Селексипаг

Selexipag

Аналоги (дженерики, синонимы)

Действующее вещество

Селексипаг (Selexipagum)

Фармакологическая группа

Простагландины, тромбоксаны, лейкотриены, их аналоги и антагонисты

Из этой же фармакологической группы

Айролукаст, Сингуляр, Зафирлукаст, Монтелар, Монтелукаст натрия, Латанокс

Рецепт

Фармакологическое действие

Простациклинмиметическое, вазодилатирующее, снижающее легочное сосудистое сопротивление.

Фармакодинамика

Селексипаг является селективным агонистом простациклиновых (IP) рецепторов, отличным от простациклина и его аналогов.

Селексипаг гидролизуется карбоксилэстеразами с образованием активного метаболита, активность которого примерно в 37 раз превышает активность селексипага. Селексипаг и его активный метаболит являются высокоафинными агонистами IP-рецепторов с высокой чувствительностью к IP-рецепторам по сравнению с другими рецепторами простаноидов (ЕР1–ЕР4, DP, FP и ТР). Селективность в отношении рецепторов EP1, ЕР3, FP и ТР важна, т.к. эти рецепторы отвечают за сократительную активность в ЖКТ и кровеносных сосудах. Селективность в отношении рецепторов ЕР2, ЕР4 и DP1 важна, т.к. эти рецепторы опосредуют иммуносупрессивные эффекты.

Стимулирование селексипагом и его активным метаболитом IP-рецепторов приводит к вазодилатации, а также антипролиферативному и антифибротическому эффектам.

Селексипаг предотвращает ремоделирование сердца и легких у крыс с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) и вызывает пропорциональное снижение легочного и периферического давления, показывая, что периферическая вазодилатация отражает фармакодинамическую эффективность в отношении легочных сосудов. Селексипаг не вызывает десенсибилизацию IP-рецепторов in vitro и тахифилаксию у крыс.

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца
Применение повторных доз 800 и 1600 мкг селексипага 2 раза в день не влияло на сердечную реполяризацию (интервал QTc) или проведение (интервалы PR и QRS) и вызывало умеренное повышение ЧСС.

Факторы свертывания крови
Наблюдалось незначительное снижение уровня фактора Виллебранда в плазме крови; уровень фактора Виллебранда при этом оставался выше НГН.

Легочная гемодинамика
При совместном применении селексипага в индивидуально переносимой дозе с антагонистами эндотелиновых рецепторов и/или ингибиторами ФДЭ-5 у пациентов с ЛАГ (II–III функциональные классы по классификации ВОЗ) достоверно снижалось легочное сосудистое сопротивление и повышался сердечный индекс.

Фармакокинетика

Фармакокинетика селексипага и его активного метаболита после применения однократной и повторных доз была пропорциональной в диапазоне доз до 800 мкг для однократной дозы и до 1800 мкг 2 раза в день для повторных доз. После применения повторных доз равновесные состояния селексипага и активного метаболита достигаются в течение 3 дней. Кумуляция селексипага или активного метаболита в плазме крови после применения повторных доз не наблюдалась.

У здоровых добровольцев вариабельность степени воздействия (AUC) между индивидуумами в равновесном состоянии составила 43 и 39% для селексипага и активного метаболита соответственно. Индивидуальная вариабельность AUC составила 24 и 19% для селексипага и активного метаболита соответственно.

AUC селексипага и его активного метаболита в равновесном состоянии у пациентов с ЛАГ и здоровых добровольцев была сходной. Фармакокинетика селексипага и его активного метаболита у пациентов с ЛАГ не зависела от тяжести заболевания и не изменялась с течением времени.

Абсорбция

Селексипаг быстро абсорбируется и гидролизуется карбоксилэстеразами до его активного метаболита. Tmax селексипага и его активного метаболита в плазме крови после перорального применения составляет 1–3 и 3–4 ч соответственно.

Абсолютная биодоступность селексипага у человека составляет около 49%. Наиболее вероятно, это является следствием эффекта первого прохождения селексипага через печень, т.к. концентрация его активного метаболита в плазме крови схожая после перорального и в/в введения.

AUC селексипага после приема однократной дозы 400 мкг во время еды увеличивается на 10% у представителей европеоидной расы и снижается на 15% у представителей японской нации, в то время как степень воздействия активного метаболита снижается на 27% (у представителей европеоидной расы) и 12% (у представителей японской нации). Нежелательные явления наблюдаются чаще при приеме препарата натощак по сравнению с применением во время еды.

Распределение

Селексипаг и его активный метаболит в высокой степени связываются с белками плазмы крови (примерно 99% в сумме и в равной степени с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином). Vss селексипага составляет 11,7 л.

Биотрансформация

Селексипаг гидролизуется в активный метаболит карбоксилэстеразами в печени и в кишечнике. Окислительный метаболизм, катализируемый в основном изоферментом CYP2C8 и в меньшей степени изоферментом CYP3A4, приводит к образованию гидроксилированных и деалкилированных продуктов. Изоферменты UGT1А3 и UGT2B7 вовлечены в конъюгацию активного метаболита с глюкуроновой кислотой. За исключением активного метаболита, концентрация каждого метаболита в плазме крови не превышает 3% от общего содержания производных селексипага. У здоровых добровольцев и пациентов с ЛАГ после перорального приема AUC активного метаболита в равновесном состоянии примерно в 3–4 раза выше по сравнению с неизмененным селексипагом.

Выведение

Выведение селексипага осуществляется преимущественно через метаболизм со средним конечным T1/2 0,8–2,5 ч. T1/2 активного метаболита составляет 6,2–13,5 ч. Общий клиренс селексипага составляет 17,9 л/ч. Полное выведение наблюдается через 5 дней после приема и осуществляется преимущественно через кишечник (93% от принятой дозы) по сравнению с выведением через почки (12%).

Особые группы пациентов

Не обнаружено клинически значимого влияния пола, расы, возраста или массы тела на фармакокинетику селексипага и его активного метаболита у пациентов с ЛАГ.

Нарушение функции почек. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) наблюдается увеличение AUC селексипага и его активного метаболита в 1,4–1,7 раза.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) и средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степени AUC селексипага в 2 и 4 раза выше соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. AUC активного метаболита остается практически неизменной у пациентов с нарушением функции печени легкой степени и увеличивается в 2 раза у пациентов с нарушением функции печени средней степени. Только два пациента с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) принимали селексипаг. AUC селексипага и его активного метаболита у данных пациентов была схожей с таковой у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью).

На основании данных моделирования предполагается, что AUC в равновесном состоянии у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд- Пью), получающих селексипаг 1 раз в день, будет в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев, получающих селексипаг 2 раза в день. AUC активного метаболита в равновесном состоянии у пациентов, получающих селексипаг 1 раз в день, должна быть сходной с AUC у здоровых добровольцев, получающих селексипаг 2 раза в день. Предполагаемая AUC в равновесном состоянии у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) является схожей с отмечаемой у пациентов с нарушением функции печени средней степени, получающих селексипаг 1 раз в день.

Способ применения

Показания

- Применяется для лечения легочной артериальной гипертензии у взрослых пациентов (ЛАГ, группа I, II-IV функциональный класс по классификации ВОЗ) для предотвращения прогрессирования заболевания. Прогрессирование заболевания может включать смерть, госпитализацию по поводу ЛАГ, начало в/в или п/к введения простаноидов или другие случаи прогрессирования заболевания (снижение дистанции в тесте 6-минутной ходьбы, ассоциированное с ухудшением симптомов ЛАГ или необходимостью в дополнительной ЛАГ-специфической терапии).

- В комбинации с АРЭ и/или иФДЭ-5 или в составе тройной терапии АРЭ и иФДЭ-5, или в монотерапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность, тяжелая ишемическая болезнь сердца или нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, перенесенный в течение предшествующих 6 месяцев, декомпенсированная сердечная недостаточность при отсутствии пристального наблюдения врача, тяжелые нарушения сердечного ритма, цереброваскулярные заболевания (например, преходящее нарушение мозгового кровообращения, инсульт), перенесенные в течение предшествующих 3 месяцев, врожденные или приобретенные пороки сердца с клинически значимыми нарушениями функции миокарда, не связанными с легочной артериальной гипертензией, совместное применение с мощными ингибиторами CYP2C8 (например, гемфиброзилом), беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

У пациентов с артериальной гипотензией, у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких, при совместном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP2C8 (например, клопидогрелем, деферазироксом, терифлуномидом), у пациентов старше 75 лет, у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью), у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м2), у пациентов с гипертиреозом и у женщин детородного возраста.

Особые указания

Лекарственное средство обладает вазодилатирующими свойствами, которые могут приводить к снижению давления крови в сосудах. До назначения следует тщательно оценить, могут ли определенные патологические состояния у пациента ухудшаться вследствие вазодилатирующих эффектов селексипага (например, у пациентов, получающих антигипертензивную терапию, пациентов с артериальной гипотензией в состоянии покоя, гиповолемией, тяжелой обструкцией выходного отдела левого желудочка или вегетативной дисфункцией).

У некоторых пациентов может наблюдаться гипертиреоз. В случае появления признаков и симптомов гипертиреоза рекомендованы соответствующие исследования функции щитовидной железы.

Сообщалось о случаях отека легких при применении вазодилататоров (в основном производных простациклина) у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких. Следовательно, в случае появления признаков отека легких у пациентов с ЛАГ, пациент должен быть обследован на предмет веноокклюзионной болезни легких. В случае подтверждения диагноза, лечение должно быть прекращено.

Совместное применение с умеренными ингибиторами изофермента CYP2C8 (клопидогрелем, деферазироксом, терифлуномидом) может приводить к увеличению AUC селексипага и его активного метаболита. Следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы в случае совместного назначения умеренного ингибитора изофермента CYP2C8 или его отмены.

Опыт применения у пациентов старше 75 лет ограничен, в связи с чем должен назначаться с осторожностью у данной группы пациентов.

Опыт применения селексипага у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствует, в связи с чем препарат не показан для лечения данной группы пациентов. AUC действующего вещества и его активного метаболита увеличивается у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью). У пациентов с нарушением функции печени средней степени должен применяться один раз в день.

Титрование дозы у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м2) должно проводиться с осторожностью. Опыт применения у пациентов, находящихся на гемодиализе, отсутствует, в связи с чем селексипаг не рекомендуется применять у данной группы пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, снижение гемоглобина.

Со стороны эндокринной системы: часто - гипертиреоз, снижение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) в крови.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита, снижение веса.

Со стороны ЦНС: очень часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - приливы крови к лицу и верхней половине тела; часто - артериальная гипотензия; нечасто - синусовая тахикардия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - назофарингит (неинфекционной природы), часто - заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота; часто - боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, крапивница, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в челюсти, миалгия, артралгия, боль в конечностях.

Передозировка

Сообщалось об отдельных случаях передозировки при приеме до 3200 мкг селексипага, следствием которой являлась только легкая транзиторная тошнота.

Лечение: в случае передозировки показана соответствующая поддерживающая терапия. Маловероятно, что диализ будет эффективным по причине высокой связи селексипага и его активного метаболита с белками плазмы крови.

Лекарственное взаимодействие

Ингибиторы изофермента CYP2C8

Сопутствующее применение гемфиброзила, мощного ингибитора изофермента CYP2C8, два раза в день увеличивает AUC селексипага примерно в два раза, в то время как AUC активного метаболита, оказывающего основной фармакологический эффект, увеличивается примерно в 11 раз. Совместное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP2C8 (гемфиброзилом) противопоказано.

Индукторы изофермента CYP2C8

Сопутствующее применение рифампицина, индуктора изофермента CYP2C8 (и ферментов группы УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT)), один раз в день не оказывает влияния на AUC, однако приводит к снижению AUC его активного метаболита в 2 раза. Может потребоваться корректировка дозы в случае совместного применения с индукторами изофермента CYP2C8 (рифампицином, карбамазепином, фенитоином).

ЛАГ-специфическая терапия

В комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина и ингибиторами ФДЭ5 приводит к снижению AUC активного метаболита селексипага на 30%.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 200 мкг и 800 мкг.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 200 мкг
По 10 таблеток в блистере из полиамид/алюминий/ПЭ высокой плотности/ПЭ с осушителем/ ПЭ высокой плотности, запаянном алюминиевой фольгой.
По 6 блистеров с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия.
По 14 блистеров с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия (упаковка для титрования дозы).

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 800 мкг
По 10 таблеток в блистере из полиамид/алюминий/ПЭ высокой плотности/ПЭ с осушителем/ ПЭ высокой плотности, запаянном алюминиевой фольгой.
По 6 блистеров с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия.