляет примерно 1/2 концентрации золмитриптана. Следовательно, можно предположить, что данный метаболит вносит вклад в терапевтическое действие препарата.

Выведение

Золмитриптан элиминируется преимущественно путем печеночной биотрансформации с последующим выведением метаболитов с мочой. Более 60% золмитриптана, введенного в виде разовой пероральной дозы, выводится с мочой (преимущественно в виде индолуксусного метаболита) и около 30% выводится через кишечник, преимущественно в неизмененном виде.

Средний общий плазменный клиренс золмитриптана равен 25.9 мл/мин/кг, 1/6 которого составляет почечный клиренс. Почечный клиренс больше, чем скорость клубочковой фильтрации, что предполагает наличие канальцевой секреции.

Средний Т1/2 золмитриптана и N-десметилированного метаболита составляет около 3 ч.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика N-десметилированного метаболита сходна с фармакокинетикой золмитриптана. После однократного и многократного дозирования в диапазоне доз 0.1-10 мг золмитриптан и его N-десметилированный метаболит демонстрируют линейность кинетики.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. При пероральном приеме фармакокинетические параметры у здоровых лиц пожилого возраста аналогичны таковым у молодых здоровых добровольцев.

Дети. Достаточные данные о фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.

Пациенты с почечной недостаточностью. При пероральном приеме почечный клиренс золмитриптана и его метаболитов в 7-8 раз ниже у пациентов с умеренной и выраженной почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми лицами, хотя AUC золмитриптана и активного метаболита увеличивается незначительно (на 16% и 35% соответственно) с увеличением T1/2 на 1 ч (до 3-3.5 ч). Значения этих фармакокинетических параметров не выходили за пределы значений, отмеченных у здоровых добровольцев.

Пациенты с печеночной недостаточностью. При пероральном приеме упациентов с нарушением функции печени отмечалось замедление метаболизма золмитриптана, пропорциональное тяжести нарушения функции печени. У пациентов с выраженным нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами было показано увеличение AUC на 226%, Cmax – на 47%, T1/2 – до 12 ч. При этом отмечалось снижение концентрации метаболитов золмитриптана, в т.ч. активного метаболита.

Данные доклинической безопасности

В доклинических исследованиях наблюдались эффекты лишь при воздействии лекарственного препарата в дозах, существенно превосходящих максимальные, что является клинически незначимым.

Способ применения

Показания

- купирование приступов мигрени с аурой и без ауры;
- купирование острой кластерной головной боли у взрослых.

Противопоказания

- гиперчувствительность к золмитриптану или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;

- неконтролируемая артериальная гипертензия;

- ишемическая болезнь сердца, в т.ч. инфаркт миокарда в анамнезе;

- коронарный ангиоспазм/стенокардия Принцметала;

- заболевания периферических артерий;

- нарушения мозгового кровообращения (в т.ч. инсульт или транзиторная ишемическая атака) в анамнезе.

- почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <15 мл/мин);

- одновременное применение с другими агонистами серотониновых 5НТ1B/1D-рецепторов (например, суматриптан, наратриптан), эрготамином или его производными (в т.ч. метизергидом), а также в течение 24 ч после их отмены;

- одновременное применение с ингибиторами МАО-А и в течение 14 дней после их отмены;

- возраст старше 65 лет.

Особые указания

Препарат Эксенза следует применять только в случаях верифицированного диагноза мигрени или кластерной головной боли. Как и в случае других препаратов для лечения приступов головной боли, до назначения препарата необходимо исключить другие возможные серьезные неврологические заболевания у пациентов с ранее не диагностированными мигренью или кластерной головной болью, а также у пациентов с атипичными симптомами.

Препарат Эксенза не показан для лечения гемиплегической, базилярной и офтальмоплегической мигрени (эффективность и безопасность препарата в клинических исследованиях у данных категорий пациентов не изучались).

У пациентов, принимавших агонисты серотониновых 5-HT1B/1D-рецепторов, описаны случаи нарушения мозгового кровообращения, в т.ч. инсульты. Следует учитывать, что пациенты с мигренью могут быть подвержены риску развития определенных нарушений мозгового кровообращения.

Не следует применять препарат у пациентов с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта или аритмиями, ассоциированными с другими дополнительными путями проведения импульса.

Очень редко при применении данного класса препаратов (агонисты серотониновых 5-HT1B/1D-рецепторов) отмечались коронарный ангиоспазм, стенокардия и инфаркт миокарда. Перед назначением золмитриптана пациентам с факторами риска развития ИБС (например: курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, отягощенный семейный анамнез в отношении ИБС) рекомендуется провести обследование сердечно-сосудистой системы, необходимо контролировать АД и параметры ЭКГ. Особое внимание следует уделять женщинам в периоде постменопаузы и мужчинам старше 40 лет при наличии у них указанных факторов риска. Тем не менее, не у всех пациентов при рутинном обследовании удается выявить сердечно-сосудистые заболевания, и в очень редких случаях серьезные сердечно-сосудистые осложнения могут развиться у пациентов, не имевших данных о сердечно-сосудистых заболеваниях в анамнезе.

Как и в случае других агонистов серотониновых 5-HT1B/1D-рецепторов, после применения золмитриптана были описаны случаи развития чувства тяжести, сдавливания или стеснения за грудиной. Если у пациента на фоне терапии возникала боль в груди или другие симптомы, характерные для ИБС, от дальнейшего применения золмитриптана следует отказаться до проведения соответствующего медицинского обследования.

Как и в случае других агонистов серотониновых 5-HT1B/1D-рецепторов, транзиторное повышение АД отмечалось у пациентов независимо от наличия артериальной гипертензии в анамнезе (очень редко такое повышение АД было клинически значимым). Не следует превышать рекомендованные дозы золмитриптана.

Побочные эффекты могут быть более частыми при одновременном приеме триптанов и растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Отмечалось развитие серотонинового синдрома при одновременном применении триптанов и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН). Серотониновый синдром может включать следующие признаки и симптомы: изменения психического состояния, вегетативные и нервно-мышечные нарушения. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами при одновременном назначении препарата Эксенза® и СИОЗС или СИОЗСиН, особенно в период начала терапии, увеличения дозы или добавления к терапии других серотонинергических лекарственных средств.

Чрезмерное (длительное или с превышением рекомендованных доз) применение обезболивающих препаратов может приводить к увеличению частоты возникновения головной боли, что потенциально может потребовать отмены терапии. Если у пациента отмечаются частые или ежедневные головные боли, несмотря на регулярный прием препаратов для лечения этого состояния, следует рассмотреть возможность наличия причинно-следственной связи головных болей и избыточного применения соответствующих лекарственных препаратов.

Лекарственный препарат Эксенза содержит бензалкония хлорид, который является раздражителем и может вызывать кожные реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не наблюдалось значительного ухудшения в выполнении психомоторных тестов здоровыми добровольцами при приеме золмитриптана в дозе до 20 мг. Пациентам, деятельность которых требует высокой скорости психомоторных реакций (например, управление транспортным средством или механизмами), рекомендуется соблюдать осторожность из-за возможного развития сонливости и других симптомов мигрени.

Побочные действия

Нежелательные реакции при применении золмитриптана, как правило, возникают в течение 4 ч после приема препарата, носят транзиторный характер и разрешаются спонтанно без лечения. Частота нежелательных реакций не увеличивается при приеме повторных доз.

Частота развития нежелательных реакций представлена согласно классификации ВОЗ: очень часто (≥1/10 случаев), часто (≥1/100 и <1/10 случаев), нечасто (≥1/1000 и <1/100 случаев), редко (≥1/10 000 и <1/1000 случаев) и очень редко (<1/10 000 случаев).

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, в т.ч. крапивница, ангионевротический отек и анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия; часто - нарушения чувствительности, головокружение, головная боль, гиперестезия, парестезии, сонливость, ощущение тепла или холода, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения; нечасто - тахикардия; очень редко - инфаркт миокарда, стенокардия, коронарный ангиоспазм.

Со стороны сосудов: нечасто - незначительное повышение АД, транзиторные повышения АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение, дискомфорт в носовых ходах, неинфекционный ринит (ринорея).

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, рвота, сухость во рту, диспепсия, дисфагия; очень редко - ишемия или инфаркт (например, ишемия или инфаркт кишки, инфаркт селезенки), симптомами которых могут быть диарея с примесью крови или боль в животе.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечная слабость, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - полиурия, частое мочеиспускание; очень редко - императивные позывы к мочеиспусканию.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - астения, инертность, чувство стеснения дыхания, боль, напряжение или чувство стеснения в глотке, области шеи, грудной клетке или конечностях, повышенное потоотделение.

Некоторые из перечисленных симптомов могут быть симптомами мигрени.

Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются или отмечаются другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.

Передозировка

Симптомы: при однократном приеме внутрь золмитриптана в дозе 50 мг здоровыми добровольцами обычно отмечался седативный эффект. T1/2 золмитриптана составляет 2,5–3 ч, поэтому при передозировке наблюдение за пациентом должно продолжаться, как минимум, в течение 15 часов или до исчезновения симптомов передозировки.

Лечение: специфического антидота нет. В случае выраженной интоксикации рекомендуются мероприятия интенсивной терапии, включая восстановление и поддержание проходимости дыхательных путей, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции легких, а также наблюдение и поддержку функции ССС.

Эффект гемодиализа и перитонеального диализа в отношении концентрации золмитриптана в сыворотке крови не установлен.

Лекарственное взаимодействие

Фармакодинамические взаимодействия

Результаты исследований с участием здоровых добровольцев свидетельствуют об отсутствии фармакокинетического и клинически значимого взаимодействия золмитриптана и эрготамина. Однако из-за теоретического риска спазма коронарных артерий одновременное применение этих препаратов противопоказано. Рекомендуется принимать золмитриптан не ранее чем через 24 ч после приема препаратов эрготамина и его производных, в свою очередь рекомендуется принимать эрготамин-содержащие лекарственные средства не ранее чем через 6 ч после приема золмитриптана.

Фармакокинетические взаимодействия

Ингибиторы MAO-A увеличивают системное влияние золмитриптана (после применения моклобемида отмечалось небольшое (на 26%) увеличение AUC золмитриптана и 3-кратное увеличение AUC его активного метаболита), поэтому назначение препарата Эксенза пациентам, которые получают ингибиторы МАО-А, противопоказано.

После приема циметидина, ингибитора цитохрома Р450, отмечалось увеличение T1/2 и AUC золмитриптана и его активного N-десметилированного метаболита (183C91). Поэтому для пациентов, принимающих препарат Эксенза одновременно с циметидином, максимальная суточная доза препарата Эксенза должна составлять не более 5 мг.

Основываясь на общем профиле взаимодействия золмитриптана, нельзя исключить возможность его взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP1A2 цитохрома Р450. Поэтому для пациентов, принимающих селективные ингибиторы изофермента CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин и другие хинолоны), суммарная доза золмитриптана, принятая в течение 24 ч, не должна превышать 5 мг.

Фармакокинетическое взаимодействие золмитриптана с селегилином (ингибитор MAO-B) и флуоксетином (СИОЗС) не было подтверждено. Однако при одновременном применении триптанов и СИОЗС или СИОЗСиН были описаны случаи развития серотонинового синдрома (включая изменение психического состояния, вегетативные и нервно-мышечные нарушения).

При одновременном приеме золмитриптана с препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) возможно взаимодействие, которое может увеличивать риск развития побочных эффектов.

Как и другие агонисты серотониновых 5-HT1B/1D-рецепторов, золмитриптан может замедлять абсорбцию других лекарственных средств.

Одновременное применение золмитриптана с другими агонистами серотониновых 5-НТ1B/1D-рецепторов (например, суматриптаном, наратриптаном) противопоказано. Препарат Эксенза необходимо применять в течение 24 ч после их отмены.

В исследованиях по изучению взаимодействия золмитриптана с кофеином, парацетамолом, метоклопрамидом, пизотифеном, флуоксетином, рифампицином и пропранололом клинически значимых изменений фармакокинетических параметров золмитриптана и его активного метаболита выявлено не было.

Предшествующее применение симптоматического вазоконстриктора ксилометазолина не оказывает значимого влияния на фармакокинетику золмитриптана.

Форма выпуска

Спрей назальный дозированный, 2,5 мг/доза.
По 20 доз во флаконе темного стекла с дозатором-распылителем назальным и предохранительным колпачком из полимерных материалов. 1 флакон вместе с листком-вкладышем в пачке картонной.