Селексипаг

Selexipag

Аналоги (дженерики, синоніми)

Діюча речовина

Селексипаг (Selexipagum)

Фармакологічна група

Простагландины, тромбоксаны, лейкотриены, их аналоги и антагонисты

З тієї ж фармакологічної групи

Айролукаст, Сингуляр, Зафирлукаст, Монтелар, Монтелукаст натрия, Латанокс

Рецепт

Фармакологічні властивості

Простациклинмиметическое, вазодилатирующее, снижающее легочное сосудистое сопротивление.

Фармакодинаміка

Селексипаг является селективным агонистом простациклиновых (IP) рецепторов, отличным от простациклина и его аналогов.

Селексипаг гидролизуется карбоксилэстеразами с образованием активного метаболита, активность которого примерно в 37 раз превышает активность селексипага. Селексипаг и его активный метаболит являются высокоафинными агонистами IP-рецепторов с высокой чувствительностью к IP-рецепторам по сравнению с другими рецепторами простаноидов (ЕР1–ЕР4, DP, FP и ТР). Селективность в отношении рецепторов EP1, ЕР3, FP и ТР важна, т.к. эти рецепторы отвечают за сократительную активность в ЖКТ и кровеносных сосудах. Селективность в отношении рецепторов ЕР2, ЕР4 и DP1 важна, т.к. эти рецепторы опосредуют иммуносупрессивные эффекты.

Стимулирование селексипагом и его активным метаболитом IP-рецепторов приводит к вазодилатации, а также антипролиферативному и антифибротическому эффектам.

Селексипаг предотвращает ремоделирование сердца и легких у крыс с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) и вызывает пропорциональное снижение легочного и периферического давления, показывая, что периферическая вазодилатация отражает фармакодинамическую эффективность в отношении легочных сосудов. Селексипаг не вызывает десенсибилизацию IP-рецепторов in vitro и тахифилаксию у крыс.

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца
Применение повторных доз 800 и 1600 мкг селексипага 2 раза в день не влияло на сердечную реполяризацию (интервал QTc) или проведение (интервалы PR и QRS) и вызывало умеренное повышение ЧСС.

Факторы свертывания крови
Наблюдалось незначительное снижение уровня фактора Виллебранда в плазме крови; уровень фактора Виллебранда при этом оставался выше НГН.

Легочная гемодинамика
При совместном применении селексипага в индивидуально переносимой дозе с антагонистами эндотелиновых рецепторов и/или ингибиторами ФДЭ-5 у пациентов с ЛАГ (II–III функциональные классы по классификации ВОЗ) достоверно снижалось легочное сосудистое сопротивление и повышался сердечный индекс.

Фармакокінетика

Фармакокинетика селексипага и его активного метаболита после применения однократной и повторных доз была пропорциональной в диапазоне доз до 800 мкг для однократной дозы и до 1800 мкг 2 раза в день для повторных доз. После применения повторных доз равновесные состояния селексипага и активного метаболита достигаются в течение 3 дней. Кумуляция селексипага или активного метаболита в плазме крови после применения повторных доз не наблюдалась.

У здоровых добровольцев вариабельность степени воздействия (AUC) между индивидуумами в равновесном состоянии составила 43 и 39% для селексипага и активного метаболита соответственно. Индивидуальная вариабельность AUC составила 24 и 19% для селексипага и активного метаболита соответственно.

AUC селексипага и его активного метаболита в равновесном состоянии у пациентов с ЛАГ и здоровых добровольцев была сходной. Фармакокинетика селексипага и его активного метаболита у пациентов с ЛАГ не зависела от тяжести заболевания и не изменялась с течением времени.

Абсорбция

Селексипаг быстро абсорбируется и гидролизуется карбоксилэстеразами до его активного метаболита. Tmax селексипага и его активного метаболита в плазме крови после перорального применения составляет 1–3 и 3–4 ч соответственно.

Абсолютная биодоступность селексипага у человека составляет около 49%. Наиболее вероятно, это является следствием эффекта первого прохождения селексипага через печень, т.к. концентрация его активного метаболита в плазме крови схожая после перорального и в/в введения.

AUC селексипага после приема однократной дозы 400 мкг во время еды увеличивается на 10% у представителей европеоидной расы и снижается на 15% у представителей японской нации, в то время как степень воздействия активного метаболита снижается на 27% (у представителей европеоидной расы) и 12% (у представителей японской нации). Нежелательные явления наблюдаются чаще при приеме препарата натощак по сравнению с применением во время еды.

Распределение

Селексипаг и его активный метаболит в высокой степени связываются с белками плазмы крови (примерно 99% в сумме и в равной степени с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином). Vss селексипага составляет 11,7 л.

Биотрансформация

Селексипаг гидролизуется в активный метаболит карбоксилэстеразами в печени и в кишечнике. Окислительный метаболизм, катализируемый в основном изоферментом CYP2C8 и в меньшей степени изоферментом CYP3A4, приводит к образованию гидроксилированных и деалкилированных продуктов. Изоферменты UGT1А3 и UGT2B7 вовлечены в конъюгацию активного метаболита с глюкуроновой кислотой. За исключением активного метаболита, концентрация каждого метаболита в плазме крови не превышает 3% от общего содержания производных селексипага. У здоровых добровольцев и пациентов с ЛАГ после перорального приема AUC активного метаболита в равновесном состоянии примерно в 3–4 раза выше по сравнению с неизмененным селексипагом.

Выведение

Выведение селексипага осуществляется преимущественно через метаболизм со средним конечным T1/2 0,8–2,5 ч. T1/2 активного метаболита составляет 6,2–13,5 ч. Общий клиренс селексипага составляет 17,9 л/ч. Полное выведение наблюдается через 5 дней после приема и осуществляется преимущественно через кишечник (93% от принятой дозы) по сравнению с выведением через почки (12%).

Особые группы пациентов

Не обнаружено клинически значимого влияния пола, расы, возраста или массы тела на фармакокинетику селексипага и его активного метаболита у пациентов с ЛАГ.

Нарушение функции почек. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) наблюдается увеличение AUC селексипага и его активного метаболита в 1,4–1,7 раза.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) и средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степени AUC селексипага в 2 и 4 раза выше соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. AUC активного метаболита остается практически неизменной у пациентов с нарушением функции печени легкой степени и увеличивается в 2 раза у пациентов с нарушением функции печени средней степени. Только два пациента с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) принимали селексипаг. AUC селексипага и его активного метаболита у данных пациентов была схожей с таковой у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью).

На основании данных моделирования предполагается, что AUC в равновесном состоянии у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд- Пью), получающих селексипаг 1 раз в день, будет в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев, получающих селексипаг 2 раза в день. AUC активного метаболита в равновесном состоянии у пациентов, получающих селексипаг 1 раз в день, должна быть сходной с AUC у здоровых добровольцев, получающих селексипаг 2 раза в день. Предполагаемая AUC в равновесном состоянии у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) является схожей с отмечаемой у пациентов с нарушением функции печени средней степени, получающих селексипаг 1 раз в день.

Спосіб застосування

Показання

- Применяется для лечения легочной артериальной гипертензии у взрослых пациентов (ЛАГ, группа I, II-IV функциональный класс по классификации ВОЗ) для предотвращения прогрессирования заболевания. Прогрессирование заболевания может включать смерть, госпитализацию по поводу ЛАГ, начало в/в или п/к введения простаноидов или другие случаи прогрессирования заболевания (снижение дистанции в тесте 6-минутной ходьбы, ассоциированное с ухудшением симптомов ЛАГ или необходимостью в дополнительной ЛАГ-специфической терапии).

- В комбинации с АРЭ и/или иФДЭ-5 или в составе тройной терапии АРЭ и иФДЭ-5, или в монотерапии.

Протипоказання

Повышенная чувствительность, тяжелая ишемическая болезнь сердца или нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, перенесенный в течение предшествующих 6 месяцев, декомпенсированная сердечная недостаточность при отсутствии пристального наблюдения врача, тяжелые нарушения сердечного ритма, цереброваскулярные заболевания (например, преходящее нарушение мозгового кровообращения, инсульт), перенесенные в течение предшествующих 3 месяцев, врожденные или приобретенные пороки сердца с клинически значимыми нарушениями функции миокарда, не связанными с легочной артериальной гипертензией, совместное применение с мощными ингибиторами CYP2C8 (например, гемфиброзилом), беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

У пациентов с артериальной гипотензией, у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких, при совместном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP2C8 (например, клопидогрелем, деферазироксом, терифлуномидом), у пациентов старше 75 лет, у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью), у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м2), у пациентов с гипертиреозом и у женщин детородного возраста.

Особливі вказівки

Лекарственное средство обладает вазодилатирующими свойствами, которые могут приводить к снижению давления крови в сосудах. До назначения следует тщательно оценить, могут ли определенные патологические состояния у пациента ухудшаться вследствие вазодилатирующих эффектов селексипага (например, у пациентов, получающих антигипертензивную терапию, пациентов с артериальной гипотензией в состоянии покоя, гиповолемией, тяжелой обструкцией выходного отдела левого желудочка или вегетативной дисфункцией).

У некоторых пациентов может наблюдаться гипертиреоз. В случае появления признаков и симптомов гипертиреоза рекомендованы соответствующие исследования функции щитовидной железы.

Сообщалось о случаях отека легких при применении вазодилататоров (в основном производных простациклина) у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких. Следовательно, в случае появления признаков отека легких у пациентов с ЛАГ, пациент должен быть обследован на предмет веноокклюзионной болезни легких. В случае подтверждения диагноза, лечение должно быть прекращено.

Совместное применение с умеренными ингибиторами изофермента CYP2C8 (клопидогрелем, деферазироксом, терифлуномидом) может приводить к увеличению AUC селексипага и его активного метаболита. Следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы в случае совместного назначения умеренного ингибитора изофермента CYP2C8 или его отмены.

Опыт применения у пациентов старше 75 лет ограничен, в связи с чем должен назначаться с осторожностью у данной группы пациентов.

Опыт применения селексипага у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствует, в связи с чем препарат не показан для лечения данной группы пациентов. AUC действующего вещества и его активного метаболита увеличивается у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью). У пациентов с нарушением функции печени средней степени должен применяться один раз в день.

Титрование дозы у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м2) должно проводиться с осторожностью. Опыт применения у пациентов, находящихся на гемодиализе, отсутствует, в связи с чем селексипаг не рекомендуется применять у данной группы пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Побічні ефекти

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, снижение гемоглобина.

Со стороны эндокринной системы: часто - гипертиреоз, снижение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) в крови.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита, снижение веса.

Со стороны ЦНС: очень часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - приливы крови к лицу и верхней половине тела; часто - артериальная гипотензия; нечасто - синусовая тахикардия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - назофарингит (неинфекционной природы), часто - заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота; часто - боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, крапивница, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в челюсти, миалгия, артралгия, боль в конечностях.

Передозування

Сообщалось об отдельных случаях передозировки при приеме до 3200 мкг селексипага, следствием которой являлась только легкая транзиторная тошнота.

Лечение: в случае передозировки показана соответствующая поддерживающая терапия. Маловероятно, что диализ будет эффективным по причине высокой связи селексипага и его активного метаболита с белками плазмы крови.

Лікарняна взаємодія

Ингибиторы изофермента CYP2C8

Сопутствующее применение гемфиброзила, мощного ингибитора изофермента CYP2C8, два раза в день увеличивает AUC селексипага примерно в два раза, в то время как AUC активного метаболита, оказывающего основной фармакологический эффект, увеличивается примерно в 11 раз. Совместное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP2C8 (гемфиброзилом) противопоказано.

Индукторы изофермента CYP2C8

Сопутствующее применение рифампицина, индуктора изофермента CYP2C8 (и ферментов группы УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT)), один раз в день не оказывает влияния на AUC, однако приводит к снижению AUC его активного метаболита в 2 раза. Может потребоваться корректировка дозы в случае совместного применения с индукторами изофермента CYP2C8 (рифампицином, карбамазепином, фенитоином).

ЛАГ-специфическая терапия

В комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина и ингибиторами ФДЭ5 приводит к снижению AUC активного метаболита селексипага на 30%.

Лікарська форма

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 200 мкг и 800 мкг.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 200 мкг
По 10 таблеток в блистере из полиамид/алюминий/ПЭ высокой плотности/ПЭ с осушителем/ ПЭ высокой плотности, запаянном алюминиевой фольгой.
По 6 блистеров с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия.
По 14 блистеров с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия (упаковка для титрования дозы).

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 800 мкг
По 10 таблеток в блистере из полиамид/алюминий/ПЭ высокой плотности/ПЭ с осушителем/ ПЭ высокой плотности, запаянном алюминиевой фольгой.
По 6 блистеров с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия.