Меропенем

Meropenem

Аналоги (дженерики, синоніми)

Діюча речовина

Фармакологічна група

З тієї ж фармакологічної групи

Рецепт

Фармакологічні властивості

Протимікробні засоби для системного застосування. Інші β-лактамні антибактеріальні засоби. Карбапенеми. Меропенем.

Фармакодинаміка

Меропенем є бета-лактамним антибіотиком із бактерицидною дією. Його механізм дії полягає в інгібуванні синтезу клітинної стінки бактерій через зв’язування з пеніцилінзв’язувальними білками (PBP), що призводить до загибелі як грампозитивних, так і грамнегативних мікроорганізмів.

Як і для інших бета-лактамів, ефективність меропенему пов’язана з тривалістю, протягом якої концентрація препарату перевищує мінімальну інгібувальну концентрацію (МІК). Доклінічні дослідження показали, що найкращий терапевтичний ефект досягається, коли концентрація препарату у плазмі крові перевищує МІК збудника щонайменше на 40% часу між дозами. Це цільове значення ще не має остаточного клінічного підтвердження.

Резистентність до меропенему може виникати з кількох причин: зменшення проникності зовнішньої мембрани у грамнегативних бактерій, зниження спорідненості до PBP, підвищення активності ефлюксних насосів або продукція бета-лактамаз, здатних гідролізувати карбапенеми. У Європейському Союзі вже фіксувалися спалахи інфекцій, викликаних карбапенем-резистентними бактеріями.

Перехресної резистентності між меропенемом і такими групами антибіотиків, як хінолони, аміноглікозиди, макроліди й тетрацикліни, не виявлено. Проте можлива множинна резистентність у випадках, коли задіяні загальні механізми – наприклад, знижена проникність мембрани або активні ефлюксні насоси.

Європейський комітет з визначення чутливості до протимікробних препаратів (EUCAST) встановив граничні значення МІК, що дозволяють оцінити чутливість бактерій до меропенему. Для більшості ентеробактерій, Pseudomonas, Acinetobacter, грамнегативних і грампозитивних анаеробів значення МІК ≤2 мг/л вважається чутливим, >8 мг/л — резистентним. Для деяких збудників, наприклад Neisseria meningitidis та Listeria monocytogenes, граничні значення нижчі.

У таблицях резистентності також зазначено, що штами, які перевищують ці граничні значення, надзвичайно рідкісні. У випадку виявлення таких штамів їх необхідно повторно дослідити, а підтверджені зразки — направити до референс-лабораторії. До отримання клінічних даних такі ізоляти мають вважатися резистентними.

У разі Streptococcus pneumoniae та Haemophilus influenzae при менінгіті чутливими вважають ізоляти з МІК ≤0,25 мг/л, а резистентними — з МІК >1 мг/л. Чутливість стрептококів груп A, B, C і G прогнозується за результатами чутливості до пеніциліну, а чутливість стафілококів — за результатами тесту на цефокситин.

Види мікроорганізмів, зазвичай чутливі до меропенему:
– Грампозитивні аероби: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (метицилінчутливий), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, представники групи Streptococcus milleri.
– Грамнегативні аероби: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Proteus mirabilis, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Serratia marcescens тощо.
– Анаероби: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp., Bacteroides fragilis, Prevotella spp.
До видів, які можуть набувати резистентності, належать:
– Грампозитивні аероби: Enterococcus faecium (має природну проміжну чутливість).
– Грамнегативні аероби: Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia.

Деякі мікроорганізми мають природну резистентність до меропенему: Stenotrophomonas maltophilia, Legionella spp., Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila spp., Coxiella burnetii.

Застосування меропенему при сапі (B. mallei) та меліоїдозі (B. pseudomallei) базується на лабораторних дослідженнях чутливості in vitro та обмеженій клінічній практиці. Лікарі повинні орієнтуватися на національні або міжнародні рекомендації при лікуванні таких інфекцій.

Поширеність резистентності може змінюватися в залежності від регіону та часу, тому при лікуванні тяжких інфекцій важливо враховувати локальні епідеміологічні дані. У випадках, коли ефективність препарату може бути сумнівною, слід консультуватися з фахівцем.

Фармакокінетика

У здорових людей середній період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 1 годину; середній об’єм розподілу становить приблизно 0,25 л/кг (11‒27 л); середній кліренс становить 287 мл/хв при застосуванні препарату у дозі 250 мг, зі зниженням кліренсу до 205 мл/хв при застосуванні препарату у дозі 2 г. При застосуванні препарату у дозах 500, 1000 і 2000 мг, що вводили у вигляді інфузії протягом 30 хвилин, середні значення Cmax відповідно становили приблизно 23, 49 і 115 мкг/мл; відповідні значення AUC становили 39,3, 62,3 і 153 мкг×год/мл. Після проведення інфузії протягом 5 хвилин значення Cmax становлять 52 і 112 мкг/мл при введенні препарату у дозах 500 і 1000 мг відповідно. При введенні кількох доз препарату кожні 8 годин пацієнтам з нормальною функцією нирок накопичення меропенему не спостерігалося.

У ході проведення дослідження з участю 12 пацієнтів, яким вводили меропенем у дозі 1000 мг кожні 8 годин після проведення хірургічної операції з приводу інтраабдомінальних інфекцій, Cmax і період напіввиведення відповідали таким показникам у здорових людей, але об’єм розподілу був більший (27 л).

Розподіл
Середнє значення зв’язування меропенему з білками плазми крові становило приблизно 2 % і не залежало від концентрації препарату. Після швидкого введення препарату (5 хвилин або менше) фармакокінетика є біекспоненціальною, але це є набагато менш очевидним після 30-хвилинної інфузії. Було виявлено, що меропенем добре проникає у деякі рідини та тканини організму, включаючи легені, бронхіальний секрет, жовч, спинномозкову рідину, тканини статевих органів жінки, шкіру, фасції, м’язи і перитонеальні ексудати.

Метаболізм
Меропенем метаболізується шляхом гідролізу бета-лактамного кільця, утворюючи мікробіологічно неактивний метаболіт. В умовах in vitro меропенем демонструє знижену сприйнятливість до гідролізу під дією дегідропептидази-І (ДГП-І) людини порівняно з іміпенемом, і потреби в одночасному застосуванні інгібітора ДГП-І немає.

Виведення
Меропенем у першу чергу виводиться у незміненому вигляді нирками; близько 70 % (50‒75 %) дози препарату виводиться у незміненому вигляді протягом 12 годин. Ще 28 % виділяється у вигляді мікробіологічно неактивного метаболіту. Виведення з калом являє собою лише близько 2 % від дози. Виміряний нирковий кліренс та ефект пробенециду показують, що меропенем піддається як фільтрації, так і канальцевій секреції.

Ниркова недостатність
Порушення функції нирок зумовлює появу високих показників AUC у плазмі крові і триваліший період напіввиведення меропенему. Спостерігалося збільшення показників AUC у 2,4 раза у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну (КК) 33‒74 мл/хв), у 5 разів — у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (КК 4‒23 мл/хв) і в 10 разів — у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі (КК < 2 мл/хв) порівняно зі здоровими особами (КК > 80 мл/хв). Показники AUC мікробіологічно неактивного метаболіту з відкритим кільцем також значно підвищувалися у пацієнтів з порушенням функції нирок. Корекція дози препарату рекомендується пацієнтам з помірним та тяжким порушенням функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Меропенем виводиться шляхом гемодіалізу з кліренсом, що був під час проведення гемодіалізу приблизно в 4 рази вищий, ніж у пацієнтів з анурією.

Печінкова недостатність
Дослідження з участю пацієнтів з алкогольним цирозом печінки показує відсутність впливу захворювання печінки на фармакокінетику меропенему після застосування повторних доз препарату.

Дорослі пацієнти
Дослідження фармакокінетики, проведені з участю пацієнтів, не виявили значних фармакокінетичних відмінностей порівняно зі здоровими особами з аналогічною функцією нирок. Популяційна модель, розроблена на основі даних 79 пацієнтів з інтраабдомінальною інфекцією або пневмонією, показала залежність основного об’єму від маси тіла, кліренсу креатиніну і віку.

Діти
Дослідження фармакокінетики у немовлят і дітей з інфекцією при застосуванні препарату у дозах 10, 20 і 40 мг/кг продемонстрували значення Cmax, що наближаються до значень, виявлених у дорослих після застосування препарату у дозах 500, 1000 і 2000 мг відповідно. Фармакокінетичні характеристики залежно від дози препарату і періоду напіввиведення були подібні до таких, що спостерігалися у дорослих, у всіх, крім наймолодших пацієнтів (< 6 місяців, t1/2 = 1,6 год). Середні значення кліренсу меропенему становили 5,8 мл/хв/кг (6‒12 років), 6,2 мл/хв/кг (2‒5 років), 5,3 мл/хв/кг (6‒23 місяці) і 4,3 мл/хв/кг (2‒5 місяців). Приблизно 60 % дози виводиться з сечею протягом 12 годин у вигляді меропенему та ще 12 % — у вигляді метаболіту. Концентрації меропенему у спинномозковій рідині у дітей з менінгітом становлять приблизно 20 % від одночасно виявлених рівнів препарату у плазмі крові, хоча має місце значна міжсуб’єктна варіабельність показників.

Фармакокінетика меропенему у новонароджених, яким застосовували антибактеріальне лікування, продемонструвала вищий кліренс у новонароджених з більшим хронологічним або гестаційним віком із загальним середнім періодом напіввиведення 2,9 години. Моделювання процесу за методом Монте-Карло з урахуванням популяційної ФК-моделі показало, що при застосуванні 20 мг/кг кожні 8 годин було досягнуто T > MІК 60 % стосовно P. aeruginosa у 95 % новонароджених, які народилися передчасно, і у 91 % доношених новонароджених.

Пацієнти літнього віку
Дослідження фармакокінетики у здорових осіб літнього віку (65‒80 років) показали зниження кліренсу плазми крові, що корелює зі зниженням кліренсу креатиніну, пов’язаним з віком, а також незначне зниження нениркового кліренсу. Корекція дози препарату не потрібна пацієнтам літнього віку, за винятком випадків помірного і тяжкого порушення функції нирок.

Спосіб застосування

Показання

Меропенем-Дарниця показаний для лікування таких інфекцій у дорослих і дітей віком від 3 місяців:

• пневмонія, зокрема негоспітальна та госпітальна;
• бронхолегеневі інфекції при муковісцидозі;
• ускладнені інфекції сечовивідних шляхів;
• ускладнені інтраабдомінальні інфекції;
• інфекції під час пологів і післяпологові інфекції;
• ускладнені інфекції шкіри і м’яких тканин;
• гострий бактеріальний менінгіт.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.
Підвищена чутливість до будь-якого іншого антибактеріального засобу групи карбапенемів.
Тяжка підвищена чутливість (наприклад анафілактичні реакції, тяжкі реакції з боку шкіри) до будь-якого іншого типу бета-лактамного антибактеріального засобу (наприклад, пеніцилінів або цефалоспоринів).

Особливі вказівки

При виборі меропенему як засобу лікування слід брати до уваги доцільність застосування антибактеріального засобу групи карбапенемів, враховуючи такі фактори, як тяжкість інфекції, поширеність резистентності до інших відповідних антибактеріальних засобів, а також ризик вибору препарату щодо бактерій, стійких до карбапенемів.

Резистентність видів Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa та Acinetobacter
У Європейському Союзі резистентність до пенемів Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa і Acinetobacter варіюється. При призначенні препарату рекомендується враховувати місцеву резистентність цих бактерій до пенемів.

Реакції гіперчутливості
Як і при застосуванні інших бета-лактамних антибіотиків, повідомлялося про випадки серйозних, іноді з летальними наслідками, реакцій підвищеної чутливості (див. розділи «Протипоказання» та «Побічні реакції»).
Пацієнти, у яких в анамнезі зареєстровані випадки підвищеної чутливості до карбапенемів, пеніцилінів або інших бета-лактамних антибіотиків, можуть також мати підвищену чутливість до меропенему. Перед початком терапії меропенемом слід провести ретельне опитування щодо попередніх реакцій підвищеної чутливості до бета-лактамних антибіотиків.

При виникненні тяжкої алергічної реакції застосування препарату слід припинити та вдатися до відповідних заходів.
Повідомлялося про тяжкі побічні реакції з боку шкіри, такі як синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозна реакція з еозинофілією і системними симптомами (DRESS-синдром), мультиформна еритема та гострий генералізований екзантематозний пустульоз, у пацієнтів, які отримували лікування меропенемом (див. розділ «Побічні реакції»). У разі появи ознак та симптомів, що свідчать про ці реакції, меропенем слід негайно відмінити і розглянути альтернативне лікування.

Коліт, пов’язаний із застосуванням антибіотиків
При застосуванні практично всіх антибактеріальних препаратів, зокрема меропенему, були зареєстровані випадки коліту, пов’язаного із застосуванням антибіотиків, і випадки псевдомембранозного коліту, ступінь тяжкості яких може варіювати від легкого до такого, що становить загрозу життю. Тому важливо брати до уваги можливість такого діагнозу у пацієнтів, у яких під час або після застосування меропенему виникла діарея (див. розділ «Побічні реакції»). Слід розглянути питання щодо припинення лікування меропенемом та застосування специфічного лікування, спрямованого проти Clostridium difficile. Не слід призначати лікарські засоби, які пригнічують перистальтику кишечника.

Судоми
Під час лікування карбапенемами, зокрема меропенемом, рідко повідомляли про судоми (див. розділ «Побічні реакції»).

Контроль функції печінки
У зв’язку з ризиком розвитку печінкової токсичності (порушення функції печінки з холестазом і цитолізом) під час лікування меропенемом слід ретельно контролювати печінкові функції (див. розділ «Побічні реакції»).
Застосування меропенему пацієнтам із захворюваннями печінки: у пацієнтів слід ретельно контролювати печінкові функції. Коригування дози препарату не потрібне (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Сероконверсія прямого антиглобулінового тесту (реакція Кумбса)
Лікування меропенемом може призвести до виникнення позитивної прямої/непрямої реакції Кумбса.
Одночасне застосування меропенему і вальпроєвої кислоти / вальпроату натрію / вальпроміду не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Важлива інформація про допоміжні речовини.
Цей лікарський засіб містить 90 мг натрію на флакон об’ємом 1000 мг, що еквівалентно 4,5 % максимальної добової дози натрію для дорослої людини (2 г), рекомендованої ВООЗ.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність. Дані щодо застосування меропенему вагітним жінкам відсутні або їх кількість обмежена.
Дослідження на тваринах не виявили прямих або опосередкованих ефектів репродуктивної токсичності. Як запобіжний захід, бажано уникати застосування меропенему під час вагітності.
Годування груддю. Повідомлялося, що невелика кількість меропенему проникає у грудне молоко людини. Меропенем можна застосовувати матерям-годувальницям лише у випадках, якщо очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для дитини.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Дослідження впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводили.

При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами рекомендується дотримуватися особливої обережності, враховуючи можливість розвитку головного болю, парестезій або судом, про які повідомлялось при застосуванні меропенему.

Побічні ефекти

Згідно з даними 4872 із 5026 пацієнтів щодо впливу лікування меропенемом, найчастішими небажаними реакціями, пов’язаними із застосуванням меропенему, були діарея (2,3 %), висип (1,4 %), нудота/блювання (1,4 %) та запалення у місці введення ін’єкції (1,1 %). Найчастішими небажаними пов’язаними із застосуванням меропенему змінами лабораторних показників, про які повідомлялося, були тромбоцитоз (1,6 %) та підвищення рівнів печінкових ферментів (1,5‒4,3 %).

Нижче наведені всі побічні реакції за системами органів і частотою: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до

Передозування

Відносне передозування можливе у пацієнтів з порушенням функції нирок у випадку, якщо доза препарату не коригується, як описано у розділі «Спосіб застосування та дози». Обмежений досвід постмаркетингового застосування препарату вказує на те, що небажані реакції, які виникають після передозування, співвідносяться з профілем побічних реакцій, зазначених у розділі «Побічні реакції» та, як правило, легкі за тяжкістю проявів і минають після відміни препарату або зниження його дози. Слід розглянути необхідність симптоматичного лікування.

В осіб із нормальною функцією нирок відбувається швидке виведення препарату нирками.

Гемодіаліз виводить меропенем і його метаболіти з організму.

Лікарняна взаємодія

Дослідження щодо взаємодії меропенему з іншими лікарськими засобами, крім пробенециду, не проводили.
Пробенецид конкурує з меропенемом щодо активного канальцевого виведення, чим пригнічує ниркову екскрецію меропенему, що призводить до збільшення періоду напіввиведення та підвищення концентрації меропенему у плазмі крові. Слід бути обережним у разі одночасного застосування пробенециду з меропенемом.

Потенційний вплив меропенему на зв’язування з білками інших препаратів або метаболізм не вивчався. Проте зв’язування з білками настільки незначне, що взаємодії з іншими сполуками з урахуванням цього механізму можна не очікувати.

При одночасному застосуванні з карбапенемами було зареєстровано зниження рівнів вальпроєвої кислоти в крові, у результаті чого зниження рівнів вальпроєвої кислоти приблизно за 2 дні становило 60–100 %. Через швидкий початок дії одночасне застосування вальпроєвої кислоти / вальпроату натрію / вальпроміду і карбапенемів вважається таким, що не піддається коригуванню, тому слід уникати такої взаємодії (див. розділ «Особливості застосування»).

Пероральні антикоагулянти
Одночасне застосування антибіотиків із варфарином може посилювати його антикоагулянтний ефект. Було зареєстровано багато повідомлень про підвищення антикоагулянтного ефекту пероральних антикоагулянтних препаратів, зокрема варфарину, у пацієнтів, які одночасно отримують антибактеріальні препарати. Ризик може змінюватися залежно від виду основної інфекції, віку і загального стану пацієнта, таким чином внесок антибактеріальних препаратів у підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) оцінити важко. Рекомендується проводити частий контроль МНВ протягом та одразу після одночасного застосування антибіотиків з пероральним антикоагулянтом.

Діти
Усі дослідження лікарських взаємодій проводили тільки у дорослих.

Лікарська форма

Порошок для розчину для ін’єкцій та інфузій.1 флакон містить меропенему тригідрату 1140 мг, що еквівалентно меропенему 1000 мг.