Зокор

Гіпохолестеринемічний.

Препарат Зокор (симвастатин) є гіполіпідемічним препаратом, отриманим синтетичним шляхом з продукту ферментації Aspergillus terreus.

Після прийому всередину симвастатин, який є неактивним лактоном, піддається гідролізу в печінці з утворенням відповідної форми β-гідроксикислоти симвастатину, яка є основним метаболітом і має високу інгібуючу активність щодо ГМГ-КоА (3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А) редуктази, ферменту, що каталізує початкову і найбільш значущу стадію біосинтезу холестерину.
Клінічні дослідження показали ефективність препарату Зокор щодо зниження концентрації загального холестерину (ЗХС) у плазмі крові, холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ), тригліцеридів (ТГ) і холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ), а також підвищення концентрації холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ) у пацієнтів з гетерозиготною сімейною і несімейною гіперхолестеринемією або змішаною гіперліпідемією в тих випадках, коли підвищена концентрація холестерину є фактором ризику і призначення однієї дієти недостатньо. Помітний терапевтичний ефект спостерігається протягом 2 тижнів прийому препарату, максимальний терапевтичний ефект - протягом 4-6 тижнів після початку лікування. Ефект зберігається при продовженні терапії. При припиненні прийому симвастатину концентрація холестерину повертається до початкового значення, що спостерігалося до початку лікування.
Активний метаболіт симвастатину є специфічним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що каталізує реакцію утворення мевалонату з ГМГ-КоА.
Незважаючи на це, прийом препарату Зокор у терапевтичних дозах не призводить до повного інгібування ГМГ-КоА-редуктази, що дозволяє зберегти вироблення біологічно необхідної кількості мевалонату. Оскільки раннім етапом біосинтезу холестерину є конверсія ГМГ-КоА в мевалонат, вважається, що застосування препарату Зокор® не повинно викликати накопичення в організмі потенційно токсичних стеролів. Крім того, ГМГ-КоА швидко метаболізується назад до ацетил-КоА, який бере участь у багатьох процесах біосинтезу в організмі.

Хоча холестерин є попередником усіх стероїдних гормонів, не спостерігалося клінічного впливу симвастатину на стероїдогенез. Оскільки симвастатин не викликав підвищення літогенності жовчі, малоймовірно його вплив на збільшення частоти захворюваності жовчнокам'яною хворобою.
Симвастатин знижує як підвищену, так і нормальну концентрацію ХС ЛПНЩ. ЛПНЩ утворюються з ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ). Катаболізм ЛПНЩ переважно здійснюється за допомогою високоафінного ЛПНЩ-рецептора.

Механізм зниження концентрації ХС ЛПНЩ після прийому симвастатину може бути обумовлений як зниженням концентрації ХС ЛПДНЩ, так і активацією ЛПНЩ-рецепторів, що призводить до зменшення утворення і посилення катаболізму ХС ЛПНЩ.
При терапії симвастатином також суттєво знижується концентрація аполіпопротеїну В (апо В). Оскільки кожна частинка ЛПНЩ містить одну молекулу апо В, а в інших ліпопротеїнах виявлені малі кількості апо В, можна припустити, що симвастатин не тільки викликає втрату холестерину в частинках ЛПНЩ, але й знижує концентрацію циркулюючих частинок ЛПНЩ. Крім того, симвастатин підвищує концентрацію ХС ЛПВЩ і знижує концентрацію ТГ у плазмі крові. В результаті цих змін відношення ЗХС/ХС ЛПВЩ і ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ знижуються.

У скандинавському дослідженні впливу симвастатину на виживаність (4S) вплив терапії препаратом Зокор на загальну смертність (медіана часу участі пацієнтів 5,4 року) оцінювалося на 4444 пацієнтах з ішемічною хворобою серця (ІХС). Препарат Зокор знижував ризик загальної смертності, смертності від ІХС і частоту нефатальних підтверджених інфарктів міокарда. Препарат Зокор також знижував ризик необхідності проведення хірургічних втручань з відновлення коронарного кровотоку (аортокоронарне шунтування або черезшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика). У пацієнтів з цукровим діабетом ризик виникнення основних коронарних ускладнень також був знижений. Більш того, препарат Зокор значно знижував ризик виникнення фатальних і нефатальних порушень мозкового кровообігу (інсультів і транзиторних порушень мозкового кровообігу).

У 5-річному дослідженні захисту серця (HPS) ефективність терапії препаратом Зокор була продемонстрована у 20536 пацієнтів з гіперліпідемією або без неї, що знаходяться в групі високого ризику розвитку ІХС у зв'язку з супутнім цукровим діабетом, інсультом в анамнезі та іншими судинними захворюваннями.

У даному багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні препарат Зокор у дозі 40 мг на добу в порівнянні з плацебо знижував загальну смертність, ризик смерті, пов'язаної з ІХС, ризик виникнення основних коронарних ускладнень (включаючи нефатальний інфаркт міокарда або смерть, пов'язану з ІХС), необхідність хірургічних втручань з відновлення коронарного кровотоку (включаючи аортокоронарне шунтування і черезшкірну транслюмінальну ангіопластику), а також периферичного кровотоку та інших видів некоронарної реваскуляризації. Препарат Зокор знижував ризик розвитку інсульту, а також ризик госпіталізації з приводу стенокардії. Ризик розвитку основних коронарних і судинних ускладнень знижувався у пацієнтів з або без ІХС, включаючи пацієнтів з цукровим діабетом, захворюваннями периферичних судин або цереброваскулярною патологією. У пацієнтів з цукровим діабетом симвастатин знижував ризик розвитку серйозних судинних ускладнень, в тому числі необхідність проведення хірургічних втручань з відновлення периферичного кровотоку, ампутації нижніх кінцівок, а також виникнення трофічних виразок.

В іншому багатоцентровому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 404 пацієнтів симвастатин (за даними коронарної ангіографії з використанням кількісної оцінки коронарного кровотоку) уповільнював прогресування коронарного атеросклерозу і появу, як нових ділянок атеросклерозу, так і нових тотальних оклюзій, тоді як у пацієнтів, які отримували стандартну терапію, спостерігалося неухильне прогресування атеросклеротичних уражень коронарних артерій. Аналіз підгруп з двох досліджень, в які було включено 147 пацієнтів з гіпертригліцеридемією (гіперліпідемія IV типу за класифікацією Фредріксона), показав, що симвастатин у дозі від 20 до 80 мг на добу знижував концентрацію ТГ, ХС ЛПНЩ, холестерин не ліпопротеїнів високої щільності (ХС не-ЛПВЩ, розраховується як різниця між концентрацією ЗХС і концентрацією ХС ЛПВЩ) і підвищував ХС ЛПВЩ.
Аналіз іншої підгрупи з 7 пацієнтів з дисбеталіпопротеїнемією (гіперліпідемія III типу за класифікацією Фредріксона) симвастатин у дозі 80 мг на добу знижував концентрацію ХС ЛПНЩ, включаючи ліпопротеїни проміжної щільності (ЛППЩ), а також концентрацію ХС ЛПДНЩ і ЛППП.

Метаболізм
Головними активними метаболітами симвастатину в плазмі крові є бетагідроксиацид і його 6'-гідрокси, 6'-гідроксиметил, і 6'-ексометилен похідні. Cmax у плазмі крові метаболітів симвастатину досягається через 1.3-2.4 год після прийому однієї дози. Є дані про досягнення Cmax симвастатину і його метаболітів у період до 4 год і її повільному зниженні через 12 год приблизно на 10%. При прийомі симвастатину в рекомендованих терапевтичних дозах (5-80 мг/добу) зберігається лінійний характер профілю AUC активних метаболітів у загальному кровотоці. Лінійна залежність зберігається при підвищенні дози до 120 мг.
Симвастатин є неактивним лактоном, який легко гідролізується, перетворюючись у В-гідроксиаксид, L-654,969, потужний інгібітор ГМГ-КоА редуктази. У плазмі крові представлені метаболіт L-654,969 і ще 4 активних метаболіти. Інгібування ГМГ-КоА редуктази лежить в основі всіх фармакокінетичних досліджень метаболітів В-гідроксиаксида (активних інгібіторів) і, слідуючи основі гідролізу, активних з латентними інгібіторів (всіх інгібіторів). І ті, і інші визначаються в плазмі крові при призначенні симвастатину.
Всасуванню піддається близько 85% прийнятої всередину дози симвастатину.

Розподіл
Після прийому всередину в печінці визначаються більш високі концентрації симвастатину, ніж в інших тканинах.
Вміст активної форми симвастатину L-654,969 у системному кровотоці становить менше 5% від прийнятої всередину дози, 95% від цієї кількості знаходиться в зв'язаному з білками стані. Результатом активного метаболізму симвастатину в печінці (більше 60% у чоловіків) є його низький вміст у загальному кровотоці.
Можливість проникнення симвастатину через гематоенцефалічний бар'єр і гематоплацентарний бар'єр не вивчена.

Виведення
При першому проходженні через печінковий кровотік симвастатин метаболізується з подальшим виведенням препарату і його метаболітів з жовчю.
У дослідженні 100 мг препарату призначалося в капсулах (5 х 20 мг), мічений симвастатин С14 накопичувався в крові, сечі і фекаліях. Близько 60% міченого препарату було виявлено в калових масах і всього близько 13% - у сечі.
Коефіцієнт варіації AUC у загальному кровотоці не залежить від дози симвастатину. У даному дослідженні пацієнти приймали всередину таблетки симвастатину в дозах 5, 10, 20, 60, 90 і 120 мг. Прийом їжі (в рамках стандартної гіпохолестеринової дієти) відразу після прийому симвастатину не порушує фармакокінетичного профілю препарату. Фармакокінетичні показники при прийомі разової дози і тривалому лікуванні симвастатином показують, що симвастатин не накопичується в тканинах при тривалому лікуванні. Cmax інгібіторів у плазмі крові досягається протягом 1.3-2.4 год після прийому препарату.
У дослідженні у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) після прийому однієї дози препарату концентрації загальної кількості інгібіторів ГМГ-КоА редуктази в плазмі крові були приблизно в 2 рази вищі, ніж у здорових добровольців.

Для дорослих:

У пацієнтів з високим ризиком розвитку ІХС (при наявності гіперліпідемії або без неї), наприклад, у пацієнтів з цукровим діабетом, у пацієнтів з інсультом або іншими цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі, у пацієнтів з захворюваннями периферичних судин, або у пацієнтів з ІХС або схильністю до ІХС Зокор показаний для:

• зниження ризику загальної смертності за рахунок зниження смертності в результаті ІХС;
• зменшення ризику серйозних судинних і коронарних ускладнень: нефатальний інфаркт міокарда, коронарна смерть, інсульт;
• операції реваскуляризації;
• зменшення ризику необхідності проведення операцій з відновлення коронарного кровотоку (таких як аорто-коронарне шунтування і черезшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика);
• зменшення ризику необхідності оперативного втручання з відновлення периферичного кровотоку і інших видів не коронарної реваскуляризації;
• зниження ризику госпіталізації у зв'язку з нападами стенокардії.

Гіперхолестеринемія - як доповнення до дієти, коли застосування тільки дієти і інших не медикаментозних методів лікування недостатньо, для:

• зниження підвищеного рівня загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, тригліцеридів. аполіпопротеїну В (апо В);
• для підвищення холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією, включаючи гетерозиготну сімейну гіперхолестеринемію (гіперліпідемія IIа типу за класифікацією Фредріксона), або змішаною гіперхолестеринемією (гіперліпідемія IIb типу за класифікацією Фредріксона);
• зниження співвідношення холестерину ЛПНЩ до холестерину ЛПВЩ і загального холестерину до холестерину ЛПВЩ;
• гіпертригліцеридемія (гіперліпідемія IV типу за класифікацією Фредріксона);
• доповнення до дієти і іншим способам лікування хворих з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією для зниження підвищеного рівня загального холестерину, ЛПНЩ холестерину і аполіпопротеїну В;
• первинна дисбеталіпопротеїнемія (гіперліпідемія III типу за класифікацією Фредріксона).

У пацієнтів з цукровим діабетом - Зокор знижує ризик розвитку периферичних судинних ускладнень (проведення операцій реваскуляризації, ампутації нижніх кінцівок, виникнення трофічних виразок).

У пацієнтів з ІХС з підвищеним вмістом холестерину, Зокор знижує розвиток коронарного атеросклерозу, включаючи розвиток нових пошкоджень і ускладнень.

• захворювання печінки в активній фазі або стійке підвищення трансаміназ у плазмі крові неясної етіології;
• вагітність;
• період лактації;
• підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату.

З обережністю:

• багато з пацієнтів, які перенесли рабдоміоліз під час терапії симвастатином, мали ускладнений анамнез, в т.ч. страждали нирковою недостатністю, як правило, внаслідок цукрового діабету. Такі пацієнти вимагають більш ретельного спостереження. Терапія симвастатином повинна бути тимчасово припинена у таких пацієнтів за кілька днів до виконання великих оперативних втручань, а також у післяопераційному періоді;
• пацієнтам з стійким підвищеним рівнем сироваткових трансаміназ, що перевищує в 3 рази межі верхньої норми, препарат слід відмінити;
• при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв), слід ретельно зважити доцільність призначення препарату в дозах, що перевищують 10 мг/добу. Якщо такі дозування вважаються необхідними, слід призначати їх з обережністю;
• зловживання алкоголем до початку лікування.

Даних по ефективності і безпеці застосування у дітей недостатньо, тому застосування у дітей не рекомендується.

Міопатія/рабдоміоліз
Зокор, як і інші інгібітори ГМ-КоА-редуктази, може викликати міопатію, яка проявляється у вигляді м'язового болю, болючості або загальної слабкості, що супроводжуються зростанням креатинфосфокінази (більше ніж в 10 разів вище верхньої межі норми). Міопатія може проявлятися у формі рабдоміолізу, іноді супроводжуваного вторинною гострою нирковою недостатністю, обумовленою міоглобінурією, в рідкісних випадках приводить до летального результату. Ризик міопатії збільшується за рахунок підвищення концентрації в плазмі крові речовин, що мають інгібуючу дію щодо ГМГ-КоА-редуктази.

Ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу при терапії симвастатином підвищується внаслідок супутнього прийому наступних лікарських засобів:

• активні інгібітори CYP3A4: ітраконазол, кетоконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази і нефазодон, особливо, в поєднанні з високими дозами симвастатину;
• гемфіброзил і інші фібрати (крім фенофібрату), а також ліпідознижуючі дози (>1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти), особливо в поєднанні з високими дозами симвастатину. Немає доказів того, що при призначенні симвастатину одночасно з фенофібратом, ризик розвитку міопатії перевищує сумарний ризик, створюваний прийомом кожного з цих препаратів;
• циклоспорин або даназол - ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу підвищується особливо при призначенні високих доз Зокора;
• аміодарон або верапаміл в поєднанні з високими дозами симвастатину. В ході клінічних досліджень повідомлялося про розвиток міопатії у 6% пацієнтів, які отримували одночасно симвастатин у дозі 80 мг і аміодарон;
• ризик розвитку міопатії у пацієнтів, які отримують дилтіазем одночасно з симвастатином у дозі 80 мг трохи збільшується і становить приблизно 1%. Ризик розвитку міопатії у пацієнтів, які отримують дилтіазем, одночасно з симвастатином у дозі 40 мг був приблизно однаковим з ризиком розвитку міопатії у пацієнтів, які отримували терапію симвастатином у дозі 40 мг без супутнього прийому дилтіазему.

Залежність ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу від дози препарату
У клінічних дослідженнях з моніторингом, що контролює відсутність будь-якої супутньої терапії, частота виникнення міопатії/рабдоміолізу становила приблизно 0,03% серед пацієнтів, які отримували симвастатин у дозі 20 мг/добу, 0.08% серед пацієнтів, які отримували симвастатин у дозі 40 мг/добу і 0.4% у пацієнтів, які отримували симвастатин, у дозі 80 мг/добу.

Заходи щодо зниження ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу
1. Слід уникати одночасного прийому симвастатину з наступними препаратами: ітраконазол, кетоконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази і нефазодон. Якщо терапію перерахованими препаратами неможливо скасувати, слід призупинити на час курсу лікування цими препаратами прийом симвастатину. Супутній прийом будь-якого з перерахованих інгібіторів CYP3A4 у терапевтичних дозах повинен бути виключений, якщо переваги від такої комбінованої терапії не перевищать можливого ризику.

2. Доза Симвастатину не повинна перевищувати 10 мг/добу для пацієнтів, які приймають циклоспорин, даназол або гемфіброзил або інші фібрати (крім фенофібрату), або ліпідознижуючі дози (>1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти). Слід уникати одночасного призначення симвастатину з цими препаратами, якщо тільки переваги від впливу на рівень ліпідів не перевищують ризик від застосування таких лікарських комбінацій. Доповнення терапії симвастатином прийомом фібратів або ніацину, як правило, забезпечує невелике додаткове зниження концентрації ЛПНЩ, однак може бути також досягнуто додаткове зниження рівня ТГ і підвищення концентрації ЛПВЩ.

3. Дози симвастатину для пацієнтів, які отримують одночасно аміодарон або верапаміл, не повинні перевищувати 20 мг/добу. Одночасне застосування симвастатину в дозах понад 20 мг мг/добу з аміодароном або верапамілом повинно бути виключено, якщо тільки переваги від використання такої комбінації не перевищують потенційного ризику розвитку міопатії.

4. Всі пацієнти, які починають терапію симвастатином, а також пацієнти, яким необхідно збільшити дозу, повинні бути попереджені про можливість виникнення міопатії і проінформовані про необхідність негайного звернення до лікаря у разі виникнення будь-яких незрозумілих болів або болючості в м'язах або м'язової слабкості. Терапія симвастатином повинна бути негайно припинена, якщо міопатія діагностована або хоча б передбачається. Наявність вищезазначених симптомів і/або більше, ніж 10-кратне порівняно з верхньою межею норми підвищення концентрації креатиняфосфокінази вказують на наявність міопатії. У більшості випадків після негайного припинення прийому симвастатину симптоми міопатії вирішуються, а концентрація креатинфосфокінази знижується. У пацієнтів, які починають приймати симвастатин або переходять на підвищені дози препарату, доцільно періодичне визначення концентрації креатинфосфокінази, однак немає гарантій, що такий моніторинг здатний запобігти розвитку міопатії.

5. Багато з пацієнтів, які перенесли рабдоміоліз під час терапії симвастатином, мали ускладнений анамнез, в тому числі страждали нирковою недостатністю, як правило, внаслідок цукрового діабету. Такі пацієнти вимагають більш ретельного спостереження. Терапія симвастатином повинна бути тимчасово припинена у пацієнтів за кілька днів до виконання великих оперативних втручань, а також у післяопераційному періоді.
У пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти, показник протромбінового часу повинен контролюватися до початку терапії симвастатином і в початковий період лікування, для виключення значних змін цього показника. Як тільки досягається стабільний рівень протромбінового часу, його подальше визначення слід проводити з інтервалами, рекомендованими для контролю пацієнтів, які отримують терапію антикоагулянтами. Та ж сама процедура повинна бути повторена при зміні дозування або припиненні прийому симвастатину. У пацієнтів, які не приймали антикоагулянти, терапія симвастатином не була пов'язана з виникненням кровотеч або змінами протромбінового часу.

Вплив на печінку
У клінічних дослідженнях у кількох дорослих пацієнтів, які отримували симвастатин, відзначалося стійке підвищення рівня печінкових ферментів (більше ніж в 3 рази перевищує верхню межу норми). При припиненні або перериванні призначення препарату активність трансаміназ зазвичай поступово повертаються до вихідного рівня. Підвищення рівня трансаміназ не пов'язане з жовтяницею або іншою клінічною симптоматикою, але може бути пов'язане з відхиленням у результатах функціональних печінкових проб і/або зловживанням алкоголем до початку лікування. Реакцій підвищеної чутливості виявлено не було.
У дослідженні 4S число пацієнтів з більше ніж одним підвищенням рівня сироваткових трансаміназ (більше ніж в 3 рази перевищує верхню межу норми) не відрізнялося достовірно в групах, які приймали симвастатин і плацебо 0.7% і 0.6%. Підвищення рівня сироваткових трансаміназ стало причиною припинення лікування у 8 пацієнтів (з 2221) в групі симвастатину і у 5 пацієнтів (з 2223) в групі плацебо. Всі пацієнти в цьому дослідженні отримували початкову дозу 20 мг симвастатину, у 37% доза була збільшена до 40 мг.
У 2 контрольованих клінічних дослідженнях на 1105 пацієнтах пов'язане із застосуванням препарату стійке підвищення рівня трансаміназ спостерігалося в 0.7% і 1.8% випадків при прийомі 40 мг і 80 мг препарату відповідно.

У дослідженні HPS на 20536 пацієнтах при прийомі Зокора у дозі 40 мг/добу підвищення рівня сироваткових трансаміназ (більше ніж в 3 рази перевищує верхню межу норми) склало 0.21% (n=21) і 0.09% (n=9) в групах, які приймали симвастатин і плацебо відповідно.

Перед початком лікування, а потім - відповідно до клінічних показань всім пацієнтам рекомендується проводити дослідження функції печінки. Пацієнтам, у яких планується підвищити дозу симвастатину до 80 мг/добу, слід проводити додаткові дослідження функції печінки перш ніж перейти до зазначеної дозування, через 3 місяці після початку її застосування і далі періодично повторювати (наприклад, 1 раз/півроку) протягом першого року лікування. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам з підвищеним рівнем сироваткових трансаміназ. Цим пацієнтам необхідно повторити дослідження найближчим часом і в подальшому проводити його регулярно до нормалізації рівня сироваткових трансаміназ. У тих випадках, коли рівень трансаміназ зростає, особливо при стійкому перевищенні в 3 рази верхньої межі норми, препарат слід відмінити.
В процесі лікування симвастатином, як і при лікуванні іншими гіполіпідемічними засобами, спостерігалося помірне (менше ніж в 3 рази перевищує верхню межу норми) збільшення активності сироваткових трансаміназ. Ці зміни з'являлися незабаром після початку лікування, часто мали перехідний характер, не супроводжувалися якими-небудь симптомами і не вимагали переривання лікування.

Вплив на орган зору
Дані сучасних тривалих клінічних досліджень не містять інформації щодо несприятливого впливу симвастатину на кришталик ока людини.

Похилого віку
У пацієнтів у віці старше 65 років, ефективність Зокора, оцінювана за рівнем зниження загального холестерину і холестерину ЛПНЩ, така ж, як і в популяції в цілому, достовірного збільшення частоти клінічних або лабораторних побічних ефектів не спостерігалося

Зокор в цілому добре переноситься, побічні ефекти в основному слабо виражені і є перехідними. Менше 2% відсотків пацієнтів було виключено з клінічних досліджень у зв'язку з припущенням про розвиток, пов'язаних із застосуванням Зокора, побічних ефектів.

До початку широкого використання препарату, несприятливими ефектами, що виникають з частотою 1% або більше, які оцінювалися дослідниками як можливо, ймовірно або безумовно пов'язані з прийомом препарату, були біль у животі, запор і метеоризм. Іншими побічними ефектами, що виникають у 0.5-0.9% хворих, були астенія і головний біль. Були рідкісні повідомлення про розвиток міопатії.

Широке застосування Зокора в дозі 40 мг/добу протягом 5 років у дослідженні по захисту серця (HPS) підтвердило порівнянність профілю безпеки Зокора у пацієнтів, які отримують Зокор (n= 10269) і не отримують препарат (n= 10267): відмова від лікування в результаті небажаних явищ склав 4.8% в групі пацієнтів, які отримували Зокор, і 5.1% в групі пацієнтів, які отримували плацебо. Випадки розвитку міопатії у пацієнтів, які отримують Зокор, склали менше 0.1%. Підвищення активності печінкових трансаміназ (більше, ніж в 3 рази перевищують верхню межу норми і підтверджене повторним дослідженням) – 0.21% пацієнтів, які отримували Зокор і у 0.09% пацієнтів, які отримували плацебо.

У Скандинавському дослідженні (4S, n=4444), профілі безпеки і переносимості були порівнянні у пацієнтів, які приймали Зокор (n=2221) в дозі 20-40 мг і у пацієнтів групи плацебо (n=2223) при спостереженні цих пацієнтів більше ніж 5.4 року.
Є повідомлення про можливість розвитку наступних побічних ефектів:

З боку травної системи: диспепсія (нудота, блювота, діарея); рідко - гепатит і жовтяниця, панкреатит

З боку ЦНС: запаморочення, периферична невропатія,

З боку кістково-м'язової системи: міалгія; рідко - рабдоміоліз

Алергічні та імунопатологічні реакції: ангіоневротичний набряк, вовчаночноподібний синдром, ревматична поліміалгія, васкуліт, тромбоцитопенія, еозинофілія, збільшення ШОЕ, артрит, артралгія, кропив'янка, фотосенсибілізація, лихоманка, гіперемія шкіри, задишка, загальне нездужання.

Дерматологічні реакції: шкірний висип, свербіж, алопеція, дерматоміозит.

Інші: анемія, загальне нездужання, судоми м'язів, парестезії.

Лабораторні показники
Є рідкісні повідомлення про розвиток вираженого і стійкого підвищення рівня трансаміназ. Також повідомлялося про підвищення активності лужної фосфатази і гамма-глютамілтранспептидази. Відхилення в показниках функціональних печінкових проб зазвичай слабо виражені і носять перехідний характер. Є відомості про випадки підвищення активності креатинфосфокінази.

Повідомлялося про кілька випадків передозування, максимальна прийнята доза становила 3,6 г. Ні у одного пацієнта наслідків передозування не виявлено.

Для лікування передозування застосовуються загальні заходи, включаючи підтримуючу і симптоматичну терапію.

Симвастатин метаболізується CYP3A4, однак, не має інгібуючої активності щодо цього коферменту, це передбачає, що прийом симвастатину не впливає на концентрацію в плазмі крові лікарських засобів, що метаболізуються під впливом CYP3A4. Потужні інгібітори CYP3A4 (див. нижче) збільшують ризик міопатії за рахунок зниження швидкості виведення симвастатину. До числа таких засобів відносяться ітраконазол, кетоконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази, нефазодон.

Ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу збільшується при спільному призначенні циклоспорину або даназолу з високими дозами симвастатину. Інші гіполіпідемічні засоби, здатні викликати розвиток міопатії.
Ризик розвитку міопатії підвищується в результаті супутнього прийому інших гіполіпідемічних засобів, які не є сильними інгібіторами CYP3A4, але здатні викликати міопатію в умовах монотерапії. Такими препаратами є гемфіброзил і інші фібрати (крім фенофібрату, при комбінованому прийомі якого з симвастатином, ризик виникнення міопатії не перевищує такої при монотерапії кожним препаратом), а також ліпідознижуючі дози (>1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти).
Ризик розвитку міопатії збільшується внаслідок супутнього прийому аміодарону або верапамілу з високими дозами симвастатину.
Ризик розвитку міопатії незначно збільшується у пацієнтів, які отримують дилтіазем одночасно з симвастатином у дозі 80 мг.

Симвастатин у дозі 20-40 мг/добу потенціює ефект кумаринових антикоагулянтів і збільшує ризик виникнення кровотеч: протромбіновий час, визначений як Міжнародне Нормальне Відношення (МНВ), зростає від вихідного рівня 1.7 до 1.8 у здорових добровольців, і від 2.6 до 3.4 у пацієнтів, які страждають гіперхолестеринемією. У пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти, протромбіновий час повинен визначатися до початку терапії симвастатином, а також досить часто в початковий період лікування для виключення значних змін цього показника. Як тільки досягається стабільний рівень показника протромбінового часу, його подальше визначення слід проводити з інтервалами, рекомендованими для контролю пацієнтів, які отримують терапію антикоагулянтами. Та ж сама процедура повинна бути повторена при зміні дозування або припиненні прийому симвастатину. У пацієнтів, які не приймали антикоагулянти, терапія симвастатином не була пов'язана з виникненням кровотеч або змінами протромбінового часу.

Сік грейпфрута містить один або більше компонентів, які інгібують CYP3A4 і можуть підвищити рівень вмісту в плазмі крові препаратів, що метаболізуються CYP3A4. Ефект звичайного вживання соку (один стакан 250 мл/добу) є мінімальним (збільшення на 13% активності інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази виходячи з вимірювання площі під кривою концентрація-час) і не має клінічного значення. Однак дуже великі обсяги споживання соку (більше 1 л/добу) значно підвищують плазмовий рівень активності інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази під час терапії симвастатином. У зв'язку з цим необхідно уникати споживання соку грейпфрута у великих обсягах.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг, 20 мг, 40 мг
По 14 таблеток у блістері з плівки ПВХ/ПЕ/ПВДХ і алюмінієвої фольги.
По 1 або 2 блістери з інструкцією по застосуванню в картонну пачку.