Юперіо
Uperio
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Валсартан, Інтресто
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: Tab. "Uperio" 0,1 № 28
D.S.: Внутрішньо, по 1 таблетці 2 рази на день, незалежно від прийому їжі
D.S.: Внутрішньо, по 1 таблетці 2 рази на день, незалежно від прийому їжі
Фармакологічні властивості
Гіпотензивне, кардіопротективне.
Фармакодинаміка
Механізм дії
Дія препарату Юперіо опосередкована новим механізмом, а саме одночасним пригніченням активності неприлизину (нейтральної ендопептидази (neutral endopeptidase, NEP)) сакубітрилатом (активним метаболітом сакубітрилу) та блокадою рецепторів ангіотензину II 1-го типу (AT1) валсартаном, що є антагоністом рецепторів ангіотензину II (АРА II).
Під впливом сакубітрилату відбувається збільшення кількості пептидів, що руйнуються неприлизином (таких як натрійуретичні пептиди (НУП)), що при одночасному пригніченні негативних ефектів ангіотензину II валсартаном обумовлює взаємодоповнюючі сприятливі ефекти сакубітрилу та валсартану на стан серцево-судинної системи та нирок у пацієнтів з серцевою недостатністю. НУП активують мембраносв'язані рецептори, сполучені з гуанілциклазою, що призводить до підвищення концентрації циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), викликаючи симптоми вазодилатації, збільшення натрійурезу та діурезу, збільшення швидкості клубочкової фільтрації та ниркового кровотоку, пригнічення вивільнення реніну та альдостерону, зниження симпатичної активності, а також антигіпертрофічну та антифібротичну дію.
Валсартан, вибірково блокуючи AT1-рецептор, пригнічує негативні ефекти ангіотензину II на серцево-судинну систему та нирки, а також блокує ангіотензин II-залежне вивільнення альдостерону. Це запобігає стійкій активації РААС, яка викликає звуження судин, затримку натрію та води нирками, активацію росту та проліферацію клітин, а також подальше дезадаптивне ремоделювання серцево-судинної системи.
Фармакодинаміка
Фармакодинамічні ефекти комплексу сакубітрилу та валсартану, що входять до складу препарату, оцінювали після його одноразового та багаторазового застосування у здорових добровольців, а також у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю. Відзначені ефекти відповідали механізму дії комплексу діючих речовин, що полягає в одночасному інгібуванні неприлизину та блокаді РААС.
У 7-денному дослідженні у пацієнтів зі зниженою фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка, в якому валсартан застосовували як контроль, застосування комплексу сакубітрилу та валсартану призводило до статистично значущого короткочасного збільшення натрійурезу, збільшення концентрації цГМФ в сечі та зниження концентрації середньорегіонального попередника передсердного натрійуретичного пептиду (MR-proANP) та N-кінцевого фрагмента попередника мозкового натрійуретичного пептиду (NT-proBNP) в плазмі крові (порівняно з валсартаном).
У 21-денному дослідженні у пацієнтів зі зниженою ФВ лівого шлуночка застосування сакубітрилу та валсартану викликало статистично значуще збільшення концентрації передсердного натрійуретичного пептиду (ANP) та цГМФ в сечі та концентрації цГМФ в плазмі крові, а також зниження плазмових концентрацій NT-proBNP, альдостерону та ендотеліну-1 (порівняно з вихідним станом). Крім того, застосування комплексу сакубітрилу та валсартану блокує AT1-рецептор, на що вказує збільшення активності та концентрації реніну в плазмі крові.
У дослідженні PARADIGM-HF комплекс сакубітрилу та валсартану викликав більш виражене зниження концентрації NT-proBNP в плазмі крові та більш значне підвищення концентрацій мозкового натрійуретичного пептиду (BNP) та цГМФ в сечі, ніж еналаприл. У той час як BNP є субстратом неприлизину, NT-proBNP таким не є, у зв'язку з чим NT-proBNP, на відміну від BNP, можна використовувати як біомаркер при моніторингу пацієнтів з серцевою недостатністю, які отримують комплекс сакубітрилу та валсартану.
У дослідженні PARAGON-HF Юперіо знижував рівні NT-proBNP, тропоніну, розчинного ST2 (sST2) та збільшував концентрацію цГМФ в сечі порівняно з валсартаном.
У дослідженні з детальним вивченням інтервалу QTc у здорових добровольців чоловічої статі застосування комплексу сакубітрилу та валсартану одноразово в дозах 400 мг та 1200 мг не впливало на реполяризацію міокарда.
Неприлизин - один з кількох ферментів, що беруть участь у метаболізмі амілоїду-β (Aβ) головного мозку та спинномозкової рідини (СМР). На тлі застосування комплексу сакубітрилу та валсартану в дозі 400 мг 1 раз/добу протягом 2 тижнів у здорових добровольців концентрація Aβ 1-38 в СМР збільшувалася; при цьому концентрації Aβ 1-40 та 1-42 в СМР не змінювалися. Клінічне значення цього факту невідоме.
У клінічному дослідженні PARADIGM-HF застосування комплексу сакубітрилу та валсартану у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю статистично достовірно знижувало ризик летального результату з причини серцево-судинної патології або госпіталізації у зв'язку з серцевою недостатністю (21.8% у групі досліджуваного препарату проти 26.5% у групі еналаприлу). Абсолютне зниження ризику летального результату з причини серцево-судинної патології або госпіталізації у зв'язку з серцевою недостатністю становило 4.7% (3.1% для ризику летального результату з причини серцево-судинної патології та 2.8% для первинної госпіталізації у зв'язку з серцевою недостатністю). Відносне зниження ризику порівняно з еналаприлом становило 20% (відношення шансів (ВШ) 0.80, p=0.0000002). Ефект відзначено на ранніх етапах застосування препарату і зберігався протягом усього періоду дослідження. Розвитку ефекту сприяли обидва діючих компоненти препарату. Частота випадків раптової смерті, які становили 45% усіх летальних результатів з причини серцево-судинної патології, у групі досліджуваного препарату знизилася на 20% порівняно з групою еналаприлу (ВШ 0.80, p=0.008). Частота випадків розвитку недостатності скорочувальної функції міокарда, яка була причиною летального результату у 26% випадків з причини серцево-судинної патології, у групі досліджуваного препарату знизилася на 21% порівняно з таким показником у групі еналаприлу (ВШ 0.79, p=0.0004).
У дослідженні PARAGON-HF Юперіо знизив частоту комбінованої кінцевої точки загальних (перших та повторних) госпіталізацій через серцеву недостатність та смерті від серцево-судинних захворювань на 13% порівняно з валсартаном (співвідношення показників ВШ 0.87; 95% ДІ [0.75, 1.01], p=0.059). Ефект лікування був у першу чергу обумовлений скороченням загальної кількості госпіталізацій з СН у пацієнтів рандомізованих у Юперіо, на 15% (ВШ 0.85; 95% ДІ [0.72, 1.00]). Юперіо знизив на 14% частоту комбінованої кінцевої точки загального загострення серцевої недостатності (госпіталізації з серцевою недостатністю та термінові відвідування лікарів з серцевою недостатністю) та смерті від серцево-судинних захворювань (ВШ 0.86; 95% ДІ [0.75, 0.99]). При аналізі взаємозв'язку між ФВЛШ та результатами в PARADIGM-HF та PARAGON-HF у пацієнтів з ФВЛШ нижче норми, які отримували Юперіо, спостерігалося більше зниження ризику. ФВЛШ - це змінний показник, який може змінюватися з часом, нормальний діапазон відрізняється залежно від характеристик пацієнта та методу оцінки. Лікарі, які призначають препарати, повинні орієнтуватися на оцінку клінічної ситуації при прийнятті рішення про лікування. В обох дослідженнях терапевтичний ефект Юперіо був продемонстрований вже на ранніх етапах і зберігався протягом усіх періодів досліджень.
Антигіпертензивний ефект препарату Юперіо був оцінений у двох рандомізованих, подвійних сліпих, з активним контролем, 8-тижневих дослідженнях, що оцінюють ефективність та безпеку препарату Юперіо порівняно з олмесартаном (CLCZ696A2315 та CLCZ696A1306) у більш ніж 2500 дорослих пацієнтів, з яких понад 1700 пацієнтів отримували Юперіо. Обидва дослідження продемонстрували не тільки порівнянну, але й перевершуючу ефективність зниження середнього систолічного АТ сидячи (срсСАД) у обох дозувань - Юперіо 200 мг 1 раз/добу (2.3 та 5.0 мм рт.ст. у кожному дослідженні, відповідно) та Юперіо 400 мг 1 раз/добу (3.5 та 7.0 мм рт.ст.) порівняно з олмесартаном 20 мг 1 раз/добу. Відповідні результати спостерігалися і щодо середнього діастолічного АТ.
Дія препарату Юперіо опосередкована новим механізмом, а саме одночасним пригніченням активності неприлизину (нейтральної ендопептидази (neutral endopeptidase, NEP)) сакубітрилатом (активним метаболітом сакубітрилу) та блокадою рецепторів ангіотензину II 1-го типу (AT1) валсартаном, що є антагоністом рецепторів ангіотензину II (АРА II).
Під впливом сакубітрилату відбувається збільшення кількості пептидів, що руйнуються неприлизином (таких як натрійуретичні пептиди (НУП)), що при одночасному пригніченні негативних ефектів ангіотензину II валсартаном обумовлює взаємодоповнюючі сприятливі ефекти сакубітрилу та валсартану на стан серцево-судинної системи та нирок у пацієнтів з серцевою недостатністю. НУП активують мембраносв'язані рецептори, сполучені з гуанілциклазою, що призводить до підвищення концентрації циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), викликаючи симптоми вазодилатації, збільшення натрійурезу та діурезу, збільшення швидкості клубочкової фільтрації та ниркового кровотоку, пригнічення вивільнення реніну та альдостерону, зниження симпатичної активності, а також антигіпертрофічну та антифібротичну дію.
Валсартан, вибірково блокуючи AT1-рецептор, пригнічує негативні ефекти ангіотензину II на серцево-судинну систему та нирки, а також блокує ангіотензин II-залежне вивільнення альдостерону. Це запобігає стійкій активації РААС, яка викликає звуження судин, затримку натрію та води нирками, активацію росту та проліферацію клітин, а також подальше дезадаптивне ремоделювання серцево-судинної системи.
Фармакодинаміка
Фармакодинамічні ефекти комплексу сакубітрилу та валсартану, що входять до складу препарату, оцінювали після його одноразового та багаторазового застосування у здорових добровольців, а також у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю. Відзначені ефекти відповідали механізму дії комплексу діючих речовин, що полягає в одночасному інгібуванні неприлизину та блокаді РААС.
У 7-денному дослідженні у пацієнтів зі зниженою фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка, в якому валсартан застосовували як контроль, застосування комплексу сакубітрилу та валсартану призводило до статистично значущого короткочасного збільшення натрійурезу, збільшення концентрації цГМФ в сечі та зниження концентрації середньорегіонального попередника передсердного натрійуретичного пептиду (MR-proANP) та N-кінцевого фрагмента попередника мозкового натрійуретичного пептиду (NT-proBNP) в плазмі крові (порівняно з валсартаном).
У 21-денному дослідженні у пацієнтів зі зниженою ФВ лівого шлуночка застосування сакубітрилу та валсартану викликало статистично значуще збільшення концентрації передсердного натрійуретичного пептиду (ANP) та цГМФ в сечі та концентрації цГМФ в плазмі крові, а також зниження плазмових концентрацій NT-proBNP, альдостерону та ендотеліну-1 (порівняно з вихідним станом). Крім того, застосування комплексу сакубітрилу та валсартану блокує AT1-рецептор, на що вказує збільшення активності та концентрації реніну в плазмі крові.
У дослідженні PARADIGM-HF комплекс сакубітрилу та валсартану викликав більш виражене зниження концентрації NT-proBNP в плазмі крові та більш значне підвищення концентрацій мозкового натрійуретичного пептиду (BNP) та цГМФ в сечі, ніж еналаприл. У той час як BNP є субстратом неприлизину, NT-proBNP таким не є, у зв'язку з чим NT-proBNP, на відміну від BNP, можна використовувати як біомаркер при моніторингу пацієнтів з серцевою недостатністю, які отримують комплекс сакубітрилу та валсартану.
У дослідженні PARAGON-HF Юперіо знижував рівні NT-proBNP, тропоніну, розчинного ST2 (sST2) та збільшував концентрацію цГМФ в сечі порівняно з валсартаном.
У дослідженні з детальним вивченням інтервалу QTc у здорових добровольців чоловічої статі застосування комплексу сакубітрилу та валсартану одноразово в дозах 400 мг та 1200 мг не впливало на реполяризацію міокарда.
Неприлизин - один з кількох ферментів, що беруть участь у метаболізмі амілоїду-β (Aβ) головного мозку та спинномозкової рідини (СМР). На тлі застосування комплексу сакубітрилу та валсартану в дозі 400 мг 1 раз/добу протягом 2 тижнів у здорових добровольців концентрація Aβ 1-38 в СМР збільшувалася; при цьому концентрації Aβ 1-40 та 1-42 в СМР не змінювалися. Клінічне значення цього факту невідоме.
У клінічному дослідженні PARADIGM-HF застосування комплексу сакубітрилу та валсартану у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю статистично достовірно знижувало ризик летального результату з причини серцево-судинної патології або госпіталізації у зв'язку з серцевою недостатністю (21.8% у групі досліджуваного препарату проти 26.5% у групі еналаприлу). Абсолютне зниження ризику летального результату з причини серцево-судинної патології або госпіталізації у зв'язку з серцевою недостатністю становило 4.7% (3.1% для ризику летального результату з причини серцево-судинної патології та 2.8% для первинної госпіталізації у зв'язку з серцевою недостатністю). Відносне зниження ризику порівняно з еналаприлом становило 20% (відношення шансів (ВШ) 0.80, p=0.0000002). Ефект відзначено на ранніх етапах застосування препарату і зберігався протягом усього періоду дослідження. Розвитку ефекту сприяли обидва діючих компоненти препарату. Частота випадків раптової смерті, які становили 45% усіх летальних результатів з причини серцево-судинної патології, у групі досліджуваного препарату знизилася на 20% порівняно з групою еналаприлу (ВШ 0.80, p=0.008). Частота випадків розвитку недостатності скорочувальної функції міокарда, яка була причиною летального результату у 26% випадків з причини серцево-судинної патології, у групі досліджуваного препарату знизилася на 21% порівняно з таким показником у групі еналаприлу (ВШ 0.79, p=0.0004).
У дослідженні PARAGON-HF Юперіо знизив частоту комбінованої кінцевої точки загальних (перших та повторних) госпіталізацій через серцеву недостатність та смерті від серцево-судинних захворювань на 13% порівняно з валсартаном (співвідношення показників ВШ 0.87; 95% ДІ [0.75, 1.01], p=0.059). Ефект лікування був у першу чергу обумовлений скороченням загальної кількості госпіталізацій з СН у пацієнтів рандомізованих у Юперіо, на 15% (ВШ 0.85; 95% ДІ [0.72, 1.00]). Юперіо знизив на 14% частоту комбінованої кінцевої точки загального загострення серцевої недостатності (госпіталізації з серцевою недостатністю та термінові відвідування лікарів з серцевою недостатністю) та смерті від серцево-судинних захворювань (ВШ 0.86; 95% ДІ [0.75, 0.99]). При аналізі взаємозв'язку між ФВЛШ та результатами в PARADIGM-HF та PARAGON-HF у пацієнтів з ФВЛШ нижче норми, які отримували Юперіо, спостерігалося більше зниження ризику. ФВЛШ - це змінний показник, який може змінюватися з часом, нормальний діапазон відрізняється залежно від характеристик пацієнта та методу оцінки. Лікарі, які призначають препарати, повинні орієнтуватися на оцінку клінічної ситуації при прийнятті рішення про лікування. В обох дослідженнях терапевтичний ефект Юперіо був продемонстрований вже на ранніх етапах і зберігався протягом усіх періодів досліджень.
Антигіпертензивний ефект препарату Юперіо був оцінений у двох рандомізованих, подвійних сліпих, з активним контролем, 8-тижневих дослідженнях, що оцінюють ефективність та безпеку препарату Юперіо порівняно з олмесартаном (CLCZ696A2315 та CLCZ696A1306) у більш ніж 2500 дорослих пацієнтів, з яких понад 1700 пацієнтів отримували Юперіо. Обидва дослідження продемонстрували не тільки порівнянну, але й перевершуючу ефективність зниження середнього систолічного АТ сидячи (срсСАД) у обох дозувань - Юперіо 200 мг 1 раз/добу (2.3 та 5.0 мм рт.ст. у кожному дослідженні, відповідно) та Юперіо 400 мг 1 раз/добу (3.5 та 7.0 мм рт.ст.) порівняно з олмесартаном 20 мг 1 раз/добу. Відповідні результати спостерігалися і щодо середнього діастолічного АТ.
Фармакокінетика
Всмоктування. Після прийому всередину комплекс сакубітрилу та валсартану розпадається на сакубітрил, який потім метаболізується з утворенням метаболіту — сакубітрилату, і валсартан. Концентрації названих речовин у плазмі крові досягають максимуму через 0,5, 2 та 1,5 год відповідно. Абсолютна біодоступність сакубітрилу та валсартану після прийому всередину становить ≥60 та 23% відповідно. Валсартан у складі препарату Юперіо має більшу біодоступність порівняно з іншими таблетованими формами.
У разі прийому комплексу сакубітрилу та валсартану двічі на добу Css сакубітрилу, сакубітрилату та валсартану досягаються через 3 дні. Статистично значущого накопичення сакубітрилу та валсартану в рівноважному стані не відзначається; водночас накопичення сакубітрилату перевищує концентрацію при одноразовому застосуванні в 1,6 рази. Після одноразового щоденного прийому препарату Юперіо рівноважні рівні сакубітрилу, сакубітрилату та валсартану досягаються протягом 5 днів без накопичення сакубітрилу та валсартану і з 1,2-кратним накопиченням сакубітрилату. Прийом комплексу сакубітрилу та валсартану одночасно з прийомом їжі не впливав клінічно значущо на показники системного впливу сакубітрилу, сакубітрилату та валсартану. Зниження експозиції валсартану у разі прийому комплексу сакубітрилу та валсартану одночасно з прийомом їжі не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту. Час прийому комплексу сакубітрилу та валсартану не залежить від часу прийому їжі.
Розподіл. Комплекс сакубітрилу та валсартану значною мірою зв'язується з білками плазми крові (94–97%). Порівняння експозицій у плазмі крові та СМР показує, що сакубітрилат у невеликій мірі проникає через ГЕБ (0,28%). Уявний Vd комплексу становить від 75 до 103 л.
Метаболізм. Сакубітрил під дією ферментів швидко перетворюється на сакубітрилат, який далі суттєво не метаболізується. Валсартан метаболізується в незначній мірі, у вигляді метаболітів виявляється лише близько 20% від введеної дози. У плазмі крові в незначних концентраціях (<10%) виявлявся гідроксильний метаболіт. Оскільки і сакубітрил, і валсартан у мінімальній мірі метаболізуються за участю ізоферментів цитохрому CYP450, зміна їх фармакокінетики у разі одночасного застосування препаратів, що впливають на ізоферменти CYP450, видається малоймовірною.
Виведення. Після прийому всередину 52–68% сакубітрилу (головним чином у вигляді сакубітрилату) та ~13% валсартану та його метаболітів виводяться нирками; 37–48% сакубітрилу (головним чином у вигляді сакубітрилату) та 86% валсартану та його метаболітів виводяться через кишечник.
Сакубітрил, сакубітрилат та валсартан виводяться з плазми крові зі середніми T1/2, що становлять приблизно 1,43, 11,48 та 9,90 год відповідно.
Лінійність/нелінійність
У вивченому діапазоні доз комплексу сакубітрилу та валсартану (50–400 мг) фармакокінетичні параметри сакубітрилу, сакубітрилату та валсартану змінюються пропорційно дозі.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Пацієнти старше 65 років. Експозиція сакубітрилату та валсартану у цих пацієнтів підвищується на 42 та 30% відповідно порівняно з молодшими пацієнтами. Тим не менш, це не супроводжується клінічно значущими ефектами і, отже, не вимагає корекції дозування.
Пацієнти молодше 18 років. Застосування препарату у пацієнтів цієї категорії не вивчено.
Пацієнти з порушеннями функції нирок. Для сакубітрилату спостерігалася кореляція між функцією нирок та AUC, для валсартану такої кореляції не спостерігалося. У пацієнтів з порушеннями функції нирок легкої (розрахункова СКФ (рСКФ) — 89–60 мл/хв/1,73 м2) та помірної тяжкості (59–30 мл/хв/1,73 м2) AUC сакубітрилату була в 2 рази вищою, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з порушеннями функції нирок легкої та помірної тяжкості корекції дози препарату не потрібно.
У пацієнтів з порушеннями функції нирок тяжкої ступені (рСКФ <30 мл/хв/1,73 м2) AUC сакубітрилату збільшувалася в 2,7 рази, у пацієнтів цієї категорії рекомендована початкова доза препарату становить 50 мг 2 рази на добу. Слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкої ступені у зв'язку з обмеженістю відповідних даних.
Безпека та ефективність Юперіо у пацієнтів з есенціальною артеріальною гіпертензією та тяжкою нирковою недостатністю (рСКФ <30 мл/хв/1,73 м2) не встановлені. Даних щодо застосування препарату у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, немає. Однак і сакубітрилат, і валсартан значною мірою зв'язуються з білками плазми крові, тому їх ефективне видалення з крові при гемодіалізі малоймовірне.
Пацієнти з порушеннями функції печінки. У пацієнтів з порушеннями функції печінки легкої та помірної тяжкості експозиція сакубітрилу збільшувалася в 1,5 та 3,4 рази відповідно. Експозиція сакубітрилату — в 1,5 та 1,9 рази, валсартану — в 1,2 та 2,1 рази (у порівнянні зі здоровими добровольцями). У пацієнтів з порушеннями функції печінки легкої ступені тяжкості (клас A за класифікацією Чайлд-П'ю), включаючи пацієнтів з обструкцією жовчних шляхів, корекції дози препарату не потрібно.
У пацієнтів з серцевою недостатністю та порушеннями функції печінки помірної ступені (клас B за класифікацією Чайлд-П'ю) рекомендована початкова доза препарату — 50 мг 2 рази на добу.
У пацієнтів з есенціальною артеріальною гіпертензією та порушеннями функції печінки помірної ступені (клас B за класифікацією Чайлд-П'ю) рекомендована початкова доза препарату — 100 мг один раз на добу. У зв'язку з відсутністю даних застосування у пацієнтів з порушеннями функції печінки тяжкої ступені не рекомендовано.
Етнічна приналежність. Фармакокінетика комплексу сакубітрилу та валсартану (сакубітрил, сакубітрилат та валсартан) у пацієнтів різних расових та етнічних груп суттєво не відрізняється.
Стать. Фармакокінетика комплексу сакубітрилу та валсартану (сакубітрил, сакубітрилат та валсартан) у чоловіків та жінок суттєво не відрізняється.
У разі прийому комплексу сакубітрилу та валсартану двічі на добу Css сакубітрилу, сакубітрилату та валсартану досягаються через 3 дні. Статистично значущого накопичення сакубітрилу та валсартану в рівноважному стані не відзначається; водночас накопичення сакубітрилату перевищує концентрацію при одноразовому застосуванні в 1,6 рази. Після одноразового щоденного прийому препарату Юперіо рівноважні рівні сакубітрилу, сакубітрилату та валсартану досягаються протягом 5 днів без накопичення сакубітрилу та валсартану і з 1,2-кратним накопиченням сакубітрилату. Прийом комплексу сакубітрилу та валсартану одночасно з прийомом їжі не впливав клінічно значущо на показники системного впливу сакубітрилу, сакубітрилату та валсартану. Зниження експозиції валсартану у разі прийому комплексу сакубітрилу та валсартану одночасно з прийомом їжі не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту. Час прийому комплексу сакубітрилу та валсартану не залежить від часу прийому їжі.
Розподіл. Комплекс сакубітрилу та валсартану значною мірою зв'язується з білками плазми крові (94–97%). Порівняння експозицій у плазмі крові та СМР показує, що сакубітрилат у невеликій мірі проникає через ГЕБ (0,28%). Уявний Vd комплексу становить від 75 до 103 л.
Метаболізм. Сакубітрил під дією ферментів швидко перетворюється на сакубітрилат, який далі суттєво не метаболізується. Валсартан метаболізується в незначній мірі, у вигляді метаболітів виявляється лише близько 20% від введеної дози. У плазмі крові в незначних концентраціях (<10%) виявлявся гідроксильний метаболіт. Оскільки і сакубітрил, і валсартан у мінімальній мірі метаболізуються за участю ізоферментів цитохрому CYP450, зміна їх фармакокінетики у разі одночасного застосування препаратів, що впливають на ізоферменти CYP450, видається малоймовірною.
Виведення. Після прийому всередину 52–68% сакубітрилу (головним чином у вигляді сакубітрилату) та ~13% валсартану та його метаболітів виводяться нирками; 37–48% сакубітрилу (головним чином у вигляді сакубітрилату) та 86% валсартану та його метаболітів виводяться через кишечник.
Сакубітрил, сакубітрилат та валсартан виводяться з плазми крові зі середніми T1/2, що становлять приблизно 1,43, 11,48 та 9,90 год відповідно.
Лінійність/нелінійність
У вивченому діапазоні доз комплексу сакубітрилу та валсартану (50–400 мг) фармакокінетичні параметри сакубітрилу, сакубітрилату та валсартану змінюються пропорційно дозі.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Пацієнти старше 65 років. Експозиція сакубітрилату та валсартану у цих пацієнтів підвищується на 42 та 30% відповідно порівняно з молодшими пацієнтами. Тим не менш, це не супроводжується клінічно значущими ефектами і, отже, не вимагає корекції дозування.
Пацієнти молодше 18 років. Застосування препарату у пацієнтів цієї категорії не вивчено.
Пацієнти з порушеннями функції нирок. Для сакубітрилату спостерігалася кореляція між функцією нирок та AUC, для валсартану такої кореляції не спостерігалося. У пацієнтів з порушеннями функції нирок легкої (розрахункова СКФ (рСКФ) — 89–60 мл/хв/1,73 м2) та помірної тяжкості (59–30 мл/хв/1,73 м2) AUC сакубітрилату була в 2 рази вищою, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з порушеннями функції нирок легкої та помірної тяжкості корекції дози препарату не потрібно.
У пацієнтів з порушеннями функції нирок тяжкої ступені (рСКФ <30 мл/хв/1,73 м2) AUC сакубітрилату збільшувалася в 2,7 рази, у пацієнтів цієї категорії рекомендована початкова доза препарату становить 50 мг 2 рази на добу. Слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкої ступені у зв'язку з обмеженістю відповідних даних.
Безпека та ефективність Юперіо у пацієнтів з есенціальною артеріальною гіпертензією та тяжкою нирковою недостатністю (рСКФ <30 мл/хв/1,73 м2) не встановлені. Даних щодо застосування препарату у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, немає. Однак і сакубітрилат, і валсартан значною мірою зв'язуються з білками плазми крові, тому їх ефективне видалення з крові при гемодіалізі малоймовірне.
Пацієнти з порушеннями функції печінки. У пацієнтів з порушеннями функції печінки легкої та помірної тяжкості експозиція сакубітрилу збільшувалася в 1,5 та 3,4 рази відповідно. Експозиція сакубітрилату — в 1,5 та 1,9 рази, валсартану — в 1,2 та 2,1 рази (у порівнянні зі здоровими добровольцями). У пацієнтів з порушеннями функції печінки легкої ступені тяжкості (клас A за класифікацією Чайлд-П'ю), включаючи пацієнтів з обструкцією жовчних шляхів, корекції дози препарату не потрібно.
У пацієнтів з серцевою недостатністю та порушеннями функції печінки помірної ступені (клас B за класифікацією Чайлд-П'ю) рекомендована початкова доза препарату — 50 мг 2 рази на добу.
У пацієнтів з есенціальною артеріальною гіпертензією та порушеннями функції печінки помірної ступені (клас B за класифікацією Чайлд-П'ю) рекомендована початкова доза препарату — 100 мг один раз на добу. У зв'язку з відсутністю даних застосування у пацієнтів з порушеннями функції печінки тяжкої ступені не рекомендовано.
Етнічна приналежність. Фармакокінетика комплексу сакубітрилу та валсартану (сакубітрил, сакубітрилат та валсартан) у пацієнтів різних расових та етнічних груп суттєво не відрізняється.
Стать. Фармакокінетика комплексу сакубітрилу та валсартану (сакубітрил, сакубітрилат та валсартан) у чоловіків та жінок суттєво не відрізняється.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Для прийому всередину.
Цільова (максимальна добова) доза комплексу становить 200 мг 2 рази/добу. Рекомендована початкова доза 100 мг 2 рази/добу.
У пацієнтів, які раніше не отримували терапію інгібіторами АПФ або АРА II, або отримували ці препарати у низьких дозах, починати терапію комплексом слід у дозі 50 мг 2 рази/добу з повільним підвищенням дози (подвоєння добової дози 1 раз на 3-4 тижні).
Залежно від переносимості дозу слід збільшувати в 2 рази кожні 2-4 тижні до досягнення цільової (максимальної добової) дози 200 мг 2 рази/добу.
Застосування цього комплексу можливе не раніше ніж через 36 годин після відміни інгібітора АПФ, оскільки у разі одночасного застосування може виникнути ангіоневротичний набряк.
Оскільки до складу комплексу входить АРА II валсартан, його не слід застосовувати одночасно з іншим препаратом, до складу якого входить АРА II.
Цільова (максимальна добова) доза комплексу становить 200 мг 2 рази/добу. Рекомендована початкова доза 100 мг 2 рази/добу.
У пацієнтів, які раніше не отримували терапію інгібіторами АПФ або АРА II, або отримували ці препарати у низьких дозах, починати терапію комплексом слід у дозі 50 мг 2 рази/добу з повільним підвищенням дози (подвоєння добової дози 1 раз на 3-4 тижні).
Залежно від переносимості дозу слід збільшувати в 2 рази кожні 2-4 тижні до досягнення цільової (максимальної добової) дози 200 мг 2 рази/добу.
Застосування цього комплексу можливе не раніше ніж через 36 годин після відміни інгібітора АПФ, оскільки у разі одночасного застосування може виникнути ангіоневротичний набряк.
Оскільки до складу комплексу входить АРА II валсартан, його не слід застосовувати одночасно з іншим препаратом, до складу якого входить АРА II.
Показання
- Хронічна серцева недостатність (II-IV ФК за класифікацією NYHA) у пацієнтів з систолічною дисфункцією з метою зниження ризику серцево-судинної смертності та госпіталізації з приводу серцевої недостатності.
Протипоказання
- одночасне застосування з інгібіторами АПФ, а також період 36 годин після відміни інгібіторів АПФ; наявність ангіоневротичного набряку в анамнезі на тлі попередньої терапії інгібіторами АПФ або АРА II;
- -одночасне застосування з аліскіреном у пацієнтів з цукровим діабетом або у пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції нирок (СКФ
Особливі вказівки
Виражене зниження АТ
У пацієнтів, які отримували препарат Юперіо, відзначалися випадки клінічно вираженої артеріальної гіпотензії. При виникненні артеріальної гіпотензії слід розглянути питання про корекцію дози діуретиків, супутніх гіпотензивних засобів, а також про усунення причин виникнення артеріальної гіпотензії (наприклад, гіповолемії). Якщо, незважаючи на ці заходи, артеріальна гіпотензія зберігається, дозу препарату Юперіо слід зменшити або препарат слід тимчасово відмінити. Остаточна відміна препарату зазвичай не потрібна. Ймовірність виникнення артеріальної гіпотензії, як правило, вища у пацієнтів з гіповолемією, яка може бути викликана терапією діуретиками, низькосольовою дієтою, діареєю або блюванням. Перед початком застосування препарату Юперіо слід провести корекцію вмісту натрію в організмі та/або відновити ОЦК.
Порушення функції нирок
Як і будь-який інший препарат, що діє на РААС, препарат Юперіо може викликати погіршення функції нирок. У порівняльному дослідженні безпеки та ефективності (порівняно з еналаприлом) клінічно значущі порушення функції нирок відзначалися рідко, а препарат Юперіо у зв'язку з подібними порушеннями відміняли рідше (0.65%), ніж еналаприл (1.28%). У разі клінічно значущого погіршення функції нирок слід розглянути питання про зменшення дози препарату Юперіо. При застосуванні препарату Юперіо у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок слід дотримуватися обережності.
Гіперкаліємія
Як і будь-який інший препарат, що діє на РААС, препарат Юперіо може збільшувати ризик розвитку гіперкаліємії. У порівняльному дослідженні безпеки та ефективності (порівняно з еналаприлом) клінічно значуща гіперкаліємія відзначалася рідко; препарат Юперіо у зв'язку з гіперкаліємією був відмінений у 0.26% пацієнтів, а еналаприл — у 0.35% пацієнтів. Препарати, здатні збільшувати вміст калію в сироватці крові (наприклад, калійзберігаючі діуретики, препарати калію), одночасно з препаратом Юперіо слід застосовувати з обережністю. У разі виникнення клінічно значущої гіперкаліємії слід розглянути такі заходи, як зниження споживання калію з їжею або корекція дози супутніх препаратів. Рекомендується регулярно контролювати вміст калію в сироватці крові, особливо у пацієнтів з такими факторами ризику, як тяжкі порушення функції нирок, цукровий діабет, гіпоальдостеронізм або дієта з високим вмістом калію.
Ангіоневротичний набряк
На тлі застосування препарату Юперіо відзначалися випадки розвитку ангіоневротичного набряку. При виникненні ангіоневротичного набряку препарат Юперіо слід негайно відмінити і почати належне лікування з наглядом пацієнта до повного і стійкого вирішення всіх виниклих симптомів. Повторно призначати препарат Юперіо не слід. У випадках підтвердженого ангіоневротичного набряку, при якому набряк поширювався тільки на обличчя та губи, цей стан, як правило, вирішувався без втручання, хоча застосування антигістамінних засобів сприяло полегшенню симптомів.
Ангіоневротичний набряк, що супроводжується набряком гортані, може призвести до летального результату. У тих випадках, коли набряк поширюється на язик, голосові складки або гортань, що може призвести до обструкції дихальних шляхів, необхідно негайно почати належне лікування, наприклад, п/к введення розчину епінефрину (адреналіну) 1:1000 (0.3-0.5 мл), і/або вжити належних заходів для забезпечення прохідності дихальних шляхів.
У пацієнтів з ангіоневротичним набряком на тлі попередньої терапії інгібіторами АПФ або АРА II в анамнезі, а також у пацієнтів з спадковим ангіоневротичним набряком застосування препарату протипоказано.
Пацієнти негроїдної раси можуть бути більш схильні до ризику ангіоневротичного набряку.
Пацієнти зі стенозом ниркової артерії
Як і інші препарати, що діють на РААС, препарат Юперіо може викликати підвищення концентрації сечовини та креатиніну в сироватці крові у пацієнтів з одностороннім або двостороннім стенозом ниркових артерій. У пацієнтів зі стенозом ниркової артерії препарат слід застосовувати з обережністю, регулярно контролюючи функцію нирок.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами
Відсутні дані про вплив препарату на здатність керувати транспортними засобами та/або механізмами. У зв'язку з можливим виникненням запаморочення або підвищеної втомлюваності слід дотримуватися обережності при водінні автотранспорту або роботі з механізмами.
У пацієнтів, які отримували препарат Юперіо, відзначалися випадки клінічно вираженої артеріальної гіпотензії. При виникненні артеріальної гіпотензії слід розглянути питання про корекцію дози діуретиків, супутніх гіпотензивних засобів, а також про усунення причин виникнення артеріальної гіпотензії (наприклад, гіповолемії). Якщо, незважаючи на ці заходи, артеріальна гіпотензія зберігається, дозу препарату Юперіо слід зменшити або препарат слід тимчасово відмінити. Остаточна відміна препарату зазвичай не потрібна. Ймовірність виникнення артеріальної гіпотензії, як правило, вища у пацієнтів з гіповолемією, яка може бути викликана терапією діуретиками, низькосольовою дієтою, діареєю або блюванням. Перед початком застосування препарату Юперіо слід провести корекцію вмісту натрію в організмі та/або відновити ОЦК.
Порушення функції нирок
Як і будь-який інший препарат, що діє на РААС, препарат Юперіо може викликати погіршення функції нирок. У порівняльному дослідженні безпеки та ефективності (порівняно з еналаприлом) клінічно значущі порушення функції нирок відзначалися рідко, а препарат Юперіо у зв'язку з подібними порушеннями відміняли рідше (0.65%), ніж еналаприл (1.28%). У разі клінічно значущого погіршення функції нирок слід розглянути питання про зменшення дози препарату Юперіо. При застосуванні препарату Юперіо у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок слід дотримуватися обережності.
Гіперкаліємія
Як і будь-який інший препарат, що діє на РААС, препарат Юперіо може збільшувати ризик розвитку гіперкаліємії. У порівняльному дослідженні безпеки та ефективності (порівняно з еналаприлом) клінічно значуща гіперкаліємія відзначалася рідко; препарат Юперіо у зв'язку з гіперкаліємією був відмінений у 0.26% пацієнтів, а еналаприл — у 0.35% пацієнтів. Препарати, здатні збільшувати вміст калію в сироватці крові (наприклад, калійзберігаючі діуретики, препарати калію), одночасно з препаратом Юперіо слід застосовувати з обережністю. У разі виникнення клінічно значущої гіперкаліємії слід розглянути такі заходи, як зниження споживання калію з їжею або корекція дози супутніх препаратів. Рекомендується регулярно контролювати вміст калію в сироватці крові, особливо у пацієнтів з такими факторами ризику, як тяжкі порушення функції нирок, цукровий діабет, гіпоальдостеронізм або дієта з високим вмістом калію.
Ангіоневротичний набряк
На тлі застосування препарату Юперіо відзначалися випадки розвитку ангіоневротичного набряку. При виникненні ангіоневротичного набряку препарат Юперіо слід негайно відмінити і почати належне лікування з наглядом пацієнта до повного і стійкого вирішення всіх виниклих симптомів. Повторно призначати препарат Юперіо не слід. У випадках підтвердженого ангіоневротичного набряку, при якому набряк поширювався тільки на обличчя та губи, цей стан, як правило, вирішувався без втручання, хоча застосування антигістамінних засобів сприяло полегшенню симптомів.
Ангіоневротичний набряк, що супроводжується набряком гортані, може призвести до летального результату. У тих випадках, коли набряк поширюється на язик, голосові складки або гортань, що може призвести до обструкції дихальних шляхів, необхідно негайно почати належне лікування, наприклад, п/к введення розчину епінефрину (адреналіну) 1:1000 (0.3-0.5 мл), і/або вжити належних заходів для забезпечення прохідності дихальних шляхів.
У пацієнтів з ангіоневротичним набряком на тлі попередньої терапії інгібіторами АПФ або АРА II в анамнезі, а також у пацієнтів з спадковим ангіоневротичним набряком застосування препарату протипоказано.
Пацієнти негроїдної раси можуть бути більш схильні до ризику ангіоневротичного набряку.
Пацієнти зі стенозом ниркової артерії
Як і інші препарати, що діють на РААС, препарат Юперіо може викликати підвищення концентрації сечовини та креатиніну в сироватці крові у пацієнтів з одностороннім або двостороннім стенозом ниркових артерій. У пацієнтів зі стенозом ниркової артерії препарат слід застосовувати з обережністю, регулярно контролюючи функцію нирок.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами
Відсутні дані про вплив препарату на здатність керувати транспортними засобами та/або механізмами. У зв'язку з можливим виникненням запаморочення або підвищеної втомлюваності слід дотримуватися обережності при водінні автотранспорту або роботі з механізмами.
Побічні ефекти
- З боку обміну речовин: дуже часто - гіперкаліємія; часто - гіпокаліємія.
- З боку нервової системи: часто - запаморочення, головний біль; нечасто - ортостатичне запаморочення.
- З боку органа слуху та лабіринтні порушення: часто - вертиго.
- З боку серцево-судинної системи: дуже часто - виражене зниження АТ; часто - непритомність, ортостатична гіпотензія.
- З боку дихальної системи: часто - кашель.
- З боку травної системи: часто - діарея, нудота.
- З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто - ангіоневротичний набряк.
- З боку сечовидільної системи: дуже часто - порушення функції нирок; часто - ниркова недостатність (в т.ч. гостра ниркова недостатність).
- Загальні реакції: часто - підвищена втомлюваність, астенія.
- З боку нервової системи: часто - запаморочення, головний біль; нечасто - ортостатичне запаморочення.
- З боку органа слуху та лабіринтні порушення: часто - вертиго.
- З боку серцево-судинної системи: дуже часто - виражене зниження АТ; часто - непритомність, ортостатична гіпотензія.
- З боку дихальної системи: часто - кашель.
- З боку травної системи: часто - діарея, нудота.
- З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто - ангіоневротичний набряк.
- З боку сечовидільної системи: дуже часто - порушення функції нирок; часто - ниркова недостатність (в т.ч. гостра ниркова недостатність).
- Загальні реакції: часто - підвищена втомлюваність, астенія.
Передозування
Даних про передозування препарату Юперіо у людини недостатньо. Одноразове застосування препарату в дозі 1200 мг та багаторазове в дозі 900 мг (14 днів) у здорових добровольців супроводжувалося доброю переносимістю.
Симптоми: найбільш ймовірний — артеріальна гіпотензія, обумовлена антигіпертензивною дією препарату.
Лікування: симптоматичне. Видалення діючих речовин при проведенні гемодіалізу малоймовірне, оскільки значна їх частина зв'язується з білками плазми крові.
Симптоми: найбільш ймовірний — артеріальна гіпотензія, обумовлена антигіпертензивною дією препарату.
Лікування: симптоматичне. Видалення діючих речовин при проведенні гемодіалізу малоймовірне, оскільки значна їх частина зв'язується з білками плазми крові.
Лікарняна взаємодія
Протипоказані комбінації лікарських засобів
Інгібітори АПФ
Препарат Юперіо протипоказаний до застосування одночасно з інгібіторами АПФ, оскільки інгібування неприлизину одночасно з застосуванням інгібітора АПФ може збільшувати ризик розвитку ангіоневротичного набряку. Застосування препарату Юперіо можливе не раніше ніж через 36 годин після відміни інгібітора АПФ. Застосування інгібітора АПФ можливе не раніше ніж через 36 годин після останнього прийому препарату Юперіо.
Аліскірен
Протипоказано одночасне застосування препарату Юперіо з аліскіренвмісними препаратами у пацієнтів з цукровим діабетом або з порушеннями функції нирок (рСКФ <60 мл/хв/1.73 м2 і не рекомендовано у інших пацієнтів).
Нерекомендовані комбінації лікарських засобів
Антагоністи рецепторів ангіотензину II
Оскільки одним з діючих речовин препарату є АРА II, одночасне застосування з іншим препаратом, що містить АРА II, не рекомендується.
Комбінації лікарських засобів, які необхідно враховувати
Інгібітори ГМГ-КоА редуктази (статины)
Дані досліджень показують, що сакубітрил пригнічує активність переносників OATP1B1 та OATP1B3. Препарат Юперіо може збільшувати системну експозицію таких субстратів OATP1B1 та OATP1B3, як статини. У пацієнтів, які отримували препарат Юперіо одночасно з аторвастатином, Cmax в плазмі крові аторвастатину та його метаболітів збільшувалася до 2 разів, а AUC - до 1.3 разів. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні статинів з препаратом Юперіо. Не відзначено клінічно значущої лікарської взаємодії при одночасному застосуванні препарату Юперіо з симвастатином.
Силденафіл
У пацієнтів з вираженим підвищенням АТ, які отримують препарат Юперіо (до досягнення Css), одноразове застосування силденафілу посилювало антигіпертензивну дію порівняно з застосуванням препарату Юперіо в монотерапії. З цієї причини у пацієнтів, які отримують препарат Юперіо, застосовувати силденафіл або інший інгібітор ФДЕ5 слід з обережністю.
Припустима лікарська взаємодія, яку необхідно враховувати
Калій
Одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад, триамтерену та амілориду), антагоністів мінералокортикоїдів (наприклад, спіронолактону та еплеренону), препаратів калію або калійвмісних замінників кухонної солі може викликати підвищення вмісту калію та концентрації креатиніну в сироватці крові. У пацієнтів, які отримують препарат Юперіо одночасно з цими препаратами, рекомендується регулярно контролювати вміст калію в сироватці крові.
НПЗП, включаючи вибіркові інгібітори ЦОГ-2
Застосування препарату Юперіо одночасно з НПЗП у пацієнтів віком старше 65 років, у пацієнтів з гіповолемією (включаючи пацієнтів, які отримують діуретики) та у пацієнтів з порушеннями функції нирок може збільшувати ризик погіршення функції нирок. У пацієнтів, які отримують препарат Юперіо одночасно з НПЗП, при застосуванні подібної схеми лікування та у разі її зміни рекомендується контролювати функцію нирок.
Препарати літію
Можливість лікарської взаємодії між препаратом Юперіо та препаратами літію не вивчали. При одночасному застосуванні препаратів літію з інгібіторами АПФ та АРА II відзначалося оборотне підвищення вмісту літію в сироватці крові та посилення, у зв'язку з цим, токсичних проявів.
У пацієнтів, які отримують препарат Юперіо разом з препаратами літію, рекомендується ретельно контролювати вміст літію в сироватці крові. У разі додаткового застосування діуретичного лікарського препарату ризик токсичної дії літію може збільшуватися.
Білки-переносники
Активний метаболіт сакубітрилу (сакубітрилат) та валсартан є субстратами білків-переносників OATP1B1, OATP1B3 та OAT3; валсартан також є субстратом білка-переносника MRP2. У пацієнтів, які отримують препарат Юперіо одночасно з інгібіторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (наприклад, рифампіцином та циклоспорином) або MPR2 (наприклад, ритонавіром) може збільшуватися системна експозиція сакубітрилату або валсартану відповідно. На початку та при завершенні одночасного застосування препарату Юперіо та цієї групи препаратів слід дотримуватися обережності.
Відсутність значущої лікарської взаємодії
У разі застосування препарату Юперіо в комбінації з фуросемідом, дигоксином, варфарином, гідрохлоротіазидом, амлодипіном, метформіном, омепразолом, карведилолом, нітрогліцерином в/в або комбінованим препаратом левоноргестрелу та етинілестрадіолу клінічно значущої взаємодії виявлено не було. Взаємодії з атенололом, індометацином, глібенкламідом (глібуридом) або циметидином при одночасному застосуванні з препаратом Юперіо не очікується.
Взаємодія з ізоферментами системи цитохрому P450
Наявні дослідження демонструють, що ймовірність лікарської взаємодії, опосередкованої ізоферментами цитохрому CYP450, невелика, оскільки комплекс діючих речовин у незначній мірі метаболізується за участю ізоферментів CYP450. Комплекс діючих речовин препарату Юперіо не є інгібітором або індуктором ізоферментів CYP450.
Інгібітори АПФ
Препарат Юперіо протипоказаний до застосування одночасно з інгібіторами АПФ, оскільки інгібування неприлизину одночасно з застосуванням інгібітора АПФ може збільшувати ризик розвитку ангіоневротичного набряку. Застосування препарату Юперіо можливе не раніше ніж через 36 годин після відміни інгібітора АПФ. Застосування інгібітора АПФ можливе не раніше ніж через 36 годин після останнього прийому препарату Юперіо.
Аліскірен
Протипоказано одночасне застосування препарату Юперіо з аліскіренвмісними препаратами у пацієнтів з цукровим діабетом або з порушеннями функції нирок (рСКФ <60 мл/хв/1.73 м2 і не рекомендовано у інших пацієнтів).
Нерекомендовані комбінації лікарських засобів
Антагоністи рецепторів ангіотензину II
Оскільки одним з діючих речовин препарату є АРА II, одночасне застосування з іншим препаратом, що містить АРА II, не рекомендується.
Комбінації лікарських засобів, які необхідно враховувати
Інгібітори ГМГ-КоА редуктази (статины)
Дані досліджень показують, що сакубітрил пригнічує активність переносників OATP1B1 та OATP1B3. Препарат Юперіо може збільшувати системну експозицію таких субстратів OATP1B1 та OATP1B3, як статини. У пацієнтів, які отримували препарат Юперіо одночасно з аторвастатином, Cmax в плазмі крові аторвастатину та його метаболітів збільшувалася до 2 разів, а AUC - до 1.3 разів. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні статинів з препаратом Юперіо. Не відзначено клінічно значущої лікарської взаємодії при одночасному застосуванні препарату Юперіо з симвастатином.
Силденафіл
У пацієнтів з вираженим підвищенням АТ, які отримують препарат Юперіо (до досягнення Css), одноразове застосування силденафілу посилювало антигіпертензивну дію порівняно з застосуванням препарату Юперіо в монотерапії. З цієї причини у пацієнтів, які отримують препарат Юперіо, застосовувати силденафіл або інший інгібітор ФДЕ5 слід з обережністю.
Припустима лікарська взаємодія, яку необхідно враховувати
Калій
Одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад, триамтерену та амілориду), антагоністів мінералокортикоїдів (наприклад, спіронолактону та еплеренону), препаратів калію або калійвмісних замінників кухонної солі може викликати підвищення вмісту калію та концентрації креатиніну в сироватці крові. У пацієнтів, які отримують препарат Юперіо одночасно з цими препаратами, рекомендується регулярно контролювати вміст калію в сироватці крові.
НПЗП, включаючи вибіркові інгібітори ЦОГ-2
Застосування препарату Юперіо одночасно з НПЗП у пацієнтів віком старше 65 років, у пацієнтів з гіповолемією (включаючи пацієнтів, які отримують діуретики) та у пацієнтів з порушеннями функції нирок може збільшувати ризик погіршення функції нирок. У пацієнтів, які отримують препарат Юперіо одночасно з НПЗП, при застосуванні подібної схеми лікування та у разі її зміни рекомендується контролювати функцію нирок.
Препарати літію
Можливість лікарської взаємодії між препаратом Юперіо та препаратами літію не вивчали. При одночасному застосуванні препаратів літію з інгібіторами АПФ та АРА II відзначалося оборотне підвищення вмісту літію в сироватці крові та посилення, у зв'язку з цим, токсичних проявів.
У пацієнтів, які отримують препарат Юперіо разом з препаратами літію, рекомендується ретельно контролювати вміст літію в сироватці крові. У разі додаткового застосування діуретичного лікарського препарату ризик токсичної дії літію може збільшуватися.
Білки-переносники
Активний метаболіт сакубітрилу (сакубітрилат) та валсартан є субстратами білків-переносників OATP1B1, OATP1B3 та OAT3; валсартан також є субстратом білка-переносника MRP2. У пацієнтів, які отримують препарат Юперіо одночасно з інгібіторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (наприклад, рифампіцином та циклоспорином) або MPR2 (наприклад, ритонавіром) може збільшуватися системна експозиція сакубітрилату або валсартану відповідно. На початку та при завершенні одночасного застосування препарату Юперіо та цієї групи препаратів слід дотримуватися обережності.
Відсутність значущої лікарської взаємодії
У разі застосування препарату Юперіо в комбінації з фуросемідом, дигоксином, варфарином, гідрохлоротіазидом, амлодипіном, метформіном, омепразолом, карведилолом, нітрогліцерином в/в або комбінованим препаратом левоноргестрелу та етинілестрадіолу клінічно значущої взаємодії виявлено не було. Взаємодії з атенололом, індометацином, глібенкламідом (глібуридом) або циметидином при одночасному застосуванні з препаратом Юперіо не очікується.
Взаємодія з ізоферментами системи цитохрому P450
Наявні дослідження демонструють, що ймовірність лікарської взаємодії, опосередкованої ізоферментами цитохрому CYP450, невелика, оскільки комплекс діючих речовин у незначній мірі метаболізується за участю ізоферментів CYP450. Комплекс діючих речовин препарату Юперіо не є інгібітором або індуктором ізоферментів CYP450.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 50 мг (25,7+24,3 мг). По 14 табл. у блістері з ПВХ/ПВДХ та алюмінієвої фольги. По 2 або 4 бл. разом з інструкцією по застосуванню в картонній пачці.
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 мг (51,4+48,6 мг). По 14 табл. у блістері з ПВХ/ПВДХ та алюмінієвої фольги. По 2 або 4 бл. разом з інструкцією по застосуванню в картонній пачці.
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 200 мг (102,8+97,2 мг). По 14 табл. у блістері з ПВХ/ПВДХ та алюмінієвої фольги. По 2 або 4 бл. разом з інструкцією по застосуванню в картонній пачці.
Допускається наявність контролю первинного розкриття на картонній пачці.
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 мг (51,4+48,6 мг). По 14 табл. у блістері з ПВХ/ПВДХ та алюмінієвої фольги. По 2 або 4 бл. разом з інструкцією по застосуванню в картонній пачці.
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 200 мг (102,8+97,2 мг). По 14 табл. у блістері з ПВХ/ПВДХ та алюмінієвої фольги. По 2 або 4 бл. разом з інструкцією по застосуванню в картонній пачці.
Допускається наявність контролю первинного розкриття на картонній пачці.
