Кутерн

Гіпоглікемічний.

Препарат Кутерн об'єднує два засоби з взаємодоповнюючими механізмами дії для покращення глікемічного контролю: дапагліфлозин і саксагліптин. Дапагліфлозин, селективний інгібітор натрій-глюкозного ко-транспортера 2-го типу (SGLT2), пригнічує реабсорбцію глюкози в нирках незалежно від інсуліну. Саксагліптин, селективно інгібуючи активність ферменту дипептидилпептидази-4 (ДПП-4), збільшує глюкозозалежну секрецію інсуліну (ефект інкретину). Дія обох лікарських засобів регулюється концентрацією глюкози в плазмі крові.

Комбінація обох засобів клінічно значимо знижує концентрацію глікованого гемоглобіну (HbAlc), покращуючи глікемічний контроль у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу (ЦД2). Хоча саксагліптин не впливає на масу тіла, виведення глюкози з сечею (глюкозурія), викликане дапагліфлозином, супроводжується втратою калорій і зниженням маси тіла.

Дапагліфлозин

Дапагліфлозин є потужним, селективним і оборотним інгібітором SGLT2. SGLT2 експресується в проксимальних ниркових канальцях і відповідає за реабсорбцію глюкози з клубочкового фільтрату назад у кровотік. Інгібуючи SGLT2, дапагліфлозин зменшує реабсорбцію глюкози і знижує нирковий поріг для глюкози, тим самим, посилюючи її виведення нирками. В результаті знижується концентрація глюкози в плазмі крові натщесерце і після прийому їжі.

Дапагліфлозин не порушує нормальну продукцію ендогенної глюкози у відповідь на гіпоглікемію. Виведення глюкози нирками, викликане дапагліфлозином, супроводжується втратою калорій і зниженням маси тіла, в основному, за рахунок зменшення маси жирової тканини, в тому числі, вісцерального жиру.

Саксагліптин

Саксагліптин є потужним, селективним, оборотним, конкурентним інгібітором ферменту ДПП-4, відповідального за розщеплення гормонів інкретинів. При підвищенні концентрації глюкози в крові гормони інкретини, глюкагоноподібний пептид-1 (ГПП-1) і глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид (ГІП), посилюють синтез інсуліну і його вивільнення з бета-клітин підшлункової залози.

ГПП-1 також знижує секрецію глюкагону альфа-клітинами підшлункової залози, що призводить до зменшення продукції глюкози в печінці. Підвищуючи і тривало зберігаючи концентрацію активних інкретинів, саксагліптин збільшує вивільнення інсуліну і знижує концентрацію глюкагону в кровотоці, тим самим, знижуючи концентрації глюкози натщесерце і після прийому їжі у пацієнтів з ЦД2.
Фармакодинаміка:Клінічна ефективність і безпека

Глікемічний контроль

Супутня терапія саксагліптином і дапагліфлозином у пацієнтів з неадекватним контролем глікемії на фоні прийому метформіну

У 24-тижневому дослідженні комбінації саксагліптину 5 мг і дапагліфлозину 10 мг у додаток до метформіну XR у порівнянні з саксагліптином 5 мг або дапагліфлозином 10 мг у додаток до метформіну XR брали участь пацієнти з ЦД2 і неадекватним контролем глікемії на фоні монотерапії метформіном.

У групі комбінації саксагліптину і дапагліфлозину було досягнуто суттєво більше зниження концентрації HbAlc через 24 тижні у порівнянні з групою саксагліптину і групою дапагліфлозину. Скоригована середня зміна концентрації HbAlc від вихідного значення становила -1,47% у пацієнтів, які отримували комбінацію саксагліптину 5 мг і дапагліфлозину 10 мг з метформіном XR, -0,88% у пацієнтів, які отримували саксагліптин 5 мг з метформіном XR, і -1,20% у пацієнтів, які отримували дапагліфлозин 10 мг з метформіном XR.

Загалом, середнє зниження концентрації HbAlc від вихідних значень було більш вираженим у пацієнтів з вищою вихідною концентрацією HbAlc.

Додавання дапагліфлозину пацієнтам з неадекватним контролем глікемії на фоні терапії саксагліптином і метформіном

У 24-тижневому дослідженні з подальшим його продовженням до 52-х тижнів послідовне додавання дапагліфлозину 10 мг до саксагліптину 5 мг і метформіну порівнювали з додаванням плацебо до саксагліптину 5 мг і метформіну у пацієнтів з неадекватним контролем глікемії на фоні терапії метформіном і саксагліптином.

Через 24 тижні в групі дапагліфлозину у додаток до саксагліптину і метформіну було досягнуто статистично значимо більше зниження концентрації HbAlc у порівнянні з групою плацебо у додаток до саксагліптину і метформіну: скоригована середня зміна концентрації HbAlc від вихідного значення становила, відповідно, -0,82% і -0,10%. Ефект на зниження концентрації HbAlc через 24 тижні терапії зберігався до 52 тижнів.

Додавання саксагліптину пацієнтам з неадекватним контролем глікемії на фоні терапії дапагліфлозином і метформіном

У 24-тижневому дослідженні з подальшим його продовженням до 52-х тижнів послідовне додавання саксагліптину 5 мг до дапагліфлозину 10 мг і метформіну порівнювали з додаванням плацебо до дапагліфлозину 10 мг і метформіну у пацієнтів з ЦД2 і неадекватним контролем глікемії на фоні терапії метформіном і дапагліфлозином.

Через 24 тижні в групі саксагліптину у додаток до дапагліфлозину і метформіну було досягнуто статистично значимо більше зниження концентрації HbAlc у порівнянні з групою плацебо у додаток до дапагліфлозину і метформіну: скоригована середня зміна концентрації HbAlc від вихідного значення становила, відповідно, -0,51% і -0,16%. Ефект на зниження концентрації HbAlc через 24 тижні терапії зберігався до 52 тижнів.

Маса тіла

Терапія комбінацією дапагліфлозину і саксагліптину призводила до зниження маси тіла від вихідного значення. У дослідженні супутньої терапії саксагліптином і дапагліфлозином у пацієнтів з неадекватним контролем глікемії на фоні прийому метформіну, скоригована середня зміна маси тіла через 24 тижні від вихідного значення (виключаючи дані пацієнтів, яким були призначені додаткові цукрознижувальні препарати) становила -2,05 кг у групі комбінації саксагліптину 5 мг, дапагліфлозину 10 мг і метформіну, -2,39 кг у групі дапагліфлозину 10 мг і метформіну, тоді як у групі саксагліптину 5 мг і метформіну зміни маси тіла не було (0,00 кг).

Артеріальний тиск

Терапія комбінацією дапагліфлозину і саксагліптину призводила до зниження систолічного артеріального тиску (САТ) на 1,3-2,2 мм рт. ст. від вихідного значення і діастолічного артеріального тиску (ДАТ) на 0,5-1,2 мм рт. ст. Помірне зниження АТ зберігалося з плином часу, до 24 тижня терапії САТ<130 мм рт. ст. або ДАТ<80 мм рт. ст. було відзначено у схожої кількості пацієнтів у групах лікування.

Макроваскулярні ускладнення

Клінічні дослідження, які переконливо показують зниження ризику макроваскулярних ускладнень при застосуванні дапагліфлозину або іншого антидіабетичного препарату, не проводилися. У ході мета-аналізу 21 клінічного дослідження дапагліфлозина застосування дапагліфлозина не супроводжувалося підвищенням ризику розвитку небажаних серцево-судинних ускладнень.

Застосування у пацієнтів з ЦД2 і серцево-судинним захворюванням

Дапагліфлозин

Терапія дапагліфлозином 10 мг у додаток до поточної цукрознижувальної терапії протягом 24 тижнів призводила до суттєвого зниження концентрації HbAlc і покращення клінічних показників у пацієнтів з ЦД2 і серцево-судинним захворюванням (ССЗ) у порівнянні з плацебо. Також відзначено значиме зниження маси тіла і САТ у положенні сидячи, з збереженням цих ефектів протягом 104 тижнів терапії.

Саксагліптин

У дослідженні SAVOR (Оцінка серцево-судинних результатів у пацієнтів з цукровим діабетом, які приймають саксагліптин) було показано, що саксагліптин не збільшує ризик серцево-судинних ускладнень (таких як смерть від ССЗ, нефатальний інфаркт міокарда, нефатальний ішемічний інсульт) у порівнянні з плацебо при додаванні до стандартної базової терапії (відносний ризик [ВР] 1,00; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,89, 1,12).

Не відзначено збільшення ризику вторинної комбінованої кінцевої точки, що включала в себе смерть від ССЗ, нефатальний інфаркт міокарда, нефатальний ішемічний інсульт, госпіталізацію з приводу серцевої недостатності, нестабільної стенокардії або реваскуляризації коронарних артерій, у порівнянні з плацебо (ВР 1,02; 95% ДІ 0,94, 1,11). Загальна смертність була співставною у групах саксагліптину і плацебо (ВР 1,11; 95% ДІ 0,96, 1,27).

У дослідженні було відзначено збільшення частоти госпіталізації з приводу серцевої недостатності у групі саксагліптину (3,5%) у порівнянні з групою плацебо (2,8%) з номінальною статистичною значимістю (тобто без виконання поправки для множинних кінцевих точок) на користь плацебо (ВР 1,27; 95% ДІ 1,07, 1,51; Р=0,007). У пацієнтів з серцевою або нирковою недостатністю в анамнезі, які отримували саксагліптин, не було відзначено більш високої частоти первинної комбінованої кінцевої точки, вторинної комбінованої кінцевої точки і загальної смертності у порівнянні з групою плацебо.

 У групі саксагліптину динаміка значення HbAlc була достовірно більш вираженою, а відсоток пацієнтів, які досягли цільового значення HbAlc, був вищим, ніж у групі плацебо. При цьому інтенсифікація гіпоглікемічної терапії або додавання інсуліну у групі саксагліптину потребувалися значно меншій кількості пацієнтів, ніж у групі плацебо.

Біоеквівалентність таблетки препарату Кутерн 10 мг+5 мг і окремо прийнятих таблеток дапагліфлозина 10 мг і саксагліптина 5 мг підтверджена в дослідженні на здорових добровольцях з одноразовим прийомом препаратів натщесерце.

Прийом препарату Кутерн з їжею з високим вмістом жирів знижує максимальну плазмову концентрацію (Сmах) дапагліфлозина на 35 % і збільшує час її досягнення (Тmах) приблизно на 1,5 год, але не впливає на площу під кривою залежності концентрації від часу (AUC) у порівнянні з прийомом натщесерце. Ці зміни не є клінічно значимими. Прийом їжі не впливає на фармакокінетику саксагліптина. Препарат Кутерн можна приймати незалежно від прийому їжі.

Абсорбція

Дапагліфлозин

Після прийому внутрішньо дапагліфлозин швидко і повністю всмоктується і може застосовуватися незалежно від прийому їжі. Сmах зазвичай досягається протягом 2 год після прийому натщесерце. Значення Сmах і AUC збільшуються пропорційно дозі дапагліфлозина. Абсолютна біодоступність дапагліфлозина після прийому внутрішньо в дозі 10 мг становила 78 %.

Саксагліптин

Саксагліптин швидко всмоктується після прийому внутрішньо натщесерце з досягненням Сmах саксагліптина і його основного метаболіту протягом 2 і 4 год (Тmах), відповідно. При збільшенні дози саксагліптина відзначається пропорційне збільшення значень Сmах і AUC саксагліптина і його основного метаболіту, дозозалежність спостерігалася до дози 400 мг.

Після одноразового прийому саксагліптина внутрішньо в дозі 5 мг здоровими добровольцями середні значення AUC саксагліптина і його основного метаболіту в плазмі становили 78 нгч/мл і 214 нгч/мл, а значення Сmах в плазмі - 24 нг/мл і 47 нг/мл, відповідно. Коефіцієнти внутрішньоіндивідуальної варіабельності Сmах і AUC саксагліптина були менше 12 %. Після прийому внутрішньо всмоктується не менше 75 % прийнятої дози саксагліптина.

Розподіл

Дапагліфлозин

Дапагліфлозин приблизно на 91 % зв'язується з білками. При різних захворюваннях (наприклад, порушення функції нирок або печінки) цей показник не змінюється.

Саксагліптин

Зв'язування саксагліптина і його основного метаболіту з білками плазми крові in vitro було нижче межі виявлення, тому можна припустити, що зміни білкового складу крові при різних захворюваннях (наприклад, порушення функції нирок або печінки) не будуть впливати на розподіл саксагліптина.

Метаболізм

Дапагліфлозин

Дапагліфлозин метаболізується з утворенням, головним чином, неактивного метаболіту дапагліфлозин-3-О-глюкуроніду. Після прийому внутрішньо 50 мг 14С- дапагліфлозина 61 % прийнятої дози метаболізувалося в дапагліфлозин-3-О-глюкуронід, на частку якого припадає 42 % загальної плазмової радіоактивності (по AUC0-12ч), а на частку незміненого дапагліфлозина - 39 % загальної плазмової радіоактивності. Дапагліфлозин-3-О-глюкуронід або інші метаболіти не мають гіпоглікемічної дії. Дапагліфлозин-3-О-глюкуронід формується під дією ферменту уридин-5’-дифосфо-глюкуронозилтрансферази 1А9 (UGT1A9), присутнього в печінці і нирках, а ізоферменти цитохрому Р450 (CYP) залучені в метаболізм у людини в меншій мірі.

Саксагліптин

Метаболізм саксагліптина, головним чином, відбувається під дією ізоферменту CYP3A4/5. Основний метаболіт саксагліптина, 5-гідроксисаксагліптин, також є селективним, оборотним, конкурентним інгібітором ДПП-4, дія якого щодо ДПП-4 виражена в 2 рази слабше, ніж у саксагліптина.

Виведення

Дапагліфлозин

Дапагліфлозин і його метаболіти виводяться, переважно, нирками і тільки менше 2% виводиться в незміненому вигляді. Після прийому 50 мг 14С-дапагліфлозина було виявлено 96% радіоактивності: 75 % в сечі і 21 % в фекаліях. Приблизно 15% радіоактивності, виявленої в фекаліях, припадало на незмінений дапагліфлозин.

Саксагліптин

Саксагліптин виводиться нирками і печінкою. Після одноразового прийому 50 мг 14С- саксагліптина 24 % дози виводилися нирками у вигляді саксагліптина і 36 % - у вигляді основного метаболіту. Загальна радіоактивність, виявлена в сечі, відповідала 75 % прийнятої дози саксагліптина. Середній нирковий кліренс саксагліптина (приблизно 230 мл/хв) був вищий за середню розрахункову швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) (приблизно 120 мл/хв), що вказує на активну ниркову екскрецію. Для основного активного метаболіту нирковий кліренс був співставим з рШКФ. Близько 22 % загальної радіоактивності було виявлено в фекаліях.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Порушення функції нирок

Дапагліфлозин

Дапагліфлозин протипоказаний пацієнтам з нирковою недостатністю середньої тяжкості або важкої ступені (рШКФ<60 мл/хв/1,73 м2 або КК<60 мл/хв). У рівноважному стані (прийом дапагліфлозина 1 раз на добу в дозі 20 мг протягом 7 днів) середня системна експозиція дапагліфлозина у пацієнтів з ЦД2 і порушенням функції нирок легкої, середньої або важкої ступені була на 32 %, 60 % і 87 % вищою, відповідно, ніж у пацієнтів з ЦД2 і нормальною функцією нирок. При прийомі в дозі 20 мг 1 раз на добу більш висока системна експозиція дапагліфлозина у пацієнтів з ЦД2 і порушенням функції нирок не призводила до відповідного збільшення кліренсу глюкози нирками або екскреції глюкози протягом доби. Добова екскреція глюкози нирками у рівноважному стані залежала від стану функції нирок: у пацієнтів з ЦД2 і нормальною функцією нирок, або з порушенням функції нирок легкої, середньої або важкої ступені на добу виводилося 85, 52, 18 і 11 г глюкози, відповідно. Невідомо, чи впливає гемодіаліз на експозицію дапагліфлозина.

Саксагліптин

Ступінь порушення функції нирок не впливала на Сmах саксагліптина і його основного метаболіту. У пацієнтів з порушенням функції нирок легкої ступені (кліренс креатиніну (КК) > 50 до ≤ 80 мл/хв) значення AUC саксагліптина і його основного метаболіту були, відповідно, в 1,2 і 1,7 рази вищі, ніж аналогічні показники у осіб з нормальною функцією нирок.

У пацієнтів з нирковою недостатністю середньої тяжкості (КК від 30 до ≤ 50 мл/хв) або важкої ступені (КК<30 мл/хв), а також у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які отримують гемодіаліз, значення AUC саксагліптина і його основного метаболіту були, відповідно, в 2,1 і 4,5 рази вищі, ніж аналогічні показники у осіб з нормальною функцією нирок.

Порушення функції печінки

Дапагліфлозин
У пацієнтів з порушенням функції печінки легкої або середньої тяжкості (класи А і В за Чайлд-П'ю, відповідно) середні значення Сmах і AUC дапагліфлозина були, відповідно, на 12 % і 36 % вищі у порівнянні з здоровими добровольцями. Ці відмінності не є клінічно значимими.

У пацієнтів з порушенням функції печінки важкої ступені (клас С за Чайлд-П'ю) середні значення Сmах і AUC дапагліфлозина були на 40 % і 67 % вищі, відповідно, у порівнянні з здоровими добровольцями.

Саксагліптин
У пацієнтів з порушенням функції печінки у порівнянні з здоровими добровольцями середні значення Сmах і AUC саксагліптина після одноразового прийому в дозі 10 мг були вищі на 8 % і 77 %, відповідно. Значення Сmах і AUC основного метаболіту були нижчі на 59 % і 33 %, відповідно, у порівнянні з здоровими добровольцями.

Індекс маси тіла, похилий вік, стать, раса
Індекс маси тіла, вік ≥ 65 років, стать і раса не впливали значимо на фармакокінетику дапагліфлозина і саксагліптина.

Діти і підлітки
Дослідження з вивчення фармакокінетики препарату у дітей не проводилися.

Для дорослих:

Для дітей:

Цукровий діабет типу 2 в доповнення до дієти і фізичних вправ для покращення глікемічного контролю у дорослих пацієнтів з недостатнім глікемічним контролем на фоні терапії дапагліфлозином або у пацієнтів, які вже отримували комбінацію дапагліфлозина і саксагліптина у вигляді монопрепаратів.

Серйозна реакція гіперчутливості, включаючи анафілактичну реакцію, анафілактичний шок і ангіоневротичний набряк, до інгібіторів ДПП-4; цукровий діабет 1 типу; діабетичний кетоацидоз; печінкова недостатність важкої ступені; порушення функції нирок середньої тяжкості і важкої ступені (рШКФ

Ефективність дапагліфлозина залежить від функції нирок. Ефективність лікарського засобу знижена у пацієнтів з порушенням функції нирок середньої тяжкості і, ймовірно, відсутня у пацієнтів з порушенням функції нирок важкої ступені. При зниженні функції нирок нижче значення КК<60 мл/хв або рШКФ<60 мл/хв/1.73 м2, необхідно припинити прийом даної комбінації.

При прийомі лікарського засобу рекомендується ретельний моніторинг стану ОЦК (наприклад, фізикальний огляд, вимірювання АТ, лабораторні аналізи, включаючи гематокрит) і концентрації електролітів на фоні супутніх станів, які можуть призводити до зниження ОЦК.

Пацієнти з ознаками і симптомами, що вказують на кетоацидоз, включаючи нудоту, блювання, біль у животі, нездужання і задишку, повинні бути перевірені на наявність кетоацидозу, навіть при концентрації глюкози в крові нижче 14 ммоль/л (250 мг/дл). При підозрі на кетоацидоз слід розглянути можливість відміни або тимчасового припинення застосування даної комбінації і негайно провести обстеження пацієнта.

Саксагліптин і дапагліфлозин окремо можуть підвищувати ризик гіпоглікемії при застосуванні в комбінації з інсуліном або препаратом, що підвищує секрецію інсуліну. З метою зниження ризику гіпоглікемії може знадобитися зниження дози інсуліну або препарату, що підвищує секрецію інсуліну, при спільному застосуванні.

Терапія інгібіторами SGLT2 підвищує ризик розвитку інфекцій сечовивідних шляхів. Слід спостерігати за пацієнтами для виявлення можливих ознак і симптомів інфекцій сечовивідних шляхів, і, при наявності показань, негайно проводити лікування.

При розвитку серйозної реакції гіперчутливості слід припинити застосування даної комбінації, оцінити інші можливі причини розвитку явища і призначити альтернативну терапію цукрового діабету.

При постреєстраційному застосуванні саксагліптина отримані спонтанні повідомлення про випадки гострого панкреатиту. Пацієнти повинні бути проінформовані про характерний симптом гострого панкреатиту.

З огляду на те, що у похилих пацієнтів частіше зустрічаються порушення функції нирок, слід дотримуватися обережності при призначенні даної комбінації категорії пацієнтів залежно від функції нирок.

Слід дотримуватися обережності при застосуванні саксагліптина у пацієнтів з факторами ризику госпіталізації з приводу серцевої недостатності, такими як серцева недостатність або ниркова недостатність середньої тяжкості і важкої ступені в анамнезі. Пацієнти повинні бути проінформовані про характерні симптоми серцевої недостатності і необхідність негайно повідомляти про такі симптоми.

При розвитку сильного болю в суглобах слід оцінити доцільність продовження прийому саксагліптина в кожному окремому випадку.

При застосуванні дапагліфлозина спостерігалося підвищення гематокриту, у зв'язку з чим слід дотримуватися обережності у пацієнтів з підвищеним значенням гематокриту.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами

З огляду на реєстрацію випадків запаморочення на фоні прийому даної комбінації, слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами або механізмами, або при виконанні роботи, що вимагає концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто - інфекція верхніх дихальних шляхів; часто - інфекція сечовивідних шляхів, вульвовагініт, баланіт та інші генітальні інфекції, гастроентерит; нечасто - грибкова інфекція.

З боку імунної системи: нечасто - реакції гіперчутливості; рідко - анафілактичні реакції, включаючи анафілактичний шок.

З боку обміну речовин: дуже часто - гіпоглікемія (при застосуванні в комбінації з похідними сульфонілсечовини); часто - дисліпідемія; нечасто - зниження ОЦК, спрага; рідко - діабетичний кетоацидоз.

З боку нервової системи: часто - головний біль, запаморочення.

З боку ШКТ: часто - біль у животі, діарея, диспепсія, гастрит, нудота, блювання; нечасто - запор, сухість у роті, панкреатит.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: часто - дизурія, поліурія; нечасто - ніктурія, порушення функції нирок.

З боку шкіри і підшкірних тканин: часто - шкірний висип; нечасто - дерматит, шкірний свербіж, кропив'янка; рідко - ангіоневротичний набряк.

З боку кістково-м'язової системи: часто - артралгія, біль у спині, міалгія.

З боку статевих органів: нечасто - еректильна дисфункція, генітальний свербіж, вульвовагінальний свербіж.

Системні реакції: часто - підвищена втомлюваність, периферичний набряк.

Лабораторні дані: часто - зниження ниркового кліренсу креатиніну, підвищення значення гематокриту; нечасто - підвищення концентрації креатиніну в крові, підвищення концентрації сечовини в крові, зниження маси тіла.

Інформація про передозування комбінації дапагліфлозин + саксагліптин відсутня.

Лікування: у разі передозування необхідно проводити підтримуючу терапію відповідно до стану пацієнта. Виведення дапагліфлозина за допомогою гемодіалізу не вивчалося. Саксагліптин і його основний метаболіт виводяться з організму за допомогою гемодіалізу (швидкість виведення: 23% дози за 4 год).

Дапагліфлозин може посилювати діуретичний ефект тіазидних і "петльових" діуретиків і підвищувати ризик розвитку зневоднення і артеріальної гіпотензії.

При застосуванні з препаратами, що підвищують секрецію інсуліну (похідними сульфонілсечовини) може знадобитися зниження дози похідного сульфонілсечовини з метою зниження ризику гіпоглікемії.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг+5 мг.
По 10 таблеток у блістер з поліамід/алюмінієвої фольги/ПВХ-алюмінієвої фольги (ПА/Ал/ПВХ-Ал).
По 3 блістери з інструкцією по застосуванню в картонну пачку з контролем першого розкриття.