Симвастатин

Гіпохолестеринемічне.

Гіполіпідемічний препарат, отриманий синтетичним шляхом з продукту ферментації Aspergillus terreus, є неактивним лактоном, в організмі піддається гідролізу з утворенням гідроксикислотного похідного. Активний метаболіт інгібує 3-гідрокси-3-метил-глутарил-КоА-редуктазу (ГМГ-КоА-редуктазу), фермент, що каталізує початкову реакцію утворення мевалонату з ГМГ-КоА. Оскільки перетворення ГМГ-КоА в мевалонат є раннім етапом синтезу холестерину, то застосування симвастатину не викликає накопичення в організмі потенційно токсичних стеролів. ГМГ-КоА легко метаболізується до ацетил-КоА, який бере участь у багатьох процесах синтезу в організмі.

Викликає зниження вмісту в плазмі крові тригліцеридів (ТГ), ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і загального холестерину (в випадках гетерозиготної сімейної та несімейної форм гіперхолестеринемії, при змішаній гіперліпідемії, коли підвищений вміст холестерину є фактором ризику).

Підвищує вміст ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) і зменшує співвідношення ЛПНЩ/ЛПВЩ і загальний холестерин/ЛПВЩ.

Початок прояву ефекту - через 2 тижні від початку прийому, максимальний терапевтичний ефект досягається через 4-6 тижнів. Дія зберігається при продовженні лікування, при припиненні терапії вміст холестерину поступово повертається до початкового рівня.

Метаболізм

Симвастатин є неактивним лактоном, який швидко гідролізується, перетворюючись на β-гідроксикислоту симвастатину (L-654,969), сильний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. Основними метаболітами симвастатину в плазмі крові є β-гідроксикислота симвастатину (L-654,969) та його 6'-гідрокси, 6'-гідроксиметил і 6'-екзометилен похідні. Інгібування ГМГ-КоА-редуктази є критерієм кількісної оцінки всіх фармакокінетичних досліджень β-гідроксикислих метаболітів (активних інгібіторів), а також активних і латентних інгібіторів (всіх інгібіторів), що утворюються в результаті гідролізу. Обидва типи метаболітів визначаються в плазмі крові при прийомі внутрішньо симвастатину.

Гідроліз симвастатину в основному відбувається при "первинному проходженні" через печінку, тому концентрація незміненого симвастатину в плазмі крові людини низька (менше 5% від прийнятої дози). Максимальна концентрація (Сmах) в плазмі крові метаболітів симвастатину досягається через 1,3-2,4 год після прийому внутрішньо одноразової дози. В дослідженні з застосуванням 14С міченого симвастатину плазмова концентрація загальної радіоактивності (14С мічений симвастатин + 14С мічені метаболіти симвастатину) досягала максимуму через 4 години і швидко знижувалася до приблизно 10% від максимального значення протягом 12 годин після прийому внутрішньо одноразової дози. Незважаючи на те, що діапазон рекомендованих терапевтичних доз симвастатину становить від 5 до 80 мг на добу, лінійний характер профілю AUC (площа під кривою "концентрація - час") активних метаболітів в загальному кровотоці зберігається при збільшенні дози до 120 мг.

Всасування

Всасуванню піддається близько 85% прийнятої внутрішньо дози симвастатину.

Прийом їжі (в рамках стандартної гіпохолестеринової дієти) відразу після прийому симвастатину не впливає на фармакокінетичний профіль препарату.

Розподіл

Після прийому внутрішньо в печінці визначаються вищі концентрації симвастатину, ніж в інших тканинах.

Концентрація активного метаболіту симвастатину L-654,969 в системному кровотоці становить менше 5% від прийнятої внутрішньо дози; 95% від цього кількості знаходиться в зв'язаному з білками стані.

Результатом активного метаболізму симвастатину в печінці (більше 60 % у чоловіків) є його низька концентрація в загальному кровотоці.

Можливість проникнення симвастатину через гематоенцефалічний бар'єр і гематоплацентарний бар'єр не вивчена.

Виведення

При "первинному проходженні" через печінку симвастатин метаболізується з подальшим виведенням симвастатину та його метаболітів з жовчю. В дослідженні при прийомі 100 мг препарату (5 капсул по 20 мг) 14С мічений симвастатин накопичувався в крові, сечі та калових масах. Близько 60 % прийнятої дози міченого симвастатину визначалося в калових масах і близько 13 % - в сечі. Мічений симвастатин в калових масах був представлений як продуктами метаболізму симвастатину, що виділилися з жовчю, так і неабсорбованим міченим симвастатином. Менше 0,5% прийнятої дози міченого симвастатину було виявлено в сечі у вигляді активних метаболітів симвастатину. В плазмі крові 14 % AUC було обумовлено активними інгібіторами і 28 % - всіма інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Останнє вказує на те, що в основному продукти метаболізму симвастатину є неактивними або слабкими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази.

В дослідженні по вивченню пропорційності доз симвастатину 5, 10, 20, 60, 90 і 120 мг не спостерігалося суттєвого відхилення від лінійності AUC в загальному кровотоці зі збільшенням дози. Фармакокінетичні показники при одноразовому і багаторазовому прийомі внутрішньо симвастатину показали, що симвастатин не накопичується в тканинах при багаторазовому прийомі внутрішньо.

В дослідженні у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (КК) менше 30 мл/хв) загальна концентрація інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові після прийому внутрішньо одноразової дози відповідного інгібітора ГМГ-КоА-редуктази (статину) була приблизно в 2 рази вищою, ніж у здорових добровольців.

В дослідженні з участю здорових добровольців застосування симвастатину в максимальній дозі 80 мг не впливало на метаболізм мідазоламу і еритроміцину, які є субстратами ізоферменту CYP3A4. Це означає, що симвастатин не є інгібітором ізоферменту CYP3A4 і дозволяє припустити, що прийом внутрішньо симвастатину не впливає на концентрацію в плазмі крові лікарських засобів, що метаболізуються під дією ізоферменту CYP3A4.

Відомо, що циклоспорин збільшує AUC інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, хоча механізм лікарської взаємодії не вивчений повністю. Збільшення AUC симвастатину передбачувано пов'язане, зокрема, з інгібуванням ізоферменту CYP3A4 і/або транспортного білка ОАТР1В1.

В фармакокінетичному дослідженні при одночасному застосуванні з дилтіаземом спостерігалося збільшення AUC β-гідроксикислоти симвастатину в 2,7 рази, передбачувано за рахунок інгібування ізоферменту CYP3A4.

В фармакокінетичному дослідженні при одночасному застосуванні з амлодипіном спостерігалося збільшення AUC β-гідроксикислоти симвастатину в 1,6 рази.

В фармакокінетичному дослідженні при одночасному застосуванні одноразової дози 2 г нікотинової кислоти уповільненого вивільнення і симвастатину 20 мг спостерігалося незначне збільшення AUC симвастатину і β-гідроксикислоти симвастатину і Сmах β-гідроксикислоти симвастатину в плазмі крові.

Конкретні шляхи метаболізму фузидової кислоти в печінці невідомі, однак можна припустити про наявність взаємодії між фузидовою кислотою і статинами, які метаболізуються ізоферментом CYP3A4.

Ризик розвитку міопатії збільшується при підвищенні концентрації інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові. Потужні інгібітори ізоферменту CYP3A4 можуть підвищувати концентрацію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази і призводити до збільшення ризику розвитку міопатії.

Особливі групи пацієнтів

Поліморфізм гена SLC01B1

Носії алелі с.521Т>С гена SLC01B1 мають нижчу активність транспортного білка ОАТР1В1. AUC основного активного метаболіту, гідроксикислоти симвастатину, становить 120% у гетерозиготних носіїв (СТ) С алелі і 221% у гомозиготних носіїв (СС), відносно пацієнтів з найбільш частим генотипом (ТТ). Частота зустрічальності алелі С в європейській популяції дорівнює 18 %. У пацієнтів з поліморфізмом гена SLC01B1 є ризик підвищення експозиції гідроксикислоти симвастатину, що може призвести до збільшення ризику рабдоміолізу

Для дорослих:

Гіперхолестеринемія:
— первинна гіперхолестеринемія (гетерозиготні сімейна і несімейна, типи IIа і IIb і змішана за класифікацією Фредріксона) при неефективності дієтотерапії з низьким вмістом холестерину та інших немедикаментозних заходів (фізичне навантаження і зниження маси тіла) у пацієнтів з підвищеним ризиком виникнення коронарного атеросклерозу;
— комбінована гіперхолестеринемія і гіпертригліцеридемія, не коригована спеціальною дієтою і фізичним навантаженням.
Ішемічна хвороба серця:
— вторинна профілактика з метою зниження сумарного ризику смерті, інфаркту міокарда (для уповільнення прогресування коронарного атеросклерозу), інсульту і минущих порушень мозкового кровообігу, зменшення ризику процедур реваскуляризації.

— захворювання печінки в активній фазі, стійке підвищення активності "печінкових" трансаміназ нез'ясованої етіології;
— одночасний прийом інгібіторів цитохрому Р450 3А4 (ізофермент CYP3A4) (наприклад, ітраконазол, кетоконазол, інгібіторів ВІЛ протеази, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин і нефазодон);
— захворювання скелетної мускулатури (міопатія);
— вагітність і період лактації;
— вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені);
— дефіцит лактази, непереносимість лактози, синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції;
— підвищена чутливість до симвастатину або до інших компонентів препарату, а також до інших препаратів статинового ряду (інгібіторам ГМГ-КоА-редуктази) в анамнезі.

З обережністю: алкоголізм, захворювання печінки в анамнезі, тяжкі порушення водно-електролітного балансу, виражені ендокринні та метаболічні порушення, артеріальна гіпотензія, тяжкі гострі інфекції (сепсис), міопатія, гострий некроз скелетних м'язів, неконтрольована епілепсія, обширні хірургічні втручання, травма; одночасний прийом з гемфіброзилом та іншими фібратами (крім фенофібрату) циклоспорином, нікотиновою кислотою в ліпідзнижуючих дозах (понад 1 г/добу), аміодароном, верапамілом, дилтіаземом, грейпфрутовим соком; виражена ниркова недостатність (КК менше 30 мл/хв); похилий вік (старше 65 років, особливо жінки), порушення функції нирок.

На початку терапії симвастатином можливе тимчасове підвищення рівня печінкових ферментів.

Перед початком терапії та далі регулярно проводити дослідження функції печінки (контролювати активність печінкових ферментів кожні 6 тижнів протягом перших 3 міс, потім кожні 8 тижнів протягом залишку першого року, і потім 1 раз на півроку), а також при підвищенні доз слід проводити тест на визначення функції печінки. При підвищенні дози до 80 мг необхідно проводити тест кожні 3 місяці. При стійкому підвищенні активності трансаміназ (в 3 рази порівняно з початковим рівнем) прийом симвастатину слід припинити.

Симвастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, не слід застосовувати при підвищеному ризику розвитку рабдоміолізу і ниркової недостатності (на тлі тяжкої гострої інфекції, артеріальної гіпотензії, планованої великої хірургічної операції, травм, тяжких метаболічних порушень).

Відміна гіполіпідемічних засобів в період вагітності не має суттєвого впливу на результати тривалого лікування первинної гіперхолестеринемії.

У зв'язку з тим, що інгібітори ГМГ-КоА-редуктази гальмують синтез холестерину, а холестерин та інші продукти його синтезу відіграють суттєву роль у розвитку плода, включаючи синтез стероїдів і клітинних мембран, симвастатин може мати несприятливий вплив на плід при призначенні його вагітним (жінки репродуктивного віку повинні уникати зачаття). Якщо в процесі лікування настала вагітність, препарат повинен бути відмінений, а жінка попереджена про можливу небезпеку для плода.

Застосування симвастатину не рекомендується у жінок дітородного віку, які не використовують контрацептивні засоби.

У пацієнтів з зниженою функцією щитовидної залози (гіпотиреоз) або при наявності деяких захворювань нирок (нефротичний синдром) при підвищенні рівня холестерину слід спочатку проводити терапію основного захворювання.

Симвастатин з обережністю призначають особам, які зловживають алкоголем і/або мають в анамнезі захворювання печінки.

До початку і під час лікування пацієнт повинен знаходитися на гіпохолестериновій дієті.

Одночасний прийом грейпфрутового соку може посилити ступінь вираженості побічних явищ, пов'язаних з прийомом симвастатину, тому слід уникати їх одночасного прийому.

Симвастатин не показаний у тих випадках, коли є гіпертригліцеридемія I, IV і V типів.

Лікування симвастатином може викликати міопатію, що призводить до рабдоміолізу і ниркової недостатності. Ризик виникнення цієї патології зростає у хворих, які отримують одночасно з симвастатином одне або кілька з наступних лікарських засобів: фібрати (гемфіброзил, фенофібрат), циклоспорин, нефазодон, макроліди (еритроміцин, кларитроміцин), протигрибкові засоби з групи азолів (кетоконазол, ітраконазол) та інгібітори протеаз ВІЛ (ритонавір). Ризик розвитку міопатії підвищується також у хворих з тяжкою нирковою недостатністю.

Всі пацієнти, які починають терапію симвастатином, а також пацієнти, яким необхідно збільшити дозу препарату, повинні бути попереджені про можливість виникнення міопатії і необхідність негайного звернення до лікаря у разі виникнення незрозумілих болів, болючості в м'язах, в'ялості або м'язової слабкості, особливо якщо це супроводжується нездужанням або лихоманкою. Терапія препаратом повинна бути негайно припинена, якщо міопатія діагностована або передбачається.

З метою діагностування розвитку міопатії рекомендується регулярно проводити вимірювання величини КФК.

При лікуванні симвастатином можливо зростання вмісту сироваткової КФК, що слід враховувати при диференціальній діагностиці болів за грудиною. Критерієм відміни препарату служить збільшення вмісту КФК в сироватці крові більш ніж в 10 разів відносно верхніх меж норми. У хворих з міалгією, міастенією і/або вираженим підвищенням активності КФК лікування препаратом припиняють.

Препарат ефективний як у вигляді монотерапії, так і в поєднанні з секвестрантами жовчних кислот.

У разі пропуску поточної дози препарат необхідно прийняти якомога швидше.

Якщо настало час прийому наступної дози, дозу не подвоювати.

Пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю лікування проводять під контролем функції нирок.

Тривалість застосування препарату визначається лікарем індивідуально.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами

Про несприятливий вплив симвастатину на здатність керувати автомобілем і роботу з механізмами не повідомлялося.

Препарат Симвастатин в цілому добре переноситься, і більшість побічних ефектів є слабо вираженими і тимчасовими. Менше 2 % пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, припинили лікування у зв'язку з розвитком небажаних явищ, властивих препарату Симвастатин.

У передреєстраційних клінічних дослідженнях небажаними явищами, що виникали з частотою не менше 1 %, які оцінювалися дослідниками як можливо, ймовірно або безумовно пов'язані з прийомом симвастатину, були біль у животі, запор і метеоризм. Іншими небажаними явищами, що виникали у 0,5-0,9 % пацієнтів, були астенія і головний біль.

Були рідкісні повідомлення про розвиток міопатії (див. Особливі вказівки, Міопатія/Рабдоміоліз).

У клінічному дослідженні (HPS), в якому 20536 пацієнтів приймали симвастатин (n= 10269 пацієнтів) у дозі 40 мг на добу або плацебо (n= 10267 пацієнтів) протягом в середньому 5 років, характер небажаних явищ був подібним у групах симвастатину і плацебо. Частота припинення терапії внаслідок розвитку небажаних явищ була також співставною в двох групах (4,8% у групі симвастатину і 5,1% у групі плацебо). Частота розвитку міопатії у пацієнтів, які приймали симвастатин, була менше 0,1 %. Підвищення активності "печінкових" трансаміназ (більш ніж в 3 рази вище верхньої межі норми (ВМН), підтверджене при повторному дослідженні) спостерігалося у 0,21% пацієнтів групи симвастатину і 0,09% пацієнтів групи плацебо.

Є повідомлення про можливість розвитку наступних небажаних явищ (рідкісні: ≥0,01% і

Ні в одному з відомих кількох випадків передозування (максимально прийнята доза 450 мг) специфічних симптомів виявлено не було.

Лікування: викликати блювання, прийняти активоване вугілля. Симптоматична терапія. Слід контролювати функції печінки і нирок, рівень КФК в сироватці крові.

При розвитку міопатії з рабдоміолізом і гострою нирковою недостатністю (рідкісний, але тяжкий побічний ефект) слід негайно припинити прийом препарату і ввести хворому діуретик і натрію бікарбонат (внутрішньовенна інфузія). При необхідності показаний гемодіаліз.

Рабдоміоліз може викликати гіперкаліємію, яку можна усунути внутрішньовенним введенням кальцію хлориду або кальцію глюконату, інфузією глюкози з інсуліном, використанням калієвих іонообмінників або, в тяжких випадках, за допомогою гемодіалізу.

Цитостатики, протигрибкові засоби (кетоконазол, ітраконазол), фібрати, високі дози нікотинової кислоти, імунодепресанти, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази, нефазодон підвищують ризик розвитку міопатії.

Циклоспорин або даназол: ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу збільшується при спільному призначенні циклоспорину або даназолу з високими дозами симвастатину.

Інші гіполіпідемічні засоби, здатні викликати розвиток міопатії: ризик розвитку міопатії підвищується при спільному призначенні інших гіполіпідемічних засобів, які не є потужними інгібіторами CYP3A4, але здатні викликати міопатію в умовах монотерапії. Такі як гемфіброзил та інші фібрати (крім фенофібрату), а також ніацин (нікотинова кислота) в дозі > 1 г/добу.

Аміодарон і верапаміл: ризик розвитку міопатії збільшується при спільному прийомі аміодарону або верапамілу з високими дозами симвастатину.

Дилтіазем: ризик розвитку міопатії незначно збільшується у пацієнтів, які отримують дилтіазем одночасно з симвастатином у дозі 80 мг.

Симвастатин потенціює дію пероральних антикоагулянтів (наприклад, фенпрокумон, варфарин) і збільшує ризик виникнення кровотеч, що вимагає необхідності проведення контролю показників згортання крові до початку лікування, а також досить часто в початковий період терапії. Як тільки досягається стабільний рівень показника протромбінового часу або Міжнародне Нормалізоване Відношення (MHO), його подальший контроль слід проводити з інтервалами, рекомендованими для пацієнтів, які отримують терапію антикоагулянтами. При зміні дозування або припиненні прийому симвастатину також слід проводити контроль протромбінового часу або MHO за вищезазначеною схемою.

Терапія симвастатином не викликає змін протромбінового часу і ризику кровотеч у пацієнтів, які не приймають антикоагулянти. Підвищує рівень дигоксину в плазмі крові.

Колестирамін і колестипол знижують біодоступність (застосування симвастатину можливе через 4 год після прийому зазначених лікарських засобів, при цьому відзначається адитивний ефект).

Сік грейпфрута містить один або більше компонентів, які інгібують CYP3A4 і можуть підвищувати концентрацію в плазмі крові засобів, що метаболізуються CYP3A4. Збільшення активності інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази після вживання 250 мл соку на день є мінімальним і не має клінічного значення. Однак споживання великого обсягу соку (понад 1 л на день) при прийомі симвастатину значно збільшує рівень інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові. У зв'язку з цим необхідно уникати споживання соку грейпфрута у великих кількостях.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг, 20 мг і 40  мг
По 10 таблеток у контурну чарункову упаковку з плівки полівінілхлоридної або плівки з непластифікованого ПВХ для упаковки лікарських засобів і гнучкої упаковки на основі алюмінієвої фольги для лікарських препаратів або фольги алюмінієвої, або матеріалу комбінованого.
2 або 3 контурні чарункові упаковки разом з інструкцією по медичному застосуванню поміщають у пачку з картону.