Кутерн

Kutern

Аналоги (дженерики, синоніми)

Діюча речовина

Фармакологічна група

З тієї ж фармакологічної групи

Рецепт

Фармакологічні властивості

Гипогликемическое.

Фармакодинаміка

Препарат Кутерн объединяет два средства с взаимодополняющими механизмами действия для улучшения гликемического контроля: дапаглифлозин и саксаглиптин. Дапаглифлозин, селективный ингибитор натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа (SGLT2), подавляет реабсорбцию глюкозы в почках независимо от инсулина. Саксаглиптин, селективно ингибируя активность фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина (эффект инкретина). Действие обоих лекарственных средств регулируется концентрацией глюкозы в плазме крови.

Комбинация обоих средств клинически значимо снижает концентрацию гликированного гемоглобина (HbAlc), улучшая гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2). Хотя саксаглиптин не оказывает влияния на массу тела, выведение глюкозы с мочой (глюкозурия), вызываемое дапаглифлозином, сопровождается потерей калорий и снижением массы тела.

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин является мощным, селективным и обратимым ингибитором SGLT2. SGLT2 экспрессируется в проксимальных почечных канальцах и отвечает за реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата обратно в кровоток. Ингибируя SGLT2, дапаглифлозин уменьшает реабсорбцию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы, тем самым, усиливая ее выведение почками. В результате снижается концентрация глюкозы в плазме крови натощак и после приема пищи.

Дапаглифлозин не нарушает нормальную продукцию эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Выведение глюкозы почками, вызванное дапаглифлозином, сопровождается потерей калорий и снижением массы тела, в основном, за счет уменьшения массы жировой ткани, в том числе, висцерального жира.

Саксаглиптин

Саксаглиптин является мощным, селективным, обратимым, конкурентным ингибитором фермента ДПП-4, отвечающего за расщепление гормонов инкретинов. При повышении концентрации глюкозы в крови гормоны инкретины, глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), усиливают синтез инсулина и его высвобождение из бета-клеток поджелудочной железы.

ГПП-1 также снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Повышая и длительно сохраняя концентрацию активных инкретинов, саксаглиптин увеличивает высвобождение инсулина и снижает концентрацию глюкагона в кровотоке, тем самым, снижая концентрации глюкозы натощак и после приема пищи у пациентов с СД2.
Фармакодинамика:Клиническая эффективность и безопасность

Гликемический контроль

Сопутствующая терапия саксаглиптином и дапаглифлозином у пациентов с неадекватным контролем гликемии на фоне приема метформина

В 24-недельном исследовании комбинации саксаглиптина 5 мг и дапаглифлозина 10 мг в добавление к метформину XR в сравнении с саксаглиптином 5 мг или дапаглифлозином 10 мг в добавление к метформину XR принимали участие пациенты с СД2 и неадекватным контролем гликемии на фоне монотерапии метформином.

В группе комбинации саксаглиптина и дапаглифлозина было достигнуто существенно большее снижение концентрации HbAlc через 24 недели по сравнению с группой саксаглиптина и группой дапаглифлозина. Скорректированное среднее изменение концентрации HbAlc от исходного значения составило -1,47% у пациентов, получавших комбинацию саксаглиптина 5 мг и дапаглифлозина 10 мг с метформином XR, -0,88% у пациентов, получавших саксаглиптин 5 мг с метформином XR, и -1,20% у пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг с метформином XR.

В целом, среднее снижение концентрации HbAlc от исходных значений было более выражено у пациентов с более высокой исходной концентрацией HbAlc.

Добавление дапаглифлозина пациентам с неадекватным контролем гликемии на фоне терапии саксаглиптином и метформином

В 24-недельном исследовании с последующим его продлением до 52-х недель последовательное добавление дапаглифлозина 10 мг к саксаглиптину 5 мг и метформину сравнивали с добавлением плацебо к саксаглиптину 5 мг и метформину у пациентов с неадекватным контролем гликемии на фоне терапии метформином и саксаглиптином.

Через 24 недели в группе дапаглифлозина в добавление к саксаглиптину и метформину было достигнуто статистически значимо большее снижение концентрации HbAlc но сравнению с группой плацебо в добавление к саксаглиптину и метформину: скорректированное среднее изменение концентрации HbAlc от исходного значения составило, соответственно, -0,82% и -0,10%. Эффект на снижение концентрации HbAlc через 24 недели терапии сохранялся до 52 недель.

Добавление саксаглиптина пациентам с неадекватным контролем гликемии на фоне терапии дапаглифлозином и метформином

В 24-недельном исследовании с последующим его продлением до 52-х недель последовательное добавление саксаглиптина 5 мг к дапаглифлозину 10 мг и метформину сравнивали с добавлением плацебо к дапаглифлозину 10 мг и метформину у пациентов с СД2 и неадекватным контролем гликемии на фоне терапии метформином и дапаглифлозином.

Через 24 недели в группе саксаглиптина в добавление к дапаглифлозину и метформину было достигнуто статистически значимо большее снижение концентрации HbAlc но сравнению с группой плацебо в добавление к дапаглифлозину и метформину: скорректированное среднее изменение концентрации HbAlc от исходного значения составило, соответственно, -0,51% и -0,16%. Эффект на снижение концентрации HbAlc через 24 недели терапии сохранялся до 52 недель.

Масса тела

Терапия комбинацией дапаглифлозина и саксаглиптина приводила к снижению массы тела от исходного значения. В исследовании сопутствующей терапии саксаглиптином и дапаглифлозином у пациентов с неадекватным контролем гликемии на фоне приема метформина, скорректированное среднее изменение массы тела через 24 недели от исходного значения (исключая данные пациентов, которым были назначены дополнительные сахароснижающие препараты) составило -2,05 кг в группе комбинации саксаглиптина 5 мг, дапаглифлозина 10 мг и метформина, -2,39 кг в группе дапаглифлозина 10 мг и метформина, тогда как в группе саксаглиптина 5 мг и метформина изменения массы тела отмечено не было (0,00 кг).

Артериальное давление

Терапия комбинацией дапаглифлозина и саксаглиптина приводила к снижению систолического артериального давления (САД) на 1,3-2,2 мм рт. ст. от исходного значения и диастолического артериального давления (ДАД) на 0,5-1,2 мм рт. ст. Умеренное снижение АД сохранялось с течением времени, к 24 неделе терапии САД<130 мм рт. ст. или ДАД<80 мм рт. ст. было отмечено у схожего количества пациентов в группах лечения.

Макроваскулярные осложнения

Клинические исследования, убедительно показывающие снижение риска макроваскулярных осложнений при применении дапаглифлозина или другого антидиабетического препарата, не проводились. В ходе мета-анализа 21 клинического исследования дапаглифлозина применение дапаглифлозина не сопровождалось повышением риска развития нежелательных сердечно-сосудистых осложнений.

Применение у патентов с СД2 и сердечно-сосудистым заболеванием

Дапаглифлозин

Терапия дапаглифлозином 10 мг в добавление к текущей сахароснижающей терапии в течение 24 недель приводила к существенному снижению концентрации HbAlc и улучшению клинических показателей у пациентов с СД2 и сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ) по сравнению с плацебо. Также отмечено значимое снижение массы тела и САД в положении сидя, с сохранением данных эффектов в течение 104 недель терапии.

Саксаглиптин

В исследовании SAVOR (Оценка сердечно-сосудистых исходов у пациентов с сахарным диабетом, принимающих саксаглиптин) было показано, что саксаглиптин не увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений (таких как смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт) по сравнению с плацебо при добавлении к стандартной базовой терапии (относительный риск [ОР] 1,00; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,89, 1,12).

Не отмечено увеличения риска вторичной комбинированной конечной точки, включавшей в себя смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности, нестабильной стенокардии или реваскуляризации коронарных артерий, по сравнению с плацебо (OP 1,02; 95% ДИ 0,94, 1,11). Общая смертность была сопоставимой в группах саксаглиптина и плацебо (ОР 1,11; 95% ДИ 0,96, 1,27).

В исследовании было отмечено увеличение частоты госпитализации по поводу сердечной недостаточности в группе саксаглиптина (3,5%) по сравнению с группой плацебо (2,8%) с номинальной статистической значимостью (т.е. без выполнения поправки для множественных конечных точек) в пользу плацебо (ОР 1,27; 95% ДИ 1,07, 1,51; Р=0,007). У пациентов с сердечной или почечной недостаточностью в анамнезе, получавших саксаглиптин, не было отмечено более высокой частоты первичной комбинированной конечной точки, вторичной комбинированной конечной точки и общей смертности по сравнению с группой плацебо.

 В группе саксаглиптина динамика значения HbAlc была достоверно более выраженной, а процент пациентов, достигших целевого значения HbAlc, был выше, чем в группе плацебо. При этом интенсификация гипогликемической терапии или добавление инсулина в группе саксаглиптина потребовались значительно меньшему количеству пациентов, чем в группе плацебо.

Фармакокінетика

Биоэквивалентность таблетки препарата Кутерн 10 мг+5 мг и раздельно принятых таблеток дапаглифлозина 10 мг и саксаглиптина 5 мг подтверждена в исследовании на здоровых добровольцах с однократным приемом препаратов натощак.

Прием препарата Кутерн с пищей с высоким содержанием жиров снижает максимальную плазменную концентрацию (Сmах) дапаглифлозина на 35 % и увеличивает время ее достижения (Тmах) примерно на 1,5 ч, но не влияет на площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) по сравнению с приемом натощак. Эти изменения не являются клинически значимыми. Прием пищи не влияет на фармакокинетику саксаглиптина. Препарат Кутерн можно принимать независимо от приема пищи.

Абсорбция

Дапаглифлозин

После приема внутрь дапаглифлозин быстро и полностью всасывается и может применяться независимо от приема пищи. Сmах обычно достигается в течение 2 ч после приема натощак. Значения Сmах и AUC увеличиваются пропорционально дозе дапаглифлозина. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина после приема внутрь в дозе 10 мг составляла 78 %.

Саксаглиптин

Саксаглиптин быстро всасывается после приема внутрь натощак с достижением Сmах саксаглиптина и его основного метаболита в течение 2 и 4 ч (Тmах), соответственно. При увеличении дозы саксаглиптина отмечается пропорциональное увеличение значений Сmах и AUC саксаглиптина и его основного метаболита, дозозависимость наблюдалась вплоть до дозы 400 мг.

После однократного приема саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита в плазме составили 78 нгч/мл и 214 нгч/мл, а значения Сmах в плазме - 24 нг/мл и 47 нг/мл, соответственно. Коэффициенты внутрииндивидуальной вариабельности Сmах и AUC саксаглиптина были менее 12 %. После приема внутрь всасывается не менее 75 % принятой дозы саксаглиптина.

Распределение

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин примерно на 91 % связывается с белками. При различных заболеваниях (например, нарушение функции почек или печени) этот показатель не меняется.

Саксаглиптин

Связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками плазмы крови in vitro было ниже предела обнаружения, поэтому можно предположить, что изменения белкового состава крови при различных заболеваниях (например, нарушение функции почек или печени) не будут влиять на распределение саксаглиптина.

Метаболизм

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин метаболизируется с образованием, главным образом, неактивного метаболита дапаглифлозин-3-О-глюкуронида. После приема внутрь 50 мг 14С- дапаглифлозина 61 % принятой дозы метаболизировалось в дапаглифлозин-3-О-глюкуронид, на долю которого приходится 42 % общей плазменной радиоактивности (по AUC0-12ч), а на долю неизмененного дапаглифлозина - 39 % общей плазменной радиоактивности. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид или другие метаболиты не оказывают гипогликемического действия. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид формируется под действием фермента уридин-5’-дифосфо-глюкуронозилтрансферазы 1А9 (UGT1A9), присутствующего в печени и почках, а изоферменты цитохрома Р450 (CYP) вовлечены в метаболизм у человека в меньшей степени.

Саксаглиптин

Метаболизм саксаглиптина, главным образом, происходит под действием изофермента CYP3A4/5. Основной метаболит саксаглиптина, 5-гидроксисаксаглиптин, также является селективным, обратимым, конкурентным ингибитором ДПП-4, действие которого в отношении ДПП-4 выражено в 2 раза слабее, чем у саксаглиптина.

Выведение

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин и его метаболиты выводятся, преимущественно, почками и только менее 2% выводится в неизмененном виде. После приема 50 мг 14С-дапаглифлозина было обнаружено 96% радиоактивности: 75 % в моче и 21 % в фекалиях. Примерно 15% радиоактивности, обнаруженной в фекалиях, приходилось на неизмененный дапаглифлозин.

Саксаглиптин

Саксаглиптин выводится почками и печенью. После однократного приема 50 мг 14С- саксаглиптина 24 % дозы выводились почками в виде саксаглиптина и 36 % - в виде основного метаболита. Общая радиоактивность, обнаруженная в моче, соответствовала 75 % принятой дозы саксаглиптина. Средний почечный клиренс саксаглиптина (примерно 230 мл/мин) был выше средней расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) (примерно 120 мл/мин), что указывает на активную почечную экскрецию. Для основного активного метаболита почечный клиренс был сопоставим с рСКФ. Около 22 % общей радиоактивности было обнаружено в фекалиях.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин противопоказан пациентам с почечной недостаточностью средней тяжести или тяжелой степени (рСКФ<60 мл/мин/1,73 м2 или КК<60 мл/мин). В равновесном состоянии (прием дапаглифлозина 1 раз в сутки в дозе 20 мг в течение 7 дней) средняя системная экспозиция дапаглифлозина у пациентов с СД2 и нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени была на 32 %, 60 % и 87 % выше, соответственно, чем у пациентов с СД2 и нормальной функцией почек. При приеме в дозе 20 мг 1 раз в сутки более высокая системная экспозиция дапаглифлозина у пациентов с СД2 и нарушением функции почек не приводила к соответствующему увеличению клиренса глюкозы почками или экскреции глюкозы в течение суток. Суточная экскреция глюкозы почками в равновесном состоянии зависела от состояния функции почек: у пациентов с СД2 и нормальной функцией почек, или с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени в сутки выводилось 85, 52, 18 и 11 г глюкозы, соответственно. Неизвестно, оказывает ли гемодиализ влияние на экспозицию дапаглифлозина.

Саксаглиптин

Степень нарушения функции почек не влияла на Сmах саксаглиптина и его основного метаболита. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина (КК) > 50 до ≤ 80 мл/мин) значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита были, соответственно, в 1,2 и 1,7 раза выше, чем аналогичные показатели у лиц с нормальной функцией почек.

У пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (КК от 30 до ≤ 50 мл/мин) или тяжелой степени (КК<30 мл/мин), а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих гемодиализ, значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита были, соответственно, в 2,1 и 4,5 раза выше, чем аналогичные показатели у лиц с нормальной функцией почек.

Нарушение функции печени

Дапаглифлозин
У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (классы А и В по Чайлд-Пью, соответственно) средние значения Сmах и AUC дапаглифлозина были, соответственно, на 12 % и 36 % выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Данные различия не являются клинически значимыми.

У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) средние значения Сmах и AUC дапаглифлозина были на 40 % и 67 % выше, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Саксаглиптин
У пациентов с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами средние значения Сmах и AUC саксаглиптина после однократного приема в дозе 10 мг были выше на 8 % и 77 %, соответственно. Значения Сmах и AUC основного метаболита были ниже на 59 % и 33 %, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Индекс массы тела, пожилой возраст, пол, раса
Индекс массы тела, возраст ≥ 65 лет, пол и раса не оказывали значимого влияния на фармакокинетику дапаглифлозина и саксаглиптина.

Дети и подростки
Исследования по изучению фармакокинетики препарата у детей не проводились.

Спосіб застосування

Показання

Сахарный диабет типа 2 в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с недостаточным гликемическим контролем на фоне терапии дапаглифлозином или у пациентов, которые уже получали комбинацию дапаглифлозина и саксаглиптина в виде монопрепаратов.

Протипоказання

Серьезная реакция гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, анафилактический шок и ангионевротический отек, к ингибиторам ДПП-4; сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; печеночная недостаточность тяжелой степени; нарушение функции почек средней тяжести и тяжелой степени (рСКФ<60 мл/мин/1.73 м2 или КК<60 мл/мин), терминальная стадия почечной недостаточности; пациенты, принимающие "петлевые" диуретики, или со сниженным объемом циркулирующей крови, например, вследствие острых заболеваний (таких как желудочно-кишечные заболевания); пожилые пациенты в возрасте 75 лет и старше; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью

Инфекции мочевыводящих путей; риск снижения ОЦК; у пожилых пациентов (в возрасте > 65 лет и менее 75 лет); хроническая сердечная недостаточность; повышенное значение гематокрита; панкреатит в анамнезе; у пациентов с наличием ССЗ в анамнезе; получающих гипотензивную терапию или с эпизодами гипотензии в анамнезе; у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести.

Особливі вказівки

Эффективность дапаглифлозина зависит от функции почек. Эффективность лекарственного средства снижена у пациентов с нарушением функции почек средней тяжести и, вероятно, отсутствует у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. При снижении функции почек ниже значения КК<60 мл/мин или рСКФ<60 мл/мин/1.73 м2, необходимо прекратить прием данной комбинации.

При приеме лекарственного средства рекомендуется тщательный мониторинг состояния ОЦК (например, физикальный осмотр, измерение АД, лабораторные анализы, включая гематокрит) и концентрации электролитов на фоне сопутствующих состояний, которые могут приводить к снижению ОЦК.

Пациенты с признаками и симптомами, указывающими на кетоацидоз, включая тошноту, рвоту, боль в животе, недомогание и одышку, должны быть проверены на наличие кетоацидоза, даже при концентрации глюкозы в крови ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл). При подозрении на кетоацидоз следует рассмотреть возможность отмены или временного прекращения применения данной комбинации и немедленно провести обследование пациента.

Саксаглиптин и дапаглифлозин по отдельности могут повышать риск гипогликемии при применении в комбинации с инсулином или препаратом, повышающим секрецию инсулина. С целью снижения риска гипогликемии может потребоваться снижение дозы инсулина или препарата, повышающего секрецию инсулина, при совместном применении.

Терапия ингибиторами SGLT2 повышает риск развития инфекций мочевыводящих путей. Следует наблюдать за пациентами для выявления возможных признаков и симптомов инфекций мочевыводящих путей, и, при наличии показаний, незамедлительно проводить лечение.

При развитии серьезной реакции гиперчувствительности следует прекратить применение данной комбинации, оценить другие возможные причины развития явления и назначить альтернативную терапию сахарного диабета.

При пострегистрационном применении саксаглиптина получены спонтанные сообщения о случаях острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерном симптоме острого панкреатита.

Ввиду того, что у пожилых пациентов чаще встречаются нарушения функции почек, следует соблюдать осторожность при назначении данной комбинации категории пациентов в зависимости от функции почек.

Следует соблюдать осторожность при применении саксаглиптина у пациентов с факторами риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности, такими как сердечная недостаточность или почечная недостаточность средней тяжести и тяжелой степени в анамнезе. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах сердечной недостаточности и необходимости немедленно сообщать о таких симптомах.

При развитии сильной боли в суставах следует оценить целесообразность продолжения приема саксаглиптина в каждом отдельном случае.

При применении дапаглифлозина наблюдалось повышение гематокрита, в связи с чем следует соблюдать осторожность у пациентов с повышенным значением гематокрита.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая регистрацию случаев головокружения на фоне приема данной комбинации, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или механизмами, или при выполнении работы, требующей концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Побічні ефекти

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекция верхних дыхательных путей; часто - инфекция мочевыводящих путей, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции, гастроэнтерит; нечасто - грибковая инфекция.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; редко - анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипогликемия (при применении в комбинации с производными сульфонилмочевины); часто - дислипидемия; нечасто - снижение ОЦК, жажда; редко - диабетический кетоацидоз.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, гастрит, тошнота, рвота; нечасто - запор, сухость во рту, панкреатит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - дизурия, полиурия; нечасто - никтурия, нарушение функции почек.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; нечасто - дерматит, кожный зуд, крапивница; редко - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, боль в спине, миалгия.

Со стороны половых органов: нечасто - эректильная дисфункция, генитальный зуд, вульвовагинальный зуд.

Системные реакции: часто - повышенная утомляемость, периферический отек.

Лабораторные данные: часто - снижение почечного клиренса креатинина, повышение значения гематокрита; нечасто - повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови, снижение массы тела.

Передозування

Информация о передозировке комбинации дапаглифлозин + саксаглиптин отсутствует.

Лечение: в случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию в соответствии с состоянием пациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось. Саксаглиптин и его основной метаболит выводятся из организма при помощи гемодиализа (скорость выведения: 23% дозы за 4 ч).

Лікарняна взаємодія

Дапаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и "петлевых" диуретиков и повышать риск развития обезвоживания и артериальной гипотензии.

При применении с препаратами, повышающими секрецию инсулина (производными сульфонилмочевины) может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины с целью снижения риска гипогликемии.

Лікарська форма

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 10 мг+5 мг.
По 10 таблеток в блистер из полиамид/алюминиевой фольги/ПВХ-алюминиевой фольги (ПА/Ал/ПВХ-Ал).
По 3 блистера с инструкцией по применению в картонную пачку с контролем первого вскрытия.