Перампанел

Протиепілептичний.

Перампанел є першим у своєму класі селективним неконкурентним антагоністом іонотропних α-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоксазолпропіонат-(AMPA) глутаматних рецепторів на постсинаптичних нейронах.
Глутамат — головний збуджуючий нейромедіатор у ЦНС, що відіграє важливу роль у патогенезі ряду неврологічних захворювань, викликаних перезбудженням нейронів.
Припускається, що активація AMPA-рецепторів глутаматом відповідає за найшвидшу збуджуючу синаптичну передачу в головному мозку.
У дослідженнях in vitro перампанел не конкурував з АМРА за зв'язування з АМРА-рецептором, проте він витіснявся з зв'язування неконкурентними антагоністами АМРА-рецепторів. Це вказує на те, що перампанел є неконкурентним антагоністом АМРА-рецепторів.
У дослідженнях in vitro перампанел інгібував AMPA-індуковане (але не N-метил-D-аспартат (NMDA)-індуковане) підвищення внутрішньоклітинної концентрації кальцію. Перампанел значно збільшував латентний період в АМРА-індукованій моделі епілептичного нападу in vivo.

Фармакокінетику перампанела вивчали у здорових добровольців у віці від 18 до 79 років, у дорослих і підлітків з парціальними епілептичними нападами, у дорослих з хворобою Паркінсона, діабетичною нефропатією та розсіяним склерозом, а також у пацієнтів з печінковою недостатністю.

Всмоктування:
При прийомі внутрішньо перампанел швидко і повністю всмоктується, ефект першого проходження через печінку незначний. Прийом їжі не впливає на ступінь всмоктування перампанела, але уповільнює його швидкість. Порівняно з прийомом натще при одночасному прийомі перампанела з їжею, Cmax у плазмі знижується, а час її досягнення збільшується на 2 год.

Розподіл:
Дані досліджень in vitro вказують на те, що перампанел приблизно на 95% зв'язується з білками плазми. In vitro було показано, що перампанел не є ні субстратом, ні значним інгібітором транспортних пептидів органічних аніонів (OATP) 1B1 і 1B3, переносників органічних аніонів (OAT) 1, 2, 3 і 4, переносників органічних катіонів (OCT) 1, 2 і 3, а також P-gp і BCRP.

Метаболізм:
Перампанел значною мірою метаболізується шляхом первинного окислення і наступного глюкуронування.
Згідно з результатами досліджень in vitro з рекомбінантним цитохромом Р450 в мікросомах печінки людини, первинний окислювальний метаболізм перампанела опосередковується ізоферментами CYP3А4. Проте метаболізм перампанела до кінця не вивчений, інші його шляхи не виключені.
Після застосування радіоактивно міченого перампанела в плазмі визначаються лише слідові кількості його метаболітів.

Виведення:
Після прийому радіоактивно міченого перампанела здоровими літніми добровольцями, 30% радіоактивної мітки виявляли в сечі і 70% — в калі. Виділена радіоактивна мітка представляла собою головним чином суміш окислених і кон'югованих метаболітів. У популяційному фармакокінетичному аналізі зведених даних 19 клінічних досліджень I фази середній T1/2 перампанела становив 105 год. При одночасному застосуванні з карбамазепіном, що є потужним індуктором ізоферменту CYP3А4, T1/2 перампанела становив 25 год.

Лінійність/нелінійність:
У здорових добровольців концентрація перампанела в плазмі збільшується прямо пропорційно дозі в інтервалі від 2 до 12 мг. У популяційному фармакокінетичному аналізі у пацієнтів з парціальними нападами, які отримували перампанел у дозах до 12 мг/добу в плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях, між величиною дози і концентрацією перампанела в плазмі була встановлена лінійна залежність.

Для дорослих:

• Лікування епілепсії
• У складі комбінованої терапії для лікування парціальних нападів за наявності або відсутності вторинно-генералізованих нападів у дорослих, підлітків у віці від 12 років і старше та дітей у віці від 4 до 11 років
• Лікування генералізованих нападів, які викликають судоми або напади пильного погляду у дорослих, підлітків від 12 років і старше та дітей від 7 до 11 років.

• Підвищена чутливість до перампанелу,
• тяжка ниркова недостатність,
• пацієнти, які перебувають на гемодіалізі,
• тяжка печінкова недостатність,
• вагітність,
• період грудного вигодовування,
• діти у віці від 4 до 11 років з масою тіла менше 30 кг.

У пацієнтів, які приймають протисудомні засоби за різними показаннями, відзначалися випадки суїцидальних думок і поведінки. Механізм підвищення ризику невідомий, наразі не можна виключити ймовірність підвищення цього ризику і при застосуванні перампанела. Через це пацієнти повинні перебувати під наглядом з метою виявлення симптомів суїцидальних думок і поведінки; має бути призначене відповідне лікування. Пацієнти або особи, які здійснюють догляд за ними, повинні бути проінформовані про необхідність звернення за медичною допомогою при появі ознак суїцидальних думок або поведінки.

Рекомендується завершувати терапію перампанелом поступово для того, щоб мінімізувати ймовірність підвищення частоти нападів. У крайніх випадках можливе різке припинення прийому препарату, враховуючи його тривалий період виведення і відносно повільне зниження його концентрації в плазмі після припинення прийому.

Необхідно дотримуватися обережності при призначенні перампанела пацієнтам, які мають в анамнезі випадки розвитку лікарської залежності. Таких пацієнтів потрібно спостерігати для своєчасного виявлення розвитку можливої залежності до перампанелу.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами

Перампанел має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами і працювати з механізмами. Перампанел може викликати запаморочення і сонливість і, таким чином, впливати на здатність керування транспортом і використання механізмів. Пацієнтам не рекомендується керувати транспортними засобами, працювати зі складним обладнанням або займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності до тих пір, поки не з'ясується, чи впливає перампанел на їх здатність виконувати ці дії.

Дуже часто: запаморочення, сонливість.

Часто: підвищення або зниження апетиту, підвищення маси тіла, почуття агресії, гніву, занепокоєння, сплутаність свідомості, підвищена дратівливість, атаксія, порушення ходи, порушення рівноваги, дизартрія, диплопія, центральне запаморочення, нудота, біль у спині, втомлюваність, падіння.

Можливо: DRESS-синдром, синдром Стівенса-Джонсона.

Симптоми: клінічний досвід передозування перампанела у людини обмежений. У звіті про навмисне передозування, яке могло призвести до отримання дози до 264 мг, у пацієнта спостерігалося змінення свідомості, ажитація та агресивна поведінка; відновлення пройшло без наслідків.

Лікування: специфічного антидоту не існує. Показана загальна підтримуюча терапія, включаючи моніторинг життєвих показників і клінічного статусу пацієнта. Враховуючи тривалий T1/2 перампанела, його ефекти можуть мати велику тривалість у часі. Через низький нирковий кліренс перампанела проведення спеціальних процедур, таких як форсований діурез, гемодіаліз або гемоперфузія, малоефективно.

Ефективність перампанела у фіксованих дозах була меншою у тих пацієнтів, які отримували супутню терапію протисудомними препаратами індукторами CYP3A (карбамазепін, фенітоїн, окскарбазепін), ніж у пацієнтів, які отримували препарати, що не впливають на активність цих ізоферментів. Ефект терапії перампанелом слід ретельно моніторити при заміні або додаванні супутніх ПЕП.
Переносимість і ефект терапії перампанелом слід ретельно моніторити при додаванні або відміні індукторів або інгібіторів цитохрому Р450, оскільки це може змінювати концентрацію перампанела в плазмі і може знадобитися корекція його дози.
Деякі протисудомні засоби, які є індукторами ізоферментів (карбамазепін, фенітоїн, окскарбазепін) збільшують загальний кліренс перампанела і відповідно знижують його плазмові концентрації.
У дослідженні за участю здорових добровольців, карбамазепін, відомий потужний індуктор ізоферментів CYP450, знижував концентрацію перампанела на 2/3.
При одночасному прийомі перампанела з окскарбазепіном, кліренс останнього знижувався на 26%. Окскарбазепін швидко метаболізується за участю цитозольної редуктази до активного метаболіту моногідроксикарбазепіну. Ефект перампанела на концентрацію моногідроксикарбазепіну невідомий.
У здорових добровольців перампанел (у добовій дозі 6 мг протягом 20 днів) зменшував AUC мідазоламу на 13%. Не можна виключати більш значного зниження експозиції мідазоламу (і інших чутливих субстратів CYP3A) при прийомі більш високих доз перампанела.
Очікується, що потужні індуктори ізоферментів цитохрому Р450, такі як рифампіцин і звіробій продірявлений, також можуть знижувати концентрацію перампанела в плазмі. Фелбамат також може зменшувати концентрацію перампанела в плазмі.
У здорових добровольців прийом кетоконазолу (у добовій дозі 400 мг протягом 10 днів), що є інгібітором ізоферменту CYP3A4, збільшував AUC перампанела на 20%, продовжував його T1/2 на 15% (67.8 год проти 58.4 год). При комбінації перампанела з іншим інгібітором ізоферменту CYP3A4 з T1/2 більшим, ніж у кетоконазолу або при більш тривалому прийомі інгібітора не можна виключати посилення ефекту. Потужні інгібітори інших ізоферментів цитохрому Р450 також потенційно можуть збільшувати концентрацію перампанела.
На фоні прийому перампанела в дозі 12 мг/добу ефективність прогестаген-вмісних гормональних контрацептивів може бути знижена. У цих випадках необхідно передбачити застосування додаткових негормональних методів контрацепції.
У дослідженні фармакодинамічної взаємодії у здорових добровольців ефект, що чиниться перампанелом на уважність і швидкість реакції, такі як керування автомобілем, посилювався прийомом алкоголю. Багаторазовий прийом перампанела у добовій дозі 12 мг підвищував вираженість дратівливості, сплутаності свідомості і депресії. Цей ефект також спостерігається при прийомі перампанела у комбінації з іншими засобами, що чинять пригнічуючий вплив на ЦНС.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою 2мг № 7, 4,6,8 мг № 28.