Летирам

Letiram

Аналоги (дженерики, синоніми)

Діюча речовина

Леветирацетам (Levetiracetamum)

Фармакологічна група

Противоэпилептические средства

З тієї ж фармакологічної групи

Депакин, Депакин хроносфера, Дифенин, Бензонал, Бензобарбитал, Релиум

Рецепт

Фармакологічні властивості

Противосудорожное, противоэпилептическое.

Фармакодинаміка

Активное вещество – леветирацетам- производное пирролидона (S-оптический изомер α-этил-2-оксо-1-пирролидина ацетамида), отличающееся от существующих противоэпилептических препаратов по структуре.

Механизм действия леветирацетама изучен не полностью, но очевидно отличается от механизмов действия существующих противоэпилептических средств. Данные исследований in vitro и in vivo, позволяют предположить, что леветирацетам не влияет на основные клеточные характеристики и нормальную нейротрансмиссию.

В исследованиях in vitro было показано, что леветирацетам воздействует на концентрацию ионов Ca2+ в нейронах, частично препятствуя току Ca2+ через каналы N-типа и подавляя высвобождение Ca2+ из внутринейрональных депо.

Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает ток через ГАМК- и глицин-зависимые каналы, подавляемый действием цинка и β-карболинов.

Один из предполагаемых механизмов действия основывается на доказанном связывании соединения с гликопротеином синаптических везикул SV2A , находящихся в сером веществе головного и спинного мозга. Предположительно, этим объясняется антисудорожное действие, выражающееся в предотвращении гиперсинхронизации нейронной активности. Кроме того, леветирацетам воздействует на ГАМК- и глициновые рецепторы, модулируя их посредством различных эндогенных соединений. Леветирацетам не влияет на нормальную нейротрансмиссию, но подавляет эпилептиформные нейрональные вспышки, индуцируемые агонистом ГАМК бикукуллином, а также возбуждение глутаматных рецепторов. Активность препарата доказана как в отношении фокальных, так и генерализованных эпилептических приступов (эпилептиформные проявления/ пароксизмальная реакция).

Фармакокінетика

После приёма внутрь леветирацетам быстро всасывается. Пероральная биодоступность близка к 100%. Максимальная концентрация препарата в плазме крови (Cmax) достигается через 1,3 часа после приёма. Устойчивая равновесная концентрация  достигается через 2 дня терапии по схеме с кратностью приёма 2 раза в сутки. Максимальная концентрация препарата в плазме крови (Cmax) после однократного приема препарата в дозе 1000 мг обычно составляет 31 мкг/мл, а после многократного приёма дозы 1000 мг два раза в сутки - 43 мкг/мл. Степень всасывания не зависит от дозы и не изменяется при приёме пищи.

Данные о распределении препарата в тканях у человека отсутствуют.

Степень связывания леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы крови менее 10%. Объём распределения леветирацетама составляет приблизительно от 0,5 до 0,7 л/кг – эти значения, близки к суммарному объёму воды в организме.

Леветирацетам не подвергается интенсивному метаболизму в организме человека. Основной путь метаболизма (24% дозы) – ферментный гидролиз ацетамидной группы. Образование основного, фармакологически неактивного метаболита (ucb L057) происходит без участия цитохрома печени Р450. Леветирацетам не влияет на ферментную активность гепатоцитов.

Были также идентифицированы два второстепенных метаболита. Один образуется в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6 % дозы), а другой – в результате открытия пирролидонового кольца (0,9 % от дозы).

Прочие неидентифицированные компоненты составляют лишь 0,6% от дозы.

Период полувыведения из плазмы крови у взрослых составляет 7±1 час и не зависит от дозы, способа применения или режима применении. Средний системный клиренс составляет 0,96 мл/мин/кг. 95 % препарата выводится почками (около 93 % дозы выводится в течение 48 часов). Почечный клиренс леветирацетама и его метаболита составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно. Это означает, что леветирацетам выводится посредством клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией, а в выведении его основного метаболита, помимо клубочковой фильтрации, играет роль активная канальцевая секреция.

На выведение препарата с фекалиями приходится лишь 0,3 % от дозы.

В целом, в течение первых 48 часов с мочой выводится 66 % от принятой дозы в виде леветирацетама и 24 % – в виде его основного метаболита.

Отмечается корреляция между выведением леветирацетама и клиренсом креатинина.

Пожилые пациенты

У пожилых людей период полувыведения возрастает на 40% (до 10-11 часов), что связано со снижением функции почек у пациентов этой группы.

Дети в возрасте от 4-х до 12 лет

Период полувыведения леветирацетама у детей с эпилепсией (от 6 до 12 лет) после перорального приёма разовой дозы 20 мг/кг составляет около 6 часов. Очевидный клиренс с поправкой на массу тела был примерно на 30% выше, чем у взрослых пациентов с эпилепсией.

После повторного приёма внутрь (от 20 до 60 мг/кг/день) у детей с эпилепсией (от 4 до 12 лет) леветирацетам быстро всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови наблюдается через 0,5 – 1,0 часа после приёма препарата. Наблюдалось линейное и дозопропорциональное увеличение максимальной концентрации в плазме и площади под кривой «концентрация-время». Период полувыведения составляет приблизительно 5 часов. Очевидный клиренс составил 1,1 мл/мин/кг.

Пациенты с нарушениями функций почек

У пациентов с нарушениями функций почек клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью рекомендуется подбирать дозу в соответствии с клиренсом креатинина. У взрослых пациентов с почечной недостаточностью на терминальной стадии период полувыведения составляет 25 часов в период между сеансами диализа и 3,1 часа во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа выводится до 51% леветирацетама.

Пациенты с нарушениями функций печени

У пациентов со слабыми или умеренными нарушениями функции печени значительных изменений клиренса леветирацетама не наблюдается. В большинстве случаев при тяжелых нарушениях функции печени и сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается на 50%, в основном из-за ухудшения почечного клиренса.

Спосіб застосування

Показання

Монотерапия парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков с 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией.

В составе дополнительной терапии:

- парциальные припадки с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 1 мес с эпилепсией;

- миоклонические судороги у взрослых и подростков старше 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией;

- первично-генерализованные судорожные тонико-клонические припадки у взрослых и подростков старше 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.

Протипоказання

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона; детский возраст до 1 мес (безопасность и эффективность не установлены).

Ограничения к применению
Пожилой возраст (старше 65 лет); заболевания печени в стадии декомпенсации; почечная недостаточность.

Особливі вказівки

Если требуется прекратить прием препарата, то отмену лечения рекомендуется осуществлять постепенно (уменьшая разовую дозу на 500 мг каждые 2-4 недели). У детей снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки каждые 2 недели. Сопутствующие противоэпилептические лекарственные препараты (в период перевода пациентов на прием леветирацетама) желательно отменять постепенно.

Имеющиеся сведения о применении препарата у детей не свидетельствуют о каком-либо его отрицательном влиянии на развитие и половую зрелость. Однако отдаленные последствия на способность детей к обучению, их интеллектуальное развитие, рост, функции эндокринных желез, половое развитие и фертильность остаются неизвестными.

Пациентам с заболеваниями почек и декомпенсированными заболеваниями печени рекомендуется исследование функции почек перед началом лечения. При нарушении функции почек может потребоваться коррекция дозы.

Риск развития анорексии увеличивается при одновременном применении с топираматом.

В связи с имеющимися сообщениями о случаях суицида, суицидальных намерений и попыток суицида при лечении леветирацетамом следует предупреждать пациентов о необходимости немедленно сообщать лечащему врачу о появлении любых симптомов депрессии или суицидальных намерений.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:Влияние леветирацетама на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами специально не изучалось. Тем не менее, в силу различной индивидуальной чувствительности к препарату со стороны ЦНС в период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Побічні ефекти

Представленный ниже профиль нежелательных явлений основан на анализе результатов плацебо-контролируемых исследований, а также опыте пострегистрационного применения леветирацетама. Наиболее частыми нежелательными реакциями были назофарингит, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама в целом сходен для различных возрастных групп взрослых и детей и утвержденных показаний к применению при эпилепсии.

Нежелательные реакции перечислены ниже по системам и органам и частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Инфекции и инвазии: очень часто — назофарингит; редко — инфекции.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения, лейкопения; редко — панцитопения, агранулоцитоз, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: редко — лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), гиперчувствительность (включая ангионевротический отек и анафилаксию).

Со стороны обмена веществ: часто — анорексия; нечасто — увеличение массы тела, снижение массы тела.

Нарушения психики: часто — депрессия, враждебность/агрессивность, тревога, бессонница, нервозность, раздражительность; нечасто — попытки суицида, суицидальные намерения, психотические расстройства, поведенческие расстройства, галлюцинации, гневливость, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, переменчивость настроения, возбуждение, панические атаки; редко — суицид, расстройство личности, нарушение мышления.

Со стороны нервной системы: очень часто — сонливость, головная боль; часто — судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор; нечасто — амнезия, ухудшение памяти, нарушение координации/атаксия, парестезии, снижение концентрации внимания; редко — хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия.

Со стороны органа зрения: нечасто — диплопия, нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха: часто — вертиго.

Со стороны дыхательной системы: часто — кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто — боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота; редко — панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — изменение функциональных проб печени; редко — печеночная недостаточность, гепатит.

Со стороны кожных покровов: часто — сыпь; нечасто — алопеция, экзема, зуд; редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — мышечная слабость, миалгия.

Общие расстройства: часто — астения/усталость.

Травмы, осложнения процедур: нечасто — случайные повреждения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Риск анорексии выше при одновременном применении леветирацетама и топирамата.

В ряде случаев наблюдалось восстановление волосяного покрова после отмены леветирацетама.

В некоторых случаях панцитопении регистрировалось угнетение костного мозга.

Профиль безопасности у детей в плацебо-контролируемых клинических исследованиях был сопоставим с профилем безопасности леветирацетама у взрослых. У детей и подростков в возрасте от 4 до 16 лет чаще регистрировались следующие нежелательные реакции: рвота (очень часто, 11,2%), возбуждение (часто, 3,4%), переменчивость настроения (часто, 2,1%), эмоциональная лабильность (часто, 1,7%), агрессивность (часто, 8,2%), поведенческие расстройства (часто, 5,6%) и летаргия (часто, 3,9%). У детей в возрасте от 1 мес до 4 лет чаще регистрировались раздражительность (очень часто, 11,7%) и нарушение координации (часто, 3,3%).

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, целью которого было показать, что леветирацетам по безопасности не уступает плацебо, оценивались когнитивные и нейропсихологические эффекты у детей от 4 до 16 лет с парциальными приступами. По результатам исследования было сделано заключение, что леветирацетам не отличался от плацебо (не уступал ему) в отношении изменений суммы баллов по разделам «Внимание и память» и «Комбинированный скрининг памяти» шкалы Лейтер-Р (Leiter-R) у пациентов, прошедших исследование в соответствии с протоколом, по сравнению с исходным визитом.

В результате анализа поведенческого и эмоционального статуса при помощи прошедшего валидацию инструмента — опросника Ахенбаха (Achenbach) — было выявлено агрессивное поведение в группе пациентов, принимающих леветирацетам. Однако в ходе долгосрочного наблюдения в открытой фазе исследования эти пациенты не демонстрировали ухудшение поведенческого и эмоционального статуса, в частности показатели агрессивного поведения не ухудшались по сравнению с исходным уровнем.

Передозування

Симптомы: сонливость, ажитация, агрессия, угнетение сознания, угнетение дыхания, кома.

Лечение: после острой передозировки необходимо вызвать рвоту и промыть желудок с последующим назначением активированного угля. Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (эффективность диализа для леветирацетама составляет 60%, для его основного метаболита - 74%).

Лікарняна взаємодія

Препарат не взаимодействует с другими противоэпилептическими препаратами (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин, примидон).

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиол, левоноргестрел). Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина.

Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

При совместном приеме с топираматом выше вероятность развития анорексии.

Также как у взрослых, отсутствуют данные о клинически значимых лекарственных взаимодействиях у детей, получавших леветирацетам в дозе до 60 мг/кг/сут.

Полнота всасывания леветирацетама при приеме внутрь не изменяется под воздействием пищи, при этом скорость всасывания несколько снижается.

Данных по взаимодействию леветирацетама с алкоголем не имеется.

Лікарська форма

Таблетки покрытые пленочной оболочкой 250 мг, 500 мг, 750 мг, 1000 мг.
По 10 таблеток в блистере из ПВХ/ПЭ/ПВДХ//алюминиевой фольги или из ПВХ/ ПВДХ//алюминиевой фольги.
3 или 6 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.